Yasnal este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe de demenţă Alzheimer.

Doze

Adulţi/vârstnici

Doza iniţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută timp de cel puţin o lună, pentru atingerea concentraţiei plasmatice de donepezil la starea de echilibru şi pentru evaluarea eficacităţii tratamentului. După evaluarea clinică a eficacităţii tratamentului cu doza de 5 mg donepezil pe zi timp de o lună, doza zilnică de Yasnal se poate creşte la 10 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg. În studiile clinice nu au fost studiate doze zilnice de peste 10 mg.

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM IV, ICD 10). Tratamentul trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei unei persoane însoţitoare, care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic. Răspunsul individual la tratamentul cu donepezil nu poate fi anticipat.

La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale Yasnal. Insuficienţă renală şi hepatică

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influențat de această afecțiune.

Din cauza unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Copii şi adolescenţi

Utilizarea Yasnal nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Yasnal trebuie administrat oral, seara, imediat înainte de culcare.

În cazul unor tulburări ale somnului, inclusiv vise anormale, coșmaruri sau insomnie (vezi pct. 4.8) poate fi luată în considerare administrarea Yasnal dimineața.

Comprimatul trebuie plasat şi ţinut pe limbă, până se dizolvă, după care se înghite cu sau fără apă, după preferinţele pacientului.

Hipersensibilitate la substanța activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Nu a fost studiată utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv determinat de vârstă).

Anestezie

În timpul anesteziei generale este posibil ca donepezilul, fiind inhibitor de colinesterază, să crească relaxarea musculară de tip succinilcolinic.

Tulburări cardiovasculare

Pe baza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Acest potenţial de acţiune poate fi deosebit de important la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări supraventriculare de conducere cardiacă, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.

Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei unui bloc cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.

După punerea pe piață au existat raportări de prelungire a intervalului QTc și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente personale patologice sau heredocolaterale de prelungire a intervalului QTc, la pacienții tratați cu medicamente care afectează intervalul QTc sau la pacienții cu boli cardiace preexistente relevante (de exemplu, insuficiență cardiacă necompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie). Poate fi necesară monitorizare clinică (ECG).

Tulburări gastro-intestinale

La pacienţii cu risc crescut de ulcer, de exemplu pacienţii cu ulcer în antecedente sau în tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizate cu atenţie simptomele. Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerului gastro-duodenal sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.

Aparat urogenital

Colinomimeticele pot determina obstrucţia sfincterului vezicii urinare, cu toate că acest efect nu a fost observat în studiile clinice cu donepezil.

Tulburări neurologice

Convulsii - se presupune că medicamentele colinomimetice prezintă un oarecare potenţial de a induce convulsii generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi și manifestări ale bolii Alzheimer.

Colinomimeticele pot avea potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM, o afecţiune care poate pune viața în pericol caracterizată prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate neuro-vegetativă, pierdere a conştienţei şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei a fost raportat foarte rar în asociere cu utilizarea donepezilului, în special la pacienții tratați concomitent cu medicamente antipsihotice. Semnele adiţionale pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome semnificative pentru SNM sau prezintă o febră mare, neexplicată, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.

Tulburări pulmonare

Din cauza acţiunii lor colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de Yasnal şi alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau antagonişti colinergici.

Insuficienţă hepatică severă

Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară

Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 3/215 (1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%) la

administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil şi 0/326 (0%) la administrarea placebo. La centralizarea datelor din cele trei studii DV, incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la populaţia vârstnică cu afecţiuni vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi neletale, nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile cu privire la boala Alzheimer combinate cu alte studii de demenţă, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888), incidenţa mortalităţi în grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în grupurile la care s-a administrat clorhidrat de donepezil.

Yasnal conține:

• Aspartam (E 951): aspartamul reprezintă o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător persoanelor cu fenilcetonurie (FCU).

• Glucoză (dextroză): pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

• Sucroză: pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă de sucrazo-isomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Administrarea concomitentă a cimetidinei sau digoxinei nu influenţează metabolizarea clorhidratului de donepezil.

