PYRUKYND 100 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - PYRUKYND 100mg
Pyrukynd este indicat la adulți pentru tratamentul anemiei asociate cu alfa-talasemie sau beta-talasemie, dependentă de transfuzie și non-dependentă de transfuzie (vezi pct. 5.1).
Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice. Doze
Doza recomandată este de 100 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi.
Tratamentul cu Pyrukynd este indicat ca tratament de lungă durată. Tratamentul cu Pyrukynd trebuie întrerupt dacă un pacient nu prezintă o ameliorare a anemiei hemolitice la doza maximă recomandată, pe baza tuturor rezultatelor de laborator și a stării clinice a pacientului, cu excepția cazului în care există o altă explicație pentru eșecul răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenție chirurgicală, alte boli concomitente).
Modificarea, întreruperea sau oprirea dozei
Dacă un pacient trebuie să întrerupă sau să oprească administrarea de Pyrukynd din orice motiv, poate fi luată în considerare reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi înainte de întrerupere sau oprire.
Dacă se observă o concentrație a Hb peste limita superioară a normalului (LSN), se poate lua în considerare reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi până când valoarea Hb a pacientului scade la LSN sau mai puțin.
Pentru îndrumări privind întreruperea sau oprirea administrării de Pyrukynd din cauza
„hipertransaminazemiei”, vezi pct. 4.4.
Doză omisă
În cazul în care o doză de Pyrukynd este omisă timp de 4 ore sau mai puțin, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă o doză este omisă timp de mai mult de 4 ore, nu trebuie administrată o doză de înlocuire, iar pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată. Ulterior, pacientul trebuie să revină la programul normal de administrare a dozelor.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Există date limitate disponibile la pacienții vârstnici. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica mitapivatului a fost studiată la subiecți adulți cu insuficiență hepatică moderată. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.
Mitapivatul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Insuficiență renală
Există date limitate disponibile la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).
Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se pot face recomandări privind doza.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Pyrukynd la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Au fost efectuate studii non-clinice la animale tinere (vezi pct. 5.3).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Pyrukynd poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi. Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate deoarece nu există date disponibile în prezent care să susțină alte metode de administrare.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Hipertransaminazemie
La pacienții cu talasemie tratați cu mitapivat au fost observate leziuni hepatice în primele 6 luni de expunere (vezi pct. 4.8). Testele hepatice trebuie obținute înainte de inițierea tratamentului cu Pyrukynd și lunar după aceea în primele 6 luni și după cum este indicat din punct de vedere clinic. Pyrukynd trebuie întrerupt dacă se observă creșteri semnificative clinic ale valorilor testelor hepatice sau dacă alanin aminotransferaza este > 5 ori LSN. Pyrukynd trebuie întrerupt dacă se suspectează o leziune hepatică din cauza mitapivat.
Interacțiuni medicamentoase
Contraceptive hormonale
Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4) (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.5). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la utilizarea unor metode contracepționale suplimentare sau alternative (vezi pct. 4.6).
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
Administrarea concomitentă de medicamente specifice cu mitapivat poate duce la un risc crescut de reacții adverse sau modificări ale eficacității mitapivatului sau modificări ale eficacității medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Interacțiunile medicamentoase potențiale trebuie luate în considerare ori de câte ori se începe sau se încetează tratamentul cu mitapivat sau alte medicamente administrate concomitent cu mitapivat.
Lactoză
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.
Limitarea datelor clinice
Studiile clinice nu au inclus pacienți cu boală cardiacă sau pulmonară activă și/sau necontrolată.
Mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4 și este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P). Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și uridin-difosfat glucuronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1). Mitapivatul poate inhiba CYP3A4.
Mitapivatul poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2). Efectele altor medicamente asupra mitapivatului
Inhibitori ai CYP3A4
Efectul itraconazolului (un inhibitor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Itraconazolul a crescut valorile ASC0-t, ASC∞ și Cmax ale mitapivatului de 4,7 ori, de 4,9 ori și, respectiv, de 1,7 ori. Expunerile plasmatice crescute la mitapivat pot crește riscul de reacții adverse. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 cu mitapivat (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 este inevitabilă, doza de mitapivat trebuie să fie de 100 mg o dată pe zi, iar pacienții trebuie
monitorizați pentru un risc crescut de reacții adverse. Atunci când sunt utilizați cu un inhibitor moderat al CYP3A, pacienții nu trebuie să depășească o doză de 100 mg o dată pe zi.
Inductori ai CYP3A4
Efectul rifampicinei (un inductor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Rifampicina a scăzut valorile ASC0-t, ASC∞ și Cmax ale mitapivatului cu 91 %, 91 % și, respectiv, 77 %. Expunerile plasmatice scăzute la mitapivat pot scădea eficacitatea mitapivatului. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 cu mitapivat (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inductor CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru reducerea eficacității mitapivatului. Pacienții nu trebuie să depășească doza recomandată de 100 mg de două ori pe zi.
Agenți de reducere a acidului gastric
Utilizarea concomitentă a mitapivatului cu medicamente care cresc pH-ul gastric nu a fost evaluată într-un studiu clinic de interacțiune medicament-medicament; cu toate acestea, nu au existat modificări semnificative clinic ale ASC și Cmax la starea de echilibru cu administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei de protoni la pacienții cu talasemie pe baza analizei FC populaționale.
Efectele mitapivatului asupra altor medicamente
Substraturi ale CYP3A4
Efectul mitapivatului (100 mg de două ori pe zi) asupra farmacocineticii unei singure doze de midazolam (un substrat sensibil al CYP3A4) a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază 1. La starea de echilibru, mitapivat a scăzut ASC (ASC0-t, ASC∞) și Cmax ale midazolamului cu 53 % și, respectiv,
37 %. În timpul tratamentului cu mitapivat, trebuie luate în considerare terapii alternative cu medicamente care nu sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de mitapivat cu substraturi sensibile ale CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special în cazul utilizării acelor substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, alfentanil, carbamazepină, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus).
Contraceptive hormonale
Mitapivatul poate modifica expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.4) și poate afecta eficacitatea acestora (vezi pct. 4.6).
