SIVEXTRO 200 mg PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antibacteriene pentru uz sistemic, alte medicamente antibacteriene, codul ATC: J01XX11

Mecanism de acţiune

Fosfatul de tedizolid este un pro-medicament de tip fosfat din clasa oxazolidinone. Activitatea antibacteriană a tedizolidului este mediată prin legarea de subunitatea 50S a ribozomului bacteriei, având drept rezultat inhibarea sintezei proteinei.

Tedizolidul acţionează în principal împotriva bacteriilor Gram-pozitive.

Tedizolidul este bacteriostatic in vitro împotriva enterococilor, stafilococilor şi streptococilor. Rezistenţă

Mutaţiile cel mai frecvent observate la stafilococi şi enterococi, care determină rezistenţa la oxazolidinone, se găsesc în una sau mai multe copii ale genelor ARNr 23S (G2576U şi T2500A). Organismele rezistente la oxazolidinone ca urmare a mutaţiilor genelor cromozomiale ce codifică ARNr 23S sau proteinele ribozomale (L3 şi L4), prezintă în general rezistenţă încrucişată la tedizolid.

Un al doilea mecanism de rezistenţă este codificat de către o plasmidă şi un transpozon asociate cu gena rezistenţei la cloramfenicol-florfenicol (rcf), conferind rezistenţă a stafilococilor şi enterococilor la oxazolidinone, fenicoli, licozamide, pleuromutiline, streptogramină A şi macrolide cu 16 atomi.

Datorită unei grupări hidroximetil aflată în poziţia C5, tedizolidul îşi menţine activitatea împotriva

unor tulpini de Staphylococcus aureus care exprimă gena rcf în lipsa mutaţiilor cromozomiale.

Mecanismul de acțiune este diferit de cel al medicamentelor antibacteriene care nu fac parte din clasa oxazolidinone; prin urmare, rezistența încrucișată dintre tedizolid și alte clase de medicamente antibacteriene este puțin probabilă.

Activitatea antibacteriană în asociere cu alte medicamente antibacteriene şi antifungice

Studiile in vitro privind asocierea tedizolidului cu amfotericină B, aztreonam, ceftazidimă, ceftriaxon, ciprofloxacin, clindamicină, colistină, daptomicină, gentamicină, imipenem, ketoconazol, minociclină, piperacilină, rifampicină, terbinafină, trimetoprin/sulfametoxazol şi vancomicină indică faptul că nici sinergia, nici antagonismul nu au fost demonstrate.

Valori prag pentru testarea sensibilităţii

Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CMI (concentrația minimă inhibitorie) au fost stabilite de Comitetul European privind Testarea Sensibilității la Antimicrobiene (EUCAST) pentru tedizolid și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Raportul ASC/CIM a fost parametrul farmacodinamic care a dovedit că se corelează cel mai bine cu

eficacitatea în modele de infecţie cu S. aureus a coapsei şi plămânului la şoarece.

Într-un model de infecţie a coapsei cu S. aureus la şoarece, activitatea antibacteriană a tedizolidului a fost redusă în absența granulocitelor. Raportul ASC/CIM la care s-a obținut bacteriostază la șoarecii cu neutropenie a fost de cel puţin 16 ori mai mare faţă de cel de la animalele imunocompetente (vezi pct. 4.4).

Eficacitate clinică împotriva anumitor microorganisme patogene

Eficacitatea a fost demonstrată în studiile clinice împotriva microorganismelor patogene enumerate

sub fiecare indicaţie, care au fost sensibile la tedizolid in vitro.

Infecţii bateriene acute cutanate şi ale structurilor cutanate

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

• Grupul Streptococcus anginosus (inclusiv S. anginosus, S. intermedius şi S. constellatus)

  Activitate antibacteriană împotriva altor microorganisme patogene relevante

  Eficacitatea clinică nu a fost stabilită împotriva următoarelor microorganisme patogene, cu toate că studiile in vitro sugerează că acestea ar fi sensibile la tedizolid în lipsa unor mecanisme de rezistenţă dobândite:

