TOVIAZ 8mg COMPR. ELIB. PREL.

TOVIAZ este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomelor (polakiurie şi/sau micţiuni imperioase şi/sau incontinenţă imperioasă) care se pot asocia cu sindromul de vezică hiperactivă.

Doze

Adulţi (inclusiv vârstnici)

Doza iniţială recomandată este de 4 mg o dată pe zi. În funcţie de răspunsul individual, doza poate fi mărită la 8 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 8 mg.

Eficacitatea tratamentului a fost observată între 2 şi 8 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Ca urmare, se recomandă o re-evaluare a eficacităţii tratamentului pentru fiecare pacient după 8 săptămâni de la iniţierea tratamentului.

La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală şi cărora li se administrează concomitent inhibitori potenţi ai CYP3A4, doza zilnică maximă de TOVIAZ este de 4 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală si hepatică

În următorul tabel este prezentată doza zilnică recomandată pentru subiecţii cu insuficienţă renală sau hepatică, în absenţa sau prezenţa tratamentului cu inhibitori moderaţi sau potenţi ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.2).

1. RFG uşor modificată = 50-80 ml/min; RFG moderat modificată = 30-50 ml/min; RFG sever modificată = <30 ml/min

2. Precauţie la creşterea dozei. Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2

3. Inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Vezi pct. 4.5

4. Inhibitori potenţi ai CYP3A4. Vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5

TOVIAZ este contraindicat la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea TOVIAZ la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Siguranţa şi eficacitatea TOVIAZ la copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Comprimatele se administrează o dată pe zi, cu apă; comprimatele trebuie înghiţite întregi. TOVIAZ poate fi administrat cu sau fără alimente.

• Hipersensibilitate la substanţa activă, arahide sau soia, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

• Retenţie urinară

• Retenţie gastrică

• Glaucom cu unghi îngust, necontrolat terapeutic

• Miastenia gravis

• Insuficienţa hepatică severă (Child Pugh C)

• Utilizarea concomitentă a unor inhibitori potenţi ai CYP3A4 la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală moderată până la severă

• Colită ulcerativă severă

• Megacolon toxic

TOVIAZ trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii cu:

• Obstrucţie a fluxului vezical urinar semnificativă din punct de vedere clinic, cu risc de retenţie urinară (de exemplu mărirea clinic semnificativă a prostatei, ca urmare a hiperplaziei benigne de prostată, vezi pct. 4.3)

• Tulburări obstructive gastro-intestinale (de exemplu stenoză pilorică)

• Reflux gastro-esofagian şi/sau pacienţi care urmează concomitent tratament cu medicamente (cum sunt bifosfonaţi administraţi oral) care pot determina sau exacerba esofagita

• Motilitate gastro-intestinală redusă

• Neuropatie autonomă

• Glaucom cu unghi îngust, controlat terapeutic

  Prescrierea şi/sau modificarea dozei de fesoterodină trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii la care este anticipată o expunere sistemică crescută la metabolitul activ (vezi pct. 5.1):

• Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2)

• Insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2)

• Administrare concomitentă de inhibitori potenţi sau moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 şi 4.5)

• Administrare concomitentă cu un inhibitor potent al CYP2D6 (vezi pct. 4.5 sau 5.2).

Creşterea dozei

La pacienţii cu o asociere a acestor factori, este posibilă creşterea expunerii sistemice. Există probabilitatea apariţiei reacţiilor adverse antimuscarinice, dependente de doză. La grupurile populaţionale unde doza poate fi mărită la 8 mg o dată pe zi, creşterea dozei trebuie precedată de o evaluare a răspunsului şi tolerabilităţii individuale.

Cauzele organice trebuie excluse, înainte de a fi luat în considerare tratamentul cu medicamente antimuscarinice. Siguranţa şi eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienţii cu o cauză neurogenă pentru hiperactivitatea muşchiului detrusor.

Înainte de iniţierea tratamentului cu fesoterodină trebuie evaluate alte cauze de frecvenţă urinară crescută (tratament pentru insuficienţă cardiacă sau boală renală). Dacă este prezentă o infecţie a căilor urinare, trebuie utilizată o abordare medicală adecvată sau trebuie început tratament antibacterian.

Angioedem

Angioedemul a fost raportat ca urmare a administrării de fesoterodină, apărând, în unele cazuri, după utilizarea primei doze. Unele cazuri pot fi asociate cu inflamarea și edemul căilor respiratorii superioare și pot pune viața în pericol. În cazul apariţiei angioedemului, administrarea de fesoterodină trebuie întreruptă şi se va institui prompt tratamentul corespunzător.

Inductori potenţi ai izoenzimei CYP3A4

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de fesoterodină cu un inductor potent al izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare) (vezi pct. 4.5).