Substraturi ale UGT1A1, CYP2B6 și CYP2C
Pe baza datelor in vitro, mitapivatul poate induce UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19 (vezi pct. 5.2) și poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinidă [CYP2C8]; warfarină [CYP2C9]). Utilizarea concomitentă a mitapivatului cu substraturi ale acestor enzime nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu mitapivat, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale UGT1A1 sau substraturi sensibile ale CYP2B6 sau CYP2C (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru pierderea efectului terapeutic al substraturilor acestor enzime, în special pentru acelea cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; ciclofosfamidă [CYP2B6]; acid valproic [CYP2C19]; paclitaxel [CYP2C8]; warfarină, fenitoină [CYP2C9]).
Substraturi ale gp-P
Pe baza datelor in vitro, mitapivat poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2) și poate modifica expunerea sistemică a substraturilor acestui transportor (de exemplu, dabigatran etexilat). Utilizarea concomitentă a mitapivatului cu substraturi ale gp-P nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu mitapivat, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale gp-P (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de mitapivat cu substraturi ale gp-P este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special în cazul utilizării acelor substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, colchicină, digoxină).
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu Pyrukynd.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu Pyrukynd și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5). Trebuie luate în considerare metode contraceptive suplimentare sau alternative.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea mitapivatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Pyrukynd nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă mitapivatul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abține de la tratamentul cu Pyrukynd având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
La om nu există date cu privire la efectul mitapivatului asupra fertilității. Studiile la animale au arătat efecte reversibile asupra organelor de reproducere la masculi și femele (vezi pct. 5.3). În timpul administrării mitapivat, poate exista un impact asupra capacității de a concepe la bărbat și la femeie.
Pyrukynd are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă insomnie în timpul tratamentului cu Pyrukynd (vezi pct. 4.8).
Rezumatul profilului de siguranță
Evaluarea siguranței Pyrukynd se bazează pe experiența din două studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo: unul la pacienți adulți cu alfa- sau beta-talasemie (ENERGIZE) nedependentă de transfuzie și unul la pacienți adulți cu alfa- sau beta-talasemie dependentă de transfuzie (ENERGIZE-T). În ambele studii, 301 subiecți au utilizat Pyrukynd în perioada de regim dublu-orb și 292 subiecți au avut > 12 luni de expunere la Pyrukynd, cu expunere continuă în timpul perioadei de extensie în regim deschis. Profilul de siguranță pentru Pyrukynd a fost caracterizat luând în considerare datele atât din perioadele de extensie în regim dublu-orb, cât și din cele din regim deschis.
Cele mai frecvente reacții adverse din ambele studii au fost cefaleea (24,9 %) și insomnia (24,3 %) și cele mai frecvente anomalii de laborator observate au fost scăderea estronei (bărbați) (57,8 %),
creșterea nivelului de testosteron liber (bărbați) (57,4 %), creșterea nivelului de testosteron în sânge (bărbați) (40,2 %) și scăderea nivelului de estradiol (bărbați) (15,6 %).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse asociate cu Pyrukynd, așa cum au fost identificate în studiile clinice la pacienții cu talasemie, sunt prezentate mai jos sub formă de tabel.
Reacțiile adverse sunt prezentate prin clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și pe categorii de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente
(≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1: Reacții adverse
| Aparate, sisteme și organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente |
| Tulburări psihiatrice | Insomnie | ||
| Tulburări ale sistemului nervos | Dureri de cap | Amețeală | |
| Tulburări cardiace | Palpitații | ||
| Tulburări hepatobiliare | Hipertransaminazemie | ||
| Afecțiuni cutanate șiale țesutului subcutanat | PruritErupție cutanată | ||
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | ArtralgieDurere la nivelul extremităților | ||
| Tulburări renale și ale căilor urinare | Proteinurie | ||
| Investigații | Valoare scăzută a estronei (bărbați)Valoare crescută a testosteronului liber (bărbați)Valoare crescută a testosteronului în sânge (bărbați)Valoare scăzută a estradiolului (bărbați) |
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipertransaminazemie
În studiul ENERGIZE și ENERGIZE-T, 2 din 301 pacienți (0,66 %) tratați cu Pyrukynd au prezentat evenimente adverse sugestive pentru leziuni hepatocelulare în timpul perioadei în regim dublu-orb. Trei pacienți suplimentari au prezentat evenimente adverse sugestive pentru leziuni hepatocelulare în timpul perioadelor de extensie în regim deschis după trecerea de la placebo la Pyrukynd. Pentru 2 dintre cei 5 pacienți, evenimentele au fost grave (necesitând spitalizare), iar pentru restul de 3, evenimentele au fost non-grave. Aceste evenimente au fost caracterizate printr-un timp până la debut în primele 6 luni de tratament cu creșteri maxime ale alanin aminotransferazei > 5×LSN. Toți pacienții
au întrerupt tratamentul cu Pyrukynd și aceste evenimente s-au ameliorat la întreruperea tratamentului. Niciunul dintre evenimente nu a dus la insuficiență hepatică, transplant hepatic sau deces.
Modificări ale valorilor hormonilor sexuali
Mitapivatul este un inhibitor slab al aromatazei in vitro. În studiul ENERGIZE, 15 din 46 (32,6 %) de bărbați au prezentat creșteri ale testosteronului peste nivelurile normale și 18 din 46 (39,1 %) și 2 din 46 (4,3 %) de bărbați au prezentat scăderi ale estronei și respectiv ale estradiolului sub limita inferioară a normalului. În studiul ENERGIZE-T, 25 din 79 de bărbați (31,6 %) au prezentat creșteri ale testosteronului peste nivelurile normale și 46 din 79 (58,2 %) și 15 din 79 (19,0 %) de bărbați au prezentat scăderi ale estronei și estradiolului sub limita inferioară a normalului. Aceste modificări ale nivelurilor hormonale au fost menținute în timpul tratamentului cu Pyrukynd. La pacienții care au întrerupt tratamentul cu Pyrukynd, modificările hormonale au fost reversibile. Analiza hormonilor sexuali la paciente a fost limitată din cauza variațiilor fiziologice ale valorilor hormonale preconizate pe parcursul ciclului menstrual normal și a diferitelor tipuri de contraceptive hormonale utilizate de paciente.