• Staphylococcus lugdunensis

Copii şi adolescenţi

Un studiu clinic randomizat, cu evaluare în orb de către investigator, efectuat la 120 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani cu IBACSC a evaluat siguranța și eficacitatea administrării fosfatului de tedizolid pe cale orală și/sau intravenoasă, în doză de 200 mg o dată pe zi, timp de 6 zile, față de un comparator administrat pe cale orală și/sau intravenoasă, selectat de investigator și administrat timp de 10 zile. Nouăzeci și unu (91) de pacienți au fost randomizați pentru a primi fosfat de tedizolid și 29 pentru a primi comparator. Eficacitatea a constituit un criteriu final secundar de evaluare, analizat descriptiv la populația în intenție de tratament (ITT). Succesul clinic între zilele 18 și 25 după încheierea tratamentului a fost de 96,7% în grupul cu tedizolid și de 93,1% în grupul comparator (diferență 3,6%, IÎ 95%: -6,3, 13,5). Răspunsul clinic precoce (definit ca o reducere cu cel puțin 20% a dimensiunii leziunii la 48-72 ore după începerea tratamentului a fost de 92,3% în grupul cu tedizolid și de 96,6% în grupul comparator (diferență -4,2%, IÎ 95%: -12,9, 4,4).

În plus, siguranța și eficacitatea fosfatului de tedizolid la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 28 zile și < 12 ani au fost investigate într-un studiu clinic randomizat, cu evaluare în orb de către investigator, controlat activ, efectuat la 100 pacienți cu IBACSC documentată clinic (75 au primit tedizolid, 25 au primit comparator selectat de investigator). Pacienții au fost randomizați în raport de 3:1 pentru a primi fosfat de tedizolid timp de 6 până la 10 zile sau comparator timp de 10 până la 14 zile. Fosfatul de tedizolid (intravenos și/sau oral) a fost administrat în doză ajustată în funcție de greutatea corporală, de 2-2,5 mg/kg la fiecare 12 ore sau în doză de 200 mg administrată o dată pe zi. Eficacitatea a constituit un criteriu final secundar de evaluare, analizat descriptiv. Succesul clinic între zilele 22 și 29 după încheierea tratamentului la populația ITT a fost de 93,3% în grupul cu tedizolid și de 92,0% în grupul comparator (diferență 1,3%, IÎ 95%: -10,7, 13,4).

Nu a fost planificată și nici efectuată testarea ipotezelor în niciunul dintre studii. Eficacitatea la pacienții copii și adolescenți a fost stabilită pe baza obținerii unor expuneri similare cu cele observate la adulți (vezi pct. 5.2).

Fosfatul de tedizolid administrat pe cale orală şi intravenoasă este un pro-medicament care este transformat rapid de fosfataze în tedizolid, jumătatea activă din punct de vedere microbiologic. Această secţiune se referă doar la profilul farmacocinetic al tedizolidului. S-au efectuat studii farmacocinetice la voluntari sănătoşi şi analize farmacocinetice populaționale la pacienţi din studiile de fază III.

Absorbţie

La starea de echilibru, valorile medii (SD) ale Cmax a tedizolidului de 2,2 (0,6) şi 3,0 (0,7) mcg/ml şi valorile ASC de 25,6 (8,5) şi 29,2 (6,2) mcg·oră/ml au fost similare la administrarea orală a fosfatului de tedizolid, respectiv la administrarea sa intravenoasă. Biodisponibilitatea absolută a tedizolidului depăşeşte 90%. Concentraţiile plasmatice maxime ale tedizolidului se ating în aproximativ 3 ore după administrarea orală a dozei de fosfat de tedizolid în condiţii de repaus alimentar.

Concentraţiile maxime (Cmax) de tedizolid sunt reduse cu aproximativ 26% şi se ating cu 6 ore mai târziu atunci când fosfatul de tedizolid se administrează după o masă bogată în grăsimi, comparativ cu administrarea pe nemâncate, în timp ce expunerea totală (ASC0-∞) rămâne aceeaşi în condiţii de administrare împreună cu alimente sau în condiții de repaus alimentar.

Distribuţie

Capacitatea medie de legare a tedizolidului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 70-90%.

La starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al tedizolidului la adulţi sănătoşi (n = 8) în urma administrării intravenoase a unei doze unice de fosfat de tedizolid 200 mg a variat de la 67 până la 80 l.