Prelungire a intervalului QT

TOVIAZ trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu hipokaliemie, bradicardie şi administrarea concomitentă de medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QT), precum şi la pacienţii cu boli cardiace semnificative (de exemplu ischemie miocardică, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă), (vezi pct.4.8), îndeosebi când sunt utilizaţi concomitent inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele cu eliberare prelungită TOVIAZ conţin lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, de deficit de lactază Lapp sau malabsorpţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacţiuni farmacologice

Administrarea concomitentă de fesoterodină cu alte substanţe antimuscarinice şi medicamente cu proprietăţi anticolinergice (de exemplu amantadină, antidepresive triciclice, anumite neuroleptice) trebuie efectuată cu precauţie, deoarece poate duce la efecte terapeutice sau reacţii adverse mai pronunţate (de exemplu constipaţie, xerostomie, somnolenţă, retenţie urinară).

Fesoterodina poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal, cum este metoclopramida.

Interacţiuni farmacocinetice

Datele in vitro demostrează că metabolitul activ al fesoterodinei, la concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic, nu inhibă izoenzimele CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4 ale citocromului P450 sau nu are efect inductiv asupra izoenzimelor CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, sau 3A4. Ca urmare, este puţin probabil ca fesoterodina să modifice clearance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime.

Inhibitorii izoenzimei CYP3A4

Inhibitori potenţi ai CYP3A4

Ca urmare a inhibării citocromului CYP3A4 prin administrarea concomitentă de ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, Cmax şi ASC ale metabolitului activ al fesoterodinei au crescut de 2,0 şi 2,3 ori la metabolizatorii rapizi ai substraturilor CYP2D6 şi de 2,1 şi 2,5 ori la metabolizatorii lenţi ai substraturilor CYP2D6. Ca urmare, doza maximă de fesoterodină trebuie limitată la 4 mg când se utilizează concomitent cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir (şi toate schemele terapeutice cu inhibitori de protează potenţaţi de ritonavir), saquinavir şi telitromicină (vezi pct. 4.2 şi 4.4)).

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4

Ca urmare a blocadei asupra CYP3A4, realizată prin administrarea concomitentă a inhibitorului moderat al CYP3A4, fluconazol 200 mg de două ori pe zi timp de 2 zile, Cmax şi ASC ale metabolitului activ al fesoterodinei au crescut cu aproximativ 19%, respectiv 27%. Nu sunt recomandate ajustări ale dozei în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, fluconazol, diltiazem, verapamil şi suc de grepfrut).

Inhibitori slabi ai CYP3A4

Efectul inhibitorilor slabi ai CYP3A4 (de exemplu, cimetidină) nu a fost studiat, dar nu este de aşteptat ca acesta să fie mai mare decât efectul inhibitorilor moderaţi.

Inductori ai CYP3A4

Ca urmare a inducerii CYP3A4 prin administrarea concomitentă de rifampicină 600 mg o dată pe zi, Cmax şi ASC ale metabolitului activ al fesoterodinei au scăzut cu aproximativ 70% şi respectiv 75%, după administrarea orală a 8 mg de fesoterodină.

Inducerea CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice subterapeutice. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare) (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP2D6

Interacţiunea cu inhibitori de CYP2D6 nu a fost testată clinic. Valorile medii Cmax şi ASC ale metabolitului activ sunt de 1,7 şi respectiv 2 ori mai mari la metabolizatorii lenţi ai substraturilor

CYP2D6, în comparaţie cu metabolizatorii rapizi. Administrarea concomitentă a unui inhibitor potent de CYP2D6 poate duce la o expunere mărită şi evenimente adverse. Poate fi necesară o reducere a dozei la 4 mg (vezi pct. 4.4).

Contraceptive orale

Fesoterodina nu împiedică inhibarea ovulaţiei de către contraceptivele hormonale administrate oral. În prezenţa fesoterodinei nu există modificări ale concentraţiilor plasmatice ale contraceptivelor orale combinate care conţin etilnilestradiol şi levonorgestrel.

Warfarină

Un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a demonstrat că administrarea fesoterodinei în doză zilnică unică de 8 mg nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau acţiunii anticoagulante a unei doze unice de warfarină.