Insomnie
În studiul ENERGIZE, insomnia a fost raportată la 35 din 129 (27,1 %) pacienți cărora li s-a administrat Pyrukynd și la 5 din 63 (7,9 %) pacienți cărora li s-a administrat placebo. În studiul ENERGIZE-T, insomnia a fost raportată la 38 din 172 (22,1 %) pacienți cărora li s-a administrat Pyrukynd și la 8 din 85 (9,4 %) pacienți cărora li s-a administrat placebo.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Proprietăți farmacologice - PYRUKYND 100mg
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente hematologice, codul ATC: B06AX04 Mecanism de acțiune
Mitapivatul este un activator al piruvat kinazei și acționează prin legarea directă de tetramerul piruvat kinazei.
În talasemie, dezechilibrele din producția lanțului de globină din timpul eritropoiezei duc la creșterea stresului oxidativ, ceea ce duce la eritropoieză și hemoliză ineficiente. Mitapivat îmbunătățește homeostaza energetică, longevitatea eritrocitelor, eritropoieza ineficientă și hemoliza prin creșterea activității piruvat kinazei.
Efecte farmacodinamice
La voluntarii sănătoși și pacienții cu talasemie, s-au observat scăderi ale concentrației de 2,3-difosfoglicerat și creșteri ale concentrațiilor ATP după administrarea dozei de mitapivat la starea de echilibru.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea Pyrukynd a fost evaluată în 2 studii clinice multinaționale de fază 3 la pacienți cu alfa- și beta-talasemie: ENERGIZE și ENERGIZE-T.
Pacienți cu talasemie nedependentă de transfuzie (ENERGIZE)
Eficacitatea Pyrukynd a fost evaluată într-un studiu clinic multinațional, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ENERGIZE) la 194 de pacienți adulți cu alfa- sau beta-talasemie nedependentă de transfuzie, definită ca având nu mai mult de 5 unități de eritrocite cu transfuzie în perioada de 24 de săptămâni anterioară randomizării și fără transfuzii de eritrocite în intervalul de
8 săptămâni anterior consimțământului informat și în timpul perioadei de selecție. Pacienții au fost incluși dacă au avut un diagnostic documentat de talasemie (beta-talasemie cu sau fără mutații ale genei alfa-globinei, HbE/beta-talasemie sau alfa-talasemie/boală HbH) și o concentrație inițială a Hb
≤ 100 g/l (≤ 10 g/dl; ≤ 6,2 mmol/l). Pacienții au fost excluși dacă aveau boală cardiacă sau pulmonară activă și/sau necontrolată. Randomizarea a fost stratificată în funcție de concentrațiile Hb la intrarea în studiu (≤ 90 g/l față de 91-100 g/l; ≤ 9 g/dl față de 9,1-10 g/dl; ≤ 5,6 mmol/l față de > 5,6-6,2 mmol/l) și genotipul talasemiei (alfa-talasemie/boala HbH față de beta-talasemie).
Dintre cei 194 de pacienți cu alfa- sau beta-talasemie nedependentă de transfuzie, 130 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra 100 mg de Pyrukynd de două ori pe zi în perioada în regim dublu-orb cu durata de 24 de săptămâni. Durata mediană a tratamentului cu Pyrukynd a fost de
24,1 săptămâni (interval între 1,1 și 28,1 săptămâni). În total, 97 (75 %) de pacienți au fost expuși la Pyrukynd timp de > 24 de săptămâni. Dintre cei 194 de pacienți randomizați, vârsta mediană a fost de 41,0 ani (interval între 18 și 69 ani) și 36,6 % au fost bărbați; rasa a fost raportată la 99 % dintre pacienți: 56,2 % caucazieni, 39,2 % asiatici, 1,0 % negri sau afro-americani, 0,5 % multirasiali și
2,1 % necunoscuți.
Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2: Caracteristicile bolii la momentul inițial la pacienții cu talasemie care nu depinde de transfuzie (ENERGIZE)
| Caracteristicile bolii la momentul inițial1 | Pyrukynd N=130 | Placebo N=64 | Total N=194 |
| Hemoglobină (g/l)2, n Mediană(min, max) | 13083,88(53,0, 104,0) | 6484,17(58,5, 107,0) | 19484,00(53,0, 107,0) |
| Genotip talasemie, n (%) alfa-talasemie/boala HbHbeta-talasemie | 42 (32,3)88 (67,7) | 20 (31,3)44 (68,8) | 62 (32,0)132 (68,0) |
| Povara transfuziilor (unități RBC)3, n (%) 01-23-5 | 114 (87,7)10 (7,7)6 (4,6) | 54 (84,4)7 (10,9)3 (4,7) | 168 (86,6)17 (8,8)9 (4,6) |
| Reticulocite (fracție de 1), n Mediană(min, max) | 1220,05(0,003, 0,298) | 580,04(0,000, 0,219) | 1800,05(0,000, 0,298) |
| Bilirubină indirectă (μmol/l), n Mediană(min, max) | 13023,38(2,2, 155,8) | 6222,63(2,7, 81,6) | 19223,00(2,2, 155,8) |
| Caracteristicile bolii la momentul inițial1 | Pyrukynd N=130 | Placebo N=64 | Total N=194 |
| LDH (U/l), n Mediană (min, max) | 130263,50(107,5, 1 207,5) | 64267,25(110,0,1 009,0) | 194265,00(107,5,1 207,5) |
| Concentrație de fier hepatic (mg/g), n Mediană(min, max) | 983,93(0,75, 27,19) | 522,76(0,75, 18,53) | 1503,64(0,75, 27,19) |
| Antecedente de splenectomie, n (%) | 47 (36,2) | 25 (39,1) | 72 (37,1) |
| Antecedente de colecistectomie, n (%) | 45 (34,6) | 16 (25,0) | 61 (31,4) |
| Antecedente de chelare a fierului, n (%) | 46 (35,4) | 22 (34,4) | 68 (35,1) |
Hb: hemoglobină, LDH: lactat dehidrogenază, RBC: globule roșii/eritrocite din sânge
1 n este numărul de pacienți pentru care nu lipsesc date.