Metabolizare

Fosfatul de tedizolid este convertit de către fosfatazele tisulare și plasmatice endogene la tedizolid, fracția microbiologic activă. În afară de tedizolid, care reprezintă aproximativ 95% din ASC totală pentru substanţa marcată cu carbon radioactiv ¹⁴C în plasmă, nu există alţi metaboliţi circulanţi semnificativi. Atunci când a fost incubat cu microzomi hepatici umani cumulaţi, tedizolidul a fost stabil, ceea ce sugerează că acesta nu reprezintă un substrat pentru enzimele hepatice CYP450.

Enzimele (SULT1A1, SULT1A2 şi SULT2A1) din grupul sulfotransferazei multiple (SULT) sunt implicate în metabolizarea tedizolidului, pentru a forma un conjugat sulfat inactiv și necirculant prezent în produșii de excreţie.

Eliminare

Tedizolidul se elimină prin produșii de excreţie, în principal sub formă de conjugat sulfat necirculant. În urma administrării orale a unei doze unice de fosfat de tedizolid marcat cu izotopul radioactiv al carbonului ¹⁴C în condiții de repaus alimentar, eliminarea a avut loc în principal prin ficat cu 81,5% din doza radioactivă recuperată din fecale şi 18% din urină, cea mai mare parte a eliminării (> 85%) având loc în decurs de 96 ore. Mai puţin de 3% din doza de fosfat de tedizolid administrată este excretată sub formă de tedizolid activ. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru tedizolid este de aproximativ 12 ore, iar clearance-ul intravenos este de 6-7 l/oră.

Linearitate/Non-linearitate

Tedizolidul a demonstrat o farmacocinetică lineară în ceea ce priveşte doza şi timpul. Valorile Cmax şi ASC ale tedizolidului au crescut aproximativ proporţional cu doza, între 200 mg şi 1 200 mg pentru doza orală unică şi între 100 mg şi 400 mg pentru doza intravenoasă. Concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 3 zile şi indică o acumulare modestă de substanţă activă de aproximativ 30% în urma administrării mai multor doze o dată pe zi, pe cale orală sau intravenoasă, aşa cum a fost anticipat de timpul de înjumătăţire de aproximativ 12 ore.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă renală

În urma administrării intravenoase a unei doze unice de 200 mg de fosfat de tedizolid la 8 subiecți cu insuficienţă renală severă, definită prin RFGe < 30 ml/min, valoarea Cmax a rămas practic

nemodificată, iar ASC0-∞ s-a modificat cu mai puţin de 10% comparativ cu 8, la subiecții sănătoşi din grupul de control corespondent. Hemodializa nu a avut drept rezultat îndepărtarea marcată a tedizolidului din circulaţia sistemică, potrivit evaluării realizate la subiecți cu boală renală în stadiu terminal (RFGe < 15 ml/min). Valoarea RFGe s-a calculat utilizând ecuaţia MDRD4.

Insuficienţă hepatică

În urma administrării orale a unei doze unice de 200 mg de fosfat de tedizolid, farmacocinetica tedizolidului nu s-a modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (n = 8) sau severă (n = 8) (clasa B şi C clasificarea Child-Pugh).

Vârstnici

În urma administrării orale a unei doze unice de fosfat de tedizolid 200 mg, farmacocinetica tedizolidului la voluntari sănătoşi vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste, cel puţin 5 subiecți având vârsta de cel puţin 75 ani; n = 14) a fost comparabilă cu cea a subiecților mai tineri din grupul de control (cu vârsta de 25 până la 45 ani; n = 14).

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica tedizolidului a fost evaluată la adolescenți (12 până la < 18 ani; n = 91) cărora li s-a administrat fosfat de tedizolid 200 mg pe cale orală sau intravenoasă la interval de 24 ore timp de

6 zile. Valorile medii estimate (CV%) ale Cmax şi ASC0-24 ore, la starea de echilibru, pentru tedizolid la

adolescenți au fost 3,37 (42,2%) mcg/ml și 30,8 (50,2%) mcg·oră/ml, similare cu cele de la adulţi.

Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai tedizolidului după administrarea de doze multiple de fosfat de tedizolid sub formă de perfuzie intravenoasă și ca formulare orală la pacienții copii și adolescenți cu vârsta < 12 ani sunt prezentate în Tabelul 3. Comparativ cu pacienții adulți cărora li s-a administrat 200 mg de fosfat de tedizolid o dată pe zi, expunerile la tedizolid la starea de echilibru (ASC0-24 ore și Cmax) sunt mai mari la copiii și adolescenții cu vârsta < 12 ani cărora li s-a administrat doza recomandată de fosfat de tedizolid.

Tabelul 3: Media geometrică (CV%) a estimărilor parametrilor farmacocinetici ai tedizolidului la starea de echilibru, prezisă pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta de la naștere^* până la mai puțin de 12 ani

ASC, aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp; Cmax, concentrație plasmatică maximă; CV%, coeficient de variație.

* Include nou-născuți (N = 22) cu vârsta gestațională de cel puțin 26 săptămâni.

^† ASC0-24 ore=2 ASC0-12 ore pentru doza administrată de două ori pe zi.

Sex

În cadrul unor studii clinice şi printr-o analiză farmacocinetică populațională a fost evaluat impactul sexului asupra farmacocineticii fosfatului de tedizolid la persoane sănătoase de sex masculin şi feminin. Farmacocinetica tedizolidului la bărbaţi a fost similară cu cea a femeilor.

Studii de interacţiune medicamentoasă

Efectele altor medicamente asupra fosfatului de tedizolid

Studiile in vitro au arătat că interacțiunile medicamentoase dintre tedizolid și inhibitorii sau inductorii

izoenzimelor citocromului P450 (CYP) nu pot fi anticipate.

Au fost identificate in vitro numeroase izoforme (SULT1A1, SULT1A2 și SULT2A1) ale sulfotransferazei (SULT) care pot conjuga tedizolidul, ceea ce sugerează faptul că nicio singură izoenzimă nu este esențială pentru clearance-ul tedizolidului.

Efectele fosfatului de tedizolid asupra altor medicamente

Enzime care metabolizează medicamentul

Studiile in vitro asupra microzomilor hepatici la om indică faptul că fosfatul de tedizolid şi tedizolidul nu inhibă în mod semnificativ metabolizarea mediată de oricare dintre următoarele izoenzime CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4). Tedizolidul nu a

modificat activitatea izoenzimelor CYP selectate, dar inducția ARNm CYP3A4 a fost observată

in vitro în hepatocite.

Transportori membranari

A fost testat in vitro potenţialul tedizolidului sau al fosfatului de tedizolid de a inhiba transportul

substraturilor cu rol de captare importantă a medicamentelor (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 şi OCT2) şi a transportorilor de eflux (gp-P şi BCRP). Nu sunt de așteptat interacțiuni relevante clinic cu acești transportori, la administrarea formulării parenterale.

Inhibarea monoaminoxidazei

Tedizolidul este un inhibitor reversibil al MAO in vitro; cu toate acestea, nu se anticipează nicio ^{interacţiune atunci când se compară CI}50 ^{şi expunerea plasmatică anticipată la om.}

Medicamente serotoninergice

În cazul unui model la şoarece în care s-a anticipat activitate cerebrală serotoninergică, efectele serotoninergice la doze de fosfat de tedizolid mai mari de până la 30 de ori decât doza echivalentă la om nu au fost diferite de cele ale substanţei vehicul de control.

Manitol

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Sivextro este incompatibil cu orice alte soluţii care conţin cationi bivalenţi (de exemplu Ca²⁺, Mg²⁺), inclusiv cu soluția injectabilă Ringer lactat şi soluţia Hartmann.

3 ani.

Perioada de valabilitate combinată (de la reconstituire, la diluare și apoi administrare) nu trebuie să depășească 24 ore atunci când este păstrat fie la temperatura camerei, fie la frigider (2 °C – 8 °C).

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon sub formă de tub din sticlă borosilicată transparentă de tip I (10 ml) cu dop din cauciuc clorobutilic siliconizat de culoare gri.

Disponibil în ambalaje cu 1 flacon sau 6 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

şi alte instrucţiuni de manipulare

Flacoanele de Sivextro sunt destinate pentru o singură utilizare.

Acesta trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă. Acesta nu trebuie administrat intravenos în bolus.