Copii şi adolescenţi

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Sarcina

Nu există informaţii suficiente cu privire la utilizarea fesoterodinei la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate cu fesoterodină la animale demonstrează embriotoxicitate minoră. În studiile privind reproducerea la animale, administrarea orală de fesoterodină la femelele gestante de şoareci şi iepuri în timpul organogenezei a condus la fetotoxicitate, în cazul unor expuneri materne care au fost de 6 şi, respectiv, 3 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (DMRO), pe baza evaluării ASC (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut. TOVIAZ nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă fesoterodina/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman; ca urmare, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu TOVIAZ.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii clinice privind efectul fesoterodinei asupra fertilităţii la om. Rezultatele obţinute din studiile efectuate pe şoareci în cazul unor expuneri de aproximativ 5 până la 19 ori mai mari decât DMRO demonstrează un efect asupra fertilităţii femelelor; cu toate acestea, implicaţiile clinice ale acestor rezultate la animale nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.3). Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să fie avertizate în privinţa lipsei informaţiilor despre fertilitatea la om, iar TOVIAZ trebuie administrat numai după evaluarea individuală a riscurilor şi beneficiilor.

TOVIAZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Trebuie exercitată prudenţă la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor din cauza posibilităţii apariţiei de reacţii adverse cum sunt înceţoşare a vederii, ameţeli şi somnolenţă (vezi pct 4.8).

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa administrării fesoterodinei a fost evaluată în studii clinice controlate cu placebo la un total de 2859 de pacienţi cu vezică urinară hiperactivă, din care la 780 s-a administrat placebo.

Datorită proprietăţilor farmacologice ale fesoterodinei, tratamentul poate determina efecte antimuscarinice uşoare spre moderate, cum sunt xerostomie, xeroftalmie, dispepsie şi constipaţie. Mai puţin frecvent poate apărea retenţie urinară.

Xerostomia, singura reacţie adversă foarte frecventă, a apărut cu o frecvenţă de 28,8% la grupul tratat cu fesoterodină, comparativ cu 8,5% la grupul la care s-a administrat placebo. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în prima lună de tratament, cu excepţia cazurilor clasificate ca retenţie urinară sau cu volumul de urină rezidual post-urinare mai mare de 200 ml, care pot apare după tratament îndelungat şi au fost întâlnite mai frecvent la subiecţii de sex masculin, decât la cei de sex feminin.

Tabel cu lista reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos arată frecvenţa apariţiei reacţiilor adverse în timpul tratamentului în studiile clinice controlate cu placebo şi din experienţa obţinută după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt raportate în acest tabel folosind următoarea convenţie privind frecvenţa lor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000).

În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

În studiile clinice cu fesoterodină, cazurile de creştere pronunţată ale valorilor serice ale enzimelor hepatice au fost raportate cu frecvenţă de apariţie similară cu frecvenţa de apariţie în grupul la care s-a administrat placebo. Relaţia cu tratamentul cu fesoterodină nu este clară.

Au fost efectuate electrocardiograme la 782 de pacienţi trataţi cu fesoterodină 4 mg, 785 de pacienţi trataţi cu fesoterodină 8 mg, 222 de pacienţi trataţi cu fesoterodină 12 mg şi 780 de pacienţi la care s-a administrat placebo. Mărimea intervalului corectat QT la pacienţii trataţi cu fesoterodină nu a fost diferită faţă de cea observată la pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa frecvenţelor de apariţie a QTc≥500 ms peste valoarea de bază sau creştere a QTc ≥60 ms este de 1,9% pentru doza de fesoterodină de 4 mg, de 1,3% pentru doza de fesoterodină de 8 mg, de 1,4% pentru doza de fesoterodină de 12 mg şi de 1,5%, pentru placebo. Semnificaţia clinică a acestor rezultate va depinde de factorii de risc şi de susceptiblitatea fiecărui pacient (vezi. pct 4.4).

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de retenţie urinară care au necesitat cateterizare, în general nu mai târziu de prima săptămână de tratament cu fesoterodină. Au fost implicaţi în special pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) de sex masculin, cu antecedente de hiperplazie benignă de prostată (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul cu medicamente antimuscarinice, incluzând fesoterodina, poate determina efecte anticolinergice severe.

Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. În caz de supradozaj, este recomandată monitorizarea ECG; trebuie adoptate măsuri standard de susţinere pentru controlul prelungirii intervalului QT.

În studiile clinice, fesoterodina a fost administrată în siguranţă în doze de până la 28 mg pe zi.

În caz de supradozaj cu fesoterodină, se practică lavajul gastric şi se administrează cărbunele activat. Simptomele se tratează după cum urmează:

• Efecte anticolinergice centrale severe (de exemplu halucinaţii, stare de excitaţie severă) : se tratează cu fiziostigmină

• Convulsii sau stare de excitaţie pronunţată: se tratează cu benzodiazepine

• Insuficienţă respiratorie: se instituie ventilaţie mecanică

• Tahicardie: se tratează cu beta-blocante

• Retenţie urinară: se tratează prin cateterizare

• Midriază: se tratează cu picături oftalmice cu pilocarpină şi/sau plasarea pacientului într-o cameră întunecată