2 Valoarea Hb inițială în g/dl: mediana 8,40 (interval: 5,3 până la 10,7). Valoarea Hb în mmol/l: mediana 5,21 (interval: 3,3 până la 6,6).
3 Numărul total de unități RBC cu care s-a efectuat transfuzie în perioada de 24 de săptămâni înainte de randomizare.
Dintre cei 62 de pacienți randomizați cu alfa-talasemie nedependentă de transfuzii, vârsta mediană a fost de 39,0 ani (interval 18 până la 67) și 17,7 % au fost bărbați; rasa a fost raportată la 98,4 % dintre pacienți: 59,7 % asiatici, 35,5 % caucazieni și 3,2 % necunoscută. În perioada de 24 de săptămâni înainte de randomizare, 95,2 % dintre pacienți nu au efectuat transfuzii de eritrocite, 3,2 % au efectuat transfuzii cu 1-2 unități de eritrocite și 1,6 % au efectuat transfuzii cu 3-5 unități de eritrocite. La momentul inițial, Hb mediană a fost de 87,00 g/l (interval 53,0 până la 103,0) sau 8,70 g/dl (interval 5,3 până la 10,3) sau 5,39 mmol/l (interval 3,3 până la 6,4), reticulocitele mediane (fracția de 1) a fost de 0,04 (interval 0,010 până la 0,221), valoarea mediană a bilirubinei indirecte a fost de 17,74 μmol/l (interval 2,7 până la 155,8), valoarea mediană a LDH a fost de 242,75 U/l (interval 110,0 până la 886,0), și concentrația mediană hepatică de fier a fost de 2,57 mg/g (interval 0,75 până la 14,14). Au existat 16,1 % dintre pacienți cu antecedente de splenectomie, 22,6 % cu antecedente de colecistectomie și 19,4 % cu antecedente de chelare a fierului.
Criteriul final de evaluare primar reprezentat de răspunsul Hb a fost definit ca o creștere ≥ 10 g/l (≥ 1 g/dl; ≥ 0,62 mmol/l) a concentrației medii de Hb din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3: Rezultatele eficacității la pacienții cu talasemie nedependentă de transfuzie (ENERGIZE)
| PyrukyndN=130 | PlaceboN=64 | Diferență | ||
| Criteriu final principal de evaluare | n (%) | n (%) | Diferențaajustată (%) (IÎ 95 %) | Valoarea p1 |
| Răspunsul Hb2 | 55 (42,3) | 1 (1,6) | 40,9(32,0, 49,8) | < 0,0001 |
| Criterii finale de evaluare secundare | Media LS (IÎ 95 %) | Diferență medie(IÎ 95 %) | Diferență medie LS(IÎ 95 %) | Valoarea p1 |
| Hemoglobină (g/l)3 | 8,57(7,26, 9,88) | -1,06(-2,77, 0,65) | 9,63(7,80, 11,46) | < 0,0001 |
| FACIT-Oboseală4 | 4,85(3,41, 6,30) | 1,46(-0,43, 3,34) | 3,40(1,21, 5,59) | 0,0026 |
IÎ: interval de încredere, Hb: hemoglobină, LS: cele mai mici pătrate
1 Toate valorile p sunt bilaterale și toate rezultatele sunt semnificative din punct de vedere statistic.
2 Pentru răspunsul Hb, diferența este ajustată pentru factorii de stratificare de la randomizare, care au inclus concentrațiile Hb (≤ 9,0 g/dl față de 9,1-10,0 g/dl) și genotipul talasemiei (alfa-talasemie/boală HbH față de beta-talasemie). Valoarea p bilaterală se bazează pe metoda ponderată Mantel-Haenszel în funcție de stratul de ajustare pentru factorii de stratificare de la randomizare.
3 Modificarea față de momentul inițial a concentrației medii de Hb din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24. Diferența ajustată în g/dl este de 0,96 (IÎ 95 %: 0,78, 1,15). Diferența ajustată în mmol/l este de 0,60 (IÎ 95 %: 0,48, 0,71).
4 Modificarea față de momentul inițial a scorului mediu al Evaluării funcționale a terapiei pentru boală cronică (FACIT)-Oboseală din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24. Scorul total FACIT-Oboseală variază între 0 și 52, un scor mai mare indicând o calitate mai bună a vieții legată de sănătate.
Notă: Pentru criteriile finale de evaluare privind modificarea față de intrarea în studiu a concentrației medii de Hb din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24 și modificarea față de intrarea în studiu a scorului mediu FACIT-Oboseală din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24, IÎ 95 % și valorile p bilaterale se bazează pe un model de analiză a covarianței (ANCOVA), care a inclus modificarea față de intrarea în studiu ca variabilă dependentă, grupul de tratament ca variabilă independentă și valoarea inițială și factorii de stratificare ai randomizării drept covariabile.
Majoritatea pacienților din brațul cu Pyrukynd au prezentat o creștere față de intrarea în studiu a valorilor medii ale Hb din Săptămânile 12 până în 24 (Figura 1). Dozarea cu Pyrukynd a dus la creșteri timpurii și susținute ale Hb (Figura 2). În cazul expunerii continue la Pyrukynd în perioada de extensie în regim deschis, creșterile concentrațiilor de Hb au fost susținute, cu o modificare medie în Săptămâna 48 față de momentul inițial de 9,3 g/l (IÎ 95 %: 7,67, 10,97) sau 0,9 g/dl (IÎ 95 %: 0,77,
1,10) sau 0,6 mmol/l (IÎ 95 %: 0,48, 0,68).