Studiile in vitro au arătat că izoenzimele hepatice ale citocromului P450, în special izoenzima 3A4 şi, într-o măsură mai mică, izoenzima 2D6, intervin în metabolizarea donepezilului. Studiile in vitro de interacţiune medicamentoasă au arătat că inhibitorii izoenzimelor 3A4 şi, respectiv, 2D6, cum sunt ketoconazolul şi chinidina, inhibă metabolizarea donepezilului. Pe baza acestei acțiuni, aceste substanțe, precum şi alţi inhibitori ai izoenzimelor 3A4, cum sunt itraconazolul, eritromicina şi inhibitorii izoenzimei 2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.

Într-un studiu efectuat la voluntari tineri, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu până la 30%. Inductorii ambelor izoenzime, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic, pot scădea concentraţia plasmatică de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte exact amploarea inducerii sau inhibării, trebuie luate anumite precauţii la utilizarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus.

Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt succinilcolina, alte blocante neuromusculare, agonişti colinergici sau beta-blocante care acţionează asupra conducerii cardiace.

Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc și torsada vârfurilor pentru donepezil. Se recomandă prudență atunci când donepezilul este utilizat în asociere cu alte medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). Exemplele includ:

• Antiaritmice de clasa IA (de exemplu chinidină)

• Antiaritmice de clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol)

• Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilină)

• Alte antipsihotice (de exemplu, derivați de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă)

• Anumite antibiotice (de exemplu claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină).

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la femeile gravide.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au arătat prezenţa toxicităţii perinatale şi postnatale (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.

Yasnal nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Donepezil este excretat în lapte la şobolani. Nu se ştie dacă clorhidratul de donepezil este excretat în laptele uman şi nici nu există studii la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile tratate cu donepezil, nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

În studiile la animale, nu s-au observat efecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, nu există date adecvate cu privire la efectele asupra fertilității la om.

Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Demenţa în sine poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, donepezilul poate determina fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze de rutină capacitatea pacienţilor aflaţi în tratament cu donepezil de a continua să conducă vehicule sau să folosească utilaje complexe.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi insomnie.

Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat, sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: frecvente (≥1/100 şi

<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

* La examinarea pacienţilor cu sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)

** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.

*** În caz de disfuncţie hepatică inexplicabilă, trebuie luată în considerare întreruperea administrării donepezilului.

**** Apariția rabdomiolizei a fost raportată independent de sindromul neuroleptic malign și în asociere temporală strânsă cu inițierea tratamentului cu donepezil sau creșterea dozei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro

Simptome

Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea orală a unei doze unice la şoareci şi şobolani este de 45 mg pe kilogram greutate corporală, respectiv, 32 mg pe kilogram greutate corporală, corespunzând la doze de aproximativ 225 şi 160 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. Semnele stimulării colinergice în funcţie de doză au fost observate la animale şi au inclus scăderea mişcărilor spontane, poziţie de decubit dorsal, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scădere a temperaturii corpului.

Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina apariţia crizelor colinergice, caracterizate prin greaţă severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţii, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi convulsii. De asemenea, poate apărea creşterea slăbiciunii musculare; în cazul în care muşchii respiratori sunt afectaţi, se poate ajunge până la deces.

Abordare terapeutică

Similar oricărui caz de supradozaj, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere, cu monitorizarea funcţiilor vitale ale pacientului. Ca antidot al supradozajului cu Yasnal, se pot utiliza anticolinergicele terţiare, de exemplu atropina. La administrarea intravenoasă a sulfatului de atropină, se recomandă stabilirea treptată a dozelor în funcţie de efectul clinic: o doză iniţială de 1 până la 2 mg administrată intravenos, cu doze ulterioare de întreţinere, în funcţie de răspunsul clinic. În cazul administrării concomitente de colinomimetice şi anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul, s-a raportat un efect atipic asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de

donepezil sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).