Pentru prepararea soluţiei perfuzabile trebuie să se urmeze tehnica aseptică. Conţinutul flaconului trebuie reconstituit cu 4 ml de apă pentru preparate injectabile şi rotit uşor până când pulberea se dizolvă în întregime. Agitarea sau mişcările rapide trebuie evitate deoarece pot produce spumă.

Pentru administrare, soluţia reconstituită trebuie diluată în continuare în soluţie de clorură de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile așa cum este descris mai jos. Punga de perfuzie nu trebuie agitată. Soluţia care rezultă este o soluție limpede, incoloră sau uşor gălbuie şi trebuie administrată în decurs de aproximativ 1 oră.

Datele privind compatibilitatea Sivextro cu alte substanţe administrate pe cale intravenoasă sunt limitate, şi prin urmare în flaconul de Sivextro pentru o singură administrare nu trebuie adăugaţi aditivi sau alte medicamente sau nu trebuie administraţi simultan pe cale intravenoasă. În cazul în care aceeaşi linie intravenoasă este utilizată pentru administrarea consecutivă, prin perfuzie, a mai multor medicamente diferite, linia trebuie spălată înainte şi după perfuzare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%.

Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru a identifica prezența impurităților. Soluţiile reconstituite care conţin particule vizibile trebuie îndepărtate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Instrucțiuni pentru reconstituire aseptică

1. Folosind o seringă sterilă, se injectează 4 ml de apă pentru preparate injectabile în flaconul care conține pulberea Sivextro.

2. Se rotește ușor flaconul până când pulberea s-a dizolvat complet. Nu se agită și nu se mișcă rapid pentru a evita formarea de spumă.

   Instrucțiuni pentru diluarea aseptică a soluției reconstituite și prepararea dozelor

   Pentru prepararea dozei de 200 mg Sivextro pentru perfuzia administrată o dată pe zi (adulți, precum și adolescenți și copii cu greutatea corporală ≥ 35 kg):

   1. Se extrag 4 ml de soluție reconstituită din flacon folosind o seringă și se adaugă într-o pungă

      de perfuzie care conține 250 ml de clorură de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile.

   2. Se administrează întreaga perfuzie în decurs de 1 oră.

Pentru prepararea dozelor în funcție de greutatea corporală pentru perfuzia administrată de două ori pe zi (pentru adolescenți și copii cu greutatea corporală < 35 kg):

1. Prepararea soluției stoc (100 ml cu 0,8 mg/ml fosfat de tedizolid):

   Se extrag 1,6 ml de soluție reconstituită din flacon folosind o seringă și se adaugă într-o pungă de perfuzie care conține 98,4 ml de clorură de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile. Trebuie avut în vedere că pungile pentru perfuzie preumplute conțin o cantitate suplimentară de soluție și, pentru a obține concentrația corectă, este important ca în această etapă să se utilizeze exact 98,4 ml de soluție pentru diluare.

2. Prepararea dozelor din soluția stoc:

   1. Se determină cantitatea adecvată de Sivextro în mg, consultând tabelul cu doze de mai jos.

      Tabelul 4. Prepararea Sivextro pentru administrarea perfuziei la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală < 35 kg din 100 ml de soluție stoc cu 0,8 mg/ml fosfat de tedizolid

      Greutate corporală (kg)	Cantitatea (mg) de Sivextro per doză(administrată de două ori pezi)	Volumul (ml) de soluție stoc pentru a fi administrat pacientului
      1 până la mai puțin de 3	6	7,5
      3 până la mai puțin de 6	12	15
      6 până la mai puțin de 10	20	25
      10 până la mai puțin de 14	30	37,5
      14 până la mai puțin de 20	40	50
      20 până la mai puțin de 35	60	75

   2. Se transferă volumul corespunzător de soluție stoc într-o pungă de perfuzie sau într-o seringă de perfuzie de dimensiuni adecvate. Poate fi necesar să se rotunjească la cel mai apropiat semn de gradație a unei seringi de dimensiuni adecvate pentru volume mai mici.

   3. Perfuzia se administrează în decurs de 1 oră cu ajutorul unei pompe de perfuzie sau de

      seringă

   4. Acest proces se repetă pentru a doua doză a zilei

Notă: Ambele doze trebuie utilizate în perioada necesară de păstrare (vezi pct. 6.3)