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
α ααα
α
α α α α α α
α
α α α α
α αααα α
α α α α αα
α ααα α α α αα αααααααα
α α αα
α α αα α α ααααα α
α
Figura 1: Modificarea medie față de intrarea în studiu a hemoglobinei din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24 în funcție de pacient – toți pacienții randomizați (ENERGIZE)
Average Change from Baseline in Hb Concentration from Week 12 Through Week 24 (g/L)
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
α
-15
LS Mean (95% CI) of change from baseline in Hb (g/L)
10
5
0
-5
130
64
114
58
115
56
118
55
119
54
119
54
117
54
4 8 12 16 20 24
Figura 2: Modificarea față de intrarea în studiu a hemoglobinei în timp – toți pacienții randomizați (ENERGIZE)
PYRUKYND
Placebo
Baseline
PYRUKYND
Placebo
Week
Dintre cei 55 de pacienți cu răspuns Hb în brațul cu Pyrukynd, creșterea medie a Hb a fost de 15,55 g/l (1,56 g/dl sau 0,96 mmol/l), iar durata mediană a răspunsului a fost de 19,6 săptămâni (interval între 4,0 și 23,4+ săptămâni) în timpul perioadei în regim dublu-orb cu durata de 24 de săptămâni. În cazul expunerii continue la Pyrukynd în perioada de extensie în regim deschis până la un total de
126,1 săptămâni, durata mediană a răspunsului a fost de 32,9 săptămâni (interval 15,4 până la 99,3+ săptămâni).
Pacienții din brațul cu Pyrukynd au prezentat o îmbunătățire comparativ cu placebo în ceea ce privește modificarea de la intrarea în studiu până în Săptămâna 24 pentru 2 markeri ai hemolizei (bilirubină indirectă [−10,62 µmol/l (IÎ 95 %: −13,74, −7,50)] și lactat dehidrogenază [−24,28 U/L (IÎ 95 %:
−45,40, −3,15)]) și 1 marker al eritropoiezei (raportul reticulocite/eritrocite [−0,0135 (IÎ 95 %:
−0,0217, 0,0053)]); nu s-a observat nicio îmbunătățire pentru pacienții din brațul cu Pyrukynd în comparație cu placebo în ceea ce privește haptoglobina sau eritropoietina.
În timpul tratamentului cu Pyrukynd, concentrația hepatică de fier a fost evaluată numai în timpul perioadei de extensie în regim deschis. Pacienții tratați cu Pyrukynd au prezentat o îmbunătățire a concentrației hepatice de fier în Săptămâna 48 în timpul perioadei de extensie în regim deschis, cu o modificare medie față de momentul inițial de -0,84 mg/g (IÎ 95 %: -1,33, -0,36).
Pacienții au prezentat oboseală la momentul inițial, reflectată de un scor mediu FACIT-Oboseală de aproximativ 36 în ambele brațe, Pyrukynd și placebo. O proporție mai mare de pacienți din brațul cu Pyrukynd în comparație cu brațul cu placebo au prezentat un prag semnificativ de schimbare al unei persoane pentru scorul FACIT-Oboseală, definit ca o îmbunătățire ≥ 4,5 puncte față de intrarea în studiu a scorului FACIT-Oboseală medie din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24 [14,2 % (IÎ 95 %: 1,1, 27,2)] (Figura 3).
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
αα α α α αα αα
α α α αα α α
α α α αα α α ααα α α α α α αα αα αα α α α
α α αα α αα αα ααααα α α
α α α α
α α
Figura 3: Modificarea medie față de momentul inițial a scorului FACIT-Oboseală din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24 – toți pacienții randomizați (ENERGIZE)
40
Average Change from Baseline in FACIT-Fatigue Score from Week 12 Through Week 24
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
α
-15
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
Notă: linia punctată reprezintă pragul semnificativ de schimbare al unei persoane pentru scorul FACIT-Oboseală.
La momentul inițial, distanța medie a testului de mers de 6 minute (6MWT) a fost de 422 metri în brațul cu Pyrukynd și 412 metri în brațul cu placebo. Pacienții din brațul cu Pyrukynd au prezentat o capacitate de mers îmbunătățită în comparație cu placebo, evaluată prin modificarea distanței 6MWT de la intrarea în studiu până în Săptămâna 24. Modificarea mediei LS (ES) a fost de 30,48 metri (5,651) în brațul cu Pyrukynd și de 7,11 metri (7,346) în brațul cu placebo. Diferența mediei LS (SE) a fost de 23,36 metri (8,337) (IÎ 95 %: 6,90, 39,83).
Pacienți cu talasemie dependentă de transfuzie (ENERGIZE-T)
Eficacitatea Pyrukynd a fost studiată într-un studiu clinic multinațional, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ENERGIZE-T) la 258 de pacienți adulți cu alfa- sau beta-talasemie dependentă de transfuzie, definit ca având 6 până la 20 de unități de eritrocite cu transfuzie și nu mai mult de o perioadă de 6 săptămâni fără transfuzie în intervalul de 24 de săptămâni anterior randomizării. Pacienții au fost incluși dacă au avut un diagnostic documentat de talasemie (beta-talasemie cu sau fără mutații ale genei alfa-globinei, HbE/beta-talasemie sau alfa-talasemie/boală HbH). Pacienții au fost excluși dacă au avut boală cardiacă sau pulmonară activă și/sau necontrolată. Randomizarea a fost stratificată în funcție de regiunea geografică (America de Nord și Europa față de Asia-Pacific față de restul lumii) și genotipul talasemiei (β0/β0 față de non-β0/β0).
Dintre cei 258 de pacienți cu alfa- sau beta-talasemie dependentă de transfuzie, 171 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra 100 mg de Pyrukynd de două ori pe zi în perioada în regim dublu-orb cu durata de 48 de săptămâni. Durata mediană a tratamentului cu Pyrukynd a fost de
48,1 săptămâni (interval între 0,3 și 59,9 săptămâni). În total, 104 (60,5 %) pacienți au fost expuși la Pyrukynd timp de > 48 de săptămâni. Dintre cei 258 de pacienți randomizați, vârsta mediană a fost de 33,5 ani (interval între 18 și 67 ani), iar 47,3 % au fost bărbați; 62,0 % au fost din America de Nord și Europa, 18,2 % au fost din Asia-Pacific și 19,8 % au fost din restul lumii; rasa a fost raportată la
95,7 % dintre pacienți: 60,1 % caucazieni, 30,2 % asiatici, 0,8 % negri sau afro-americani, 0,8 % multirasiali și 3,9 % necunoscuți.
Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4: Caracteristicile bolii la momentul inițial la pacienții cu talasemie dependentă de transfuzie (ENERGIZE-T)
| Caracteristicile bolii la momentul inițial1 | Pyrukynd N=171 | Placebo N=87 | Total N=258 |
| Hemoglobină (g/l), n1 Mediană(min, max) | 17189,60(51,0, 118,4) | 8789,20(51,2, 109,1) | 25889,35(51,0, 118,4) |
| Genotip talasemie, n (%) beta0/beta0non-beta0/beta0alfa-talasemie/boala HbH beta-talasemie | 75 (43,9)96 (56,1)9 (5,3)162 (94,7) | 39 (44,8)48 (55,2)3 (3,4)84 (96,6) | 114 (44,2)144 (55,8)12 (4,7)246 (95,3) |
| Povara transfuziilor (unități RBC), n (%)2≤ 12> 12 | 54 (31,6)117 (68,4) | 21 (24,1)66 (75,9) | 75 (29,1)183 (70,9) |
| Concentrație de fier hepatic (mg/g), n Mediană(min, max) | 1334,58(0,37, 28,21) | 744,43(0,37, 20,47) | 2074,55(0,37, 28,21) |
| Antecedente de splenectomie, n (%) | 92 (53,8) | 49 (56,3) | 141 (54,7) |
| Antecedente de colecistectomie, n (%) | 42 (24,6) | 24 (27,6) | 66 (25,6) |
| Antecedente de chelare a fierului, n (%) | 165 (96,5) | 87 (100) | 252 (97,7) |
Hb: hemoglobină, RBC: globule roșii/eritrocite
1 n este numărul de pacienți fără date lipsă.
2 Pragul Hb pretransfuzie este media tuturor concentrațiilor de Hb pretransfuzie pentru transfuziile de eritrocite administrate în perioada de 24 de săptămâni înainte de randomizare. Pragul Hb pretransfuzie în g/dl: mediana 8,94 (interval: 5,1 până la 11,8). Pragul Hb pretransfuzie în mmol/l: mediana 5,54 (interval: 3,2 până la 7,3).
2 Numărul total de unități de eritrocite cu care s-a efectuat transfuzie în perioada de 24 de săptămâni înainte de randomizare.
Dintre cei 12 pacienți randomizați cu alfa-talasemie dependentă de transfuzii, vârsta medie a fost de 42,0 ani (interval 25 până la 62) și 41,7 % au fost bărbați; rasa a fost raportată la 100 % dintre pacienți: 58,3 % asiatici, 25,0 % caucazieni și 16,7 % necunoscută; 66,7 % au fost din America de Nord și Europa și 33,3 % au fost din Asia-Pacific. În perioada de 24 de săptămâni înainte de randomizare, la 75,0 % dintre pacienți s-au administrat transfuzii ≤ 12 unități RBC, iar la 25,0 % s-au administrat transfuzii cu > 12 unități RBC. La momentul inițial, pragul mediu de Hb pretransfuzie a fost de 79,90 g/l (interval 58,7 până la 91,9) sau 7,99 g/dl (interval 5,9 până la 9,2) sau 4,95 mmol/l (interval 3,6 până la 5,7), iar concentrația mediană hepatică de fier a fost de 6,3 mg/g (interval
1,22 până la 16,11). 25,0 % dintre pacienți aveau antecedente de splenectomie, 16,7 % aveau antecedente de colecistectomie și 100 % aveau antecedente de chelare a fierului.
Rezultatele privind eficacitatea, inclusiv criteriile finale de evaluare primare și secundare care caracterizează durabilitatea efectului Pyrukynd comparativ cu placebo asupra poverii transfuziilor, sunt prezentate în Tabelul 5.
Tabelul 5: Rezultatele eficacității la pacienții cu talasemie dependentă de transfuzie (ENERGIZE-T)
| Pyrukynd N=171 | Placebo N=87 | Diferență | ||
| Criteriu final principal de evaluare | n (%) | n (%) | Diferența ajustată2 (%)(IÎ 95 %) | Valoare a p1 |
| RRT: reducere ≥ 50 % a unităților de eritrocite transfuzate cu o reducere≥ 2 unități de eritrocite transfuzate, în orice12 săptămâni consecutive până în Săptămâna 48comparativ cu momentul inițial | 52 (30,4) | 11 (12,6) | 17,6(8,0, 27,2) | 0,0003 |
| Criterii finale de evaluare secundare | n (%) | n (%) | Diferența ajustată2 (%)(IÎ 95 %) | Valoare a p1 |
| Reducere ≥ 50 % față de momentul inițial a unităților de eritrocite cu care s-aefectuat transfuzie în oricare 24 de săptămâni consecutive | 23 (13,5) | 2 (2,3) | 11,1(5,1, 17,0) | 0,0003 |
| Reducere ≥ 33 % față de momentul inițial a unităților de eritrocite din Săptămâna13 până în Săptămâna 48 | 25 (14,6) | 1 (1,1) | 13,4(7,7, 19,1) | < 0,0001 |
| Reducere ≥ 50 % față de momentul inițial a unitățilorde eritrocite din Săptămâna 13 până în Săptămâna 48 | 13 (7,6) | 1 (1,1) | 6,4(1,9, 10,9) | 0,0056 |
IÎ: interval de încredere, RBC: globule roșii/eritrocite, RRT: răspuns la reducerea transfuziilor
-
Toate valorile p sunt bilaterale și toate rezultatele sunt semnificative din punct de vedere statistic.
-
Diferența este ajustată pentru factorii de stratificare la randomizare, care au inclus regiunea geografică (America de Nord și Europa vs. Asia-Pacific vs restul lumii) și genotipul de talasemie (β0/β0 vs non-β0/β0). Valoarea p bilaterală se bazează pe metoda ponderată Mantel-Haenszel în funcție de stratul de ajustare pentru factorii de stratificare de la randomizare.
