DAVIA 5 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
G16: DEMENŢE (DEGENERATIVE, VASCULARE, MIXTE) Tratamentul se initiaza de catre medicul in specialitatea psihiatrie, neurologie sau geriatrie
**: Tratamentul cu medicamentele corespunzătoare DCI-urilor notate cu (**) se efectueaza pe baza protocoalelor terapeutice elaborate de comisiile de specialitate ale Ministerului Sănătății;
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - DAVIA 5mg
Davia este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe ale demenţei Alzheimer.
Doze Adulţi/vârstnici:
Tratamentul se iniţiază cu 5 mg pe zi (în doză unică pe zi). Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută pentru o perioadă de cel puţin o lună, durată necesară evaluării primelor răspunsuri clinice la tratament şi pentru a permite atingerea stării de echilibru a concentraţiilor plasmatice de clorhidrat de donepezil. După evaluarea clinică a rezultatelor, după prima lună de tratament cu 5 mg pe zi, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi (în doză unică). Doza maximă recomandată pe zi este de 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost evaluate în studii clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în concordanţă cu ghidurile aprobate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în cazul în care există o persoană care să poată supraveghea regulat modul în care pacientul utilizează medicamentul.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. De aceea, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când efectul terapeutic nu mai este evident. Răspunsul individual la donepezil nu poate fi prevăzut.
După întreruperea tratamentului se observă dispariţia treptată a efectelor benefice ale donepezilului. Copii şi adolescenţi
Clorhidratul de donepezil nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani.
Insuficienţă hepatică şi renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, poate fi utilizată o schemă terapeutică similară, deoarece clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, datorită unei eventuale expuneri crescute, creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 5.2). Nu există date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mod de administrare
Davia se administrează oral, seara, chiar înainte de culcare.
Hipersensibilitate la substanţa activă, la derivaţii piperidinici sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Nu s-a investigat utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, cu alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv indus de vârsta înaintată).
Anestezie
Donepezilul, fiind un inhibitor de colinesterază, poate accentua relaxarea musculară de tip succinilcolinic, în timpul anesteziei.
Afecţiuni cardiovasculare
Datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot exercita efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea apariţiei acestui tip de acţiune poate fi importantă, îndeosebi la pacienţii cu “boală de nod sinusal” sau alte tulburări ale conducerii supraventriculare, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La evaluarea acestor pacienţi, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei unor blocuri cardiace sau a unor pauze sinusale lungi.
După punerea pe piață au existat rapoarte privind prelungirea intervalului QTc și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.8). Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente preexistente sau familiale de prelungire a intervalului QTc, la pacienții tratați cu medicamente care afectează intervalul QTc sau la pacienții cu boală cardiacă preexistentă relevantă (de exemplu, insuficiență cardiacă necompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie).
Poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG).
Afecţiuni gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, de exemplu cei cu boală ulceroasă în antecendente sau cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizaţi din punct de vedere al simptomatologiei. Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au arătat creşterea incidenţei bolii ulceroase peptice sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu placebo.
Afecţiuni uro-genitale
Colinomimeticele pot determina retenţie urinară, deşi acest lucru nu a fost observat în timpul studiilor clinice cu donepezil.
Afecţiuni neurologice
Convulsii: se presupune faptul că substanţele colinomimetice pot avea un anumit potenţial de inducere a convulsiilor generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi, de asemenea, o manifestare în cadrul bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
SNM - o afecţiune care pune viața în pericol şi se caracterizează prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă, alterarea conștienței și concentrații plasmatice crescute de creatin fosfokinază - a fost raportat foarte rar în asociere cu donepezil, în special la pacienții care au primit şi antipsihotice concomitente. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficiență renală acută.
Dacă un pacient prezintă semne