În timpul perioadei în regim dublu-orb, 17 (9,9 %) pacienți din brațul cu Pyrukynd și 1 (1,1 %) pacient din brațul cu placebo au atins independența de transfuzii, definită ca fiind lipsa transfuziilor timp de cel puțin 8 săptămâni consecutive până în Săptămâna 48. Trei pacienți din brațul cu Pyrukynd nu au primit nicio transfuzie în timpul perioadei în regim dublu-orb cu durata de 48 de săptămâni. La sfârșitul perioadei în regim dublu-orb, 4 pacienți din brațul cu Pyrukynd au rămas fără transfuzii timp de > 40 de săptămâni, inclusiv 1 pacient timp de 59,9 săptămâni. În cazul expunerii continue la
Pyrukynd în perioada de extensie în regim deschis până la un total de 99,3 săptămâni, 3 pacienți din brațul cu Pyrukynd nu au mai efectuat transfuzii timp de 64,3, 75,0 și 77,1 săptămâni.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pyrukynd la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul alfa-talasemiei sau beta-talasemiei nedependente de transfuzie și dependente de transfuzie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Vârstnici
Studiile clinice efectuate cu Pyrukynd nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri.
Farmacocinetica miteipivatului a fost caracterizată la adulți sănătoși și la pacienți cu talasemie. Mitapivatul este ușor absorbit, distribuit extensiv și prezintă un clearance scăzut după administrare orală.
Autoinducerea clearance-ului mitapivatului a fost evidentă la administrarea repetată.
Farmacocinetica mitapivatului a arătat o variabilitate scăzută până la moderată la subiecții adulți sănătoși.
Absorbție
Mitapivatul a fost absorbit rapid după doze unice și multiple la subiecți sănătoși și pacienți cu talasemie. Valorile mediane ale Tmax la starea de echilibru au fost de la 0,5 până la 1 oră după doză în intervalul de doze studiat (5 mg până la 700 mg de două ori pe zi).
Biodisponibilitatea absolută după doza unică a fost de aproximativ 73 %.
Efectul alimentelor
După administrarea unei singure doze la subiecți sănătoși și a unei mese bogate în grăsimi (aproximativ 900 până la 1000 calorii totale, cu 500 la 600 calorii din grăsimi, 250 calorii din carbohidrați și 150 calorii din proteine) nu a existat nicio modificare a ASCinf în timp ce valoarea Cmax a mitapivatului a scăzut cu 42 %. Administrarea mitapivatului împreună cu o masă bogată în grăsimi nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii mitapivatului.
Distribuție
Mitapivatul se leagă puternic de proteine (97,7 %) în plasmă, cu o distribuție scăzută a eritrocitelor. Volumul de distribuție (Vz) mediu a fost de 135 l.
Metabolizare
Studiile in vitro au arătat că mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4. După o doză orală unică de 120 mg de mitapivat marcat radioactiv la subiecții sănătoși, mitapivatul nemodificat a fost componenta principală circulantă.
Studii in vitro privind interacțiunile medicamentoase Căi metabolice
Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și UGT1A1. Mitapivatul poate inhiba CYP3A4.
Sisteme transportoare de medicamente
Mitapivat este un substrat pentru gp-P și poate induce și inhiba gp-P. Eliminare
Mitapivatul are un t1/2 mediu cuprins între 16,2 și 79,3 ore după administrarea unei doze orale unice (5 până la 2500 mg) în condiții de repaus alimentar la subiecți sănătoși.
După o singură administrare orală de mitapivat marcat radioactiv la subiecți sănătoși, recuperarea totală a dozei radioactive administrate a fost de 89,1 %, cu 49,6 % în urină (2,6 % nemodificat) și 39,6 % în fecale (mai puțin de 1 % nemodificat).
Grupe speciale de pacienți
Nu s-au observat efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii mitapivatului în funcție de vârstă, sex, rasă sau greutate corporală.
Vârstnici
În studiile clinice ENERGIZE și ENERGIZE-T au existat 7 pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste cărora li s-a administrat mitapivat. Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește farmacocinetica la acești pacienți în comparație cu pacienții mai tineri.
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica mitapivatului a fost studiată la subiecți adulți cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh). După administrarea unei singure doze de 50 mg de mitapivat, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au demonstrat o expunere mai mare cu 36 % (AUC∞) la mitapivat, comparative cu subiecții cu funcție hepatica normal. Această diferență de expunere nu este considerate semnificativă din punct de vedere clinic. Valorile Cmax ale mediei geometrice au fost asemănătoare între cele două grupuri. Nu au existat modificări majore privind legarea de proteinele plasmatice sau timpul de înjumătățire prin eliminare la subiecții cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu subiecții de control sănătoși. Mitapivatul nu a fost studiat la subiecții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh).
Insuficiență renală
Efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii mitapivatului au fost evaluate ca parte a analizelor farmacocinetice populaționale. Au fost 12 de pacienți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 60 până la < 90 ml/min și 1,73 m2) și 5 cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥ 30 până la < 60 ml/min și 1,73 m2). ASC la starea de echilibru a fost similară între pacienții cu funcție renală normală și cei cu insuficiență renală ușoară. Media geometrică pentru ASC la starea de echilibru de la numărul mic de pacienți cu insuficiență renală moderată a fost mai mare decât cea pentru pacienții cu funcție renală normală, dar în intervalul ASC la starea de echilibru observat la pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2). Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica mitapivatului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost studiată.
Date preclinice de siguranță
Mitapivatul nu a fost cancerigen la șoarecii transgenici rasH2 atunci când a fost administrat de două ori pe zi timp de minimum 26 de săptămâni până la cea mai mare doză zilnică totală de 500 mg/kg și zi la șoarecii masculi (diferență de 4,8 ori în expunerea umană) și 250 mg/kg și zi la șoareci femele (diferență de 1,9 ori în expunerea la om).
În studiul de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la șobolan, au fost observate leziuni proliferative și neoplazice la nivelul ficatului, tiroidei, ovarelor și pancreasului. Descoperirile la nivelul ficatului și tiroidei au fost atribuite inducției enzimei CYP și au fost considerate specifice rozătoarelor. În ovare, s-a observat o incidență crescută și/sau severitate a hiperplaziei granuloasei și/sau a celulelor luteale/granuloase la valori ASC0-12h ale mitapivatului > 86 de ori peste intervalul observat la om la doza maximă recomandată la om (DMRO) de 100 mg de două ori pe zi. Hiperplazia acinară benignă și adenomul în pancreasul exocrin au fost observate cu o incidență și/sau severitate crescute la masculii din toate grupele de doze (30, 100 și 300 mg/kg și zi): nu a fost stabilit un nivel fără efect. Incidența rezultatelor pancreatice a fost doar în afara intervalului observat istoric în tulpina de testare la 300 mg/kg și zi (de 35 de ori mai mare decât valoarea ASC0-12h la om la DMRO).
Relevanța constatărilor pancreatice pentru om este necunoscută.
Mitapivatul nu a fost mutagen într-un test in vitro de mutație bacteriană inversă (Ames). Mitapivatul nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra micronucleului limfocitelor umane și nici într-un test in vivo de micronucleul al măduvei osoase la șobolan.
În studiile de dezvoltare embrio-fetală, evenimentele adverse fetale au fost observate la valori ASC0-12 de 48 de ori (șobolani) și de 2,4 ori (iepuri) peste valoarea ASC0-12h la om la DMRO.
Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală la șobolan, administrarea orală de mitapivat a fost asociată cu evenimente adverse fetale, inclusiv o scădere a numărului mediu și a proporției de fetuși viabili, greutăți fetale medii mai scăzute și malformații externe ale țesuturilor moi și scheletului legate de articolul testat. Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) matern și fetal a apărut la o doză de
50 mg/kg și zi (de 10 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO).
Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală la iepure, administrarea orală de mitapivat a dus la o greutate corporală fetală medie mai mică. Nu au fost observate efecte asupra morfologiei fetale. NOAEL matern și fetal a apărut la o doză de 60 mg/kg și zi (de 1,1 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO).
La șobolani, mitapivatul a demonstrat că induce mortalitate perinatală în legătură cu distocia indusă de medicamente/nașterea prelungită atât în studiile de dezvoltare pre- și post-natală, cât și în studiile de toxicitate juvenilă la doze ≥ 50 mg/kg și zi (de ≥ 15 de ori mai mari decât ASC0-12h la om la DMRO).
Într-un studiu de fertilitate și dezvoltare embrionară timpurie, administrarea orală de mitapivat de două ori pe zi în doze de până la 300 mg/kg și zi la șobolani masculi și 200 mg/kg și zi la femelele de șobolan înainte și în timpul împerecherii și continuând la femele până la organogeneză, nu a dus la evenimente adverse asupra fertilității la animalele masculi sau femele. Au fost observate constatări reversibile legate de organele de reproducere ale masculilor și femelelor, care au fost considerate ca fiind legate de inhibarea aromatazei. La masculi, constatările microscopice reversibile (degenerarea tubulilor seminiferi, retenția spermatidelor, corpuri reziduale atipice în testicule și incidența crescută a resturilor celulare în epididimide), corelate cu constatări anormale la evaluarea spermatozoizilor (scăderea motilității și densității spermatozoizilor, număr crescut de spermatozoizi anormali), au fost observate la valori ASC0-12h ≥ 18 de ori peste expunerea la om la DMRO. La femele, s-a observat o scădere a numărului de stadii estrale înainte de coabitare la valori ale ASC0-12h de 49 de ori peste expunerea la om la DMRO, iar această modificare s-a rezolvat la încetarea administrării dozelor.
În studiile de toxicitate cu doze repetate la șobolanii masculi și femele, s-au observat modificări ale organelor de reproducere care au fost atribuite inhibării aromatazei. La masculi, greutăți mai mici ale glandelor sexuale accesorii și greutăți mai mari ale testiculelor, precum și constatări microscopice în testicul și glandele sexuale accesorii au fost observate la valori ASC0-12h de ≥ 3,5 ori expunerea la om la DMRO. La femele, greutatea ovariană mai mare și greutatea mai mică a uterului și constatările microscopice în ovar și vagin au avut loc la valori ASC0-12h de 3,0 ori expunerea la om. Toate constatările au fost reversibile.
Într-un studiu de toxicologie juvenilă inițiat la șobolani în vârstă de 7 zile și tratați până la maturitatea sexuală, majoritatea constatărilor legate de tratament au fost considerate ca fiind legate de inhibarea aromatazei. La masculi, s-au observat constatări microscopice în testicul începând cu nivelul scăzut al dozei de 30 mg/kg și zi (de 1,1 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO) și maturitate sexuală întârziată, constatări anormale la evaluarea spermei, iar modificări de împerechere și fertilitate au fost observate la ≥ 150 mg/kg și zi (de ≥ 17 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO). La femele, s-au observat modificări ale ciclului estral la nivelul ridicat de doză de 200 mg/kg și zi (de 45 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO). Toate modificările reproductive evaluabile au fost reversibile sau parțial reversibile. Scăderea și creșterea greutăților corporale legate de tratament au fost observate la masculi și, respectiv, la femele, la ≥ 15 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO și nu au fost reversibile la femele. Modificările osoase, inclusiv densitatea și masa osoasă mai scăzute, au fost observate la de ≥ 1,1 și ≥ 15 de ori expunerea la om la masculi și, respectiv, la femele. Aceste modificări au fost complet reversibile la femele; la masculi, acestea au fost complet reversibile la de 1,1 ori expunerea la om și parțial reversibile la niveluri mai mari de expunere.
Proprietăți farmaceutice - PYRUKYND 100mg
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Manitol (E421) Stearilfumarat de sodiu
Film
Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Lactoză monohidrat Triacetină
Lac de aluminiu indigo carmin (E132) Macrogol (polietilen glicol) (E1521)
Cerneală de tipărire
Șelac (E904)
FD&C Blue nr. 1/Brilliant Blue FCF Aluminium Lake (E133) Dioxid de titan (E171)
Hidroxid de amoniu (E 527)
A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).
Poate fi păstrat la temperatura camerei (sub 25 °C) pentru o singură perioadă de timp de până la 3 luni, după care trebuie eliminat.
Comprimatele filmate de Pyrukynd sunt furnizate în blistere din PVC-PCTFE/Al, în cutii de carton.
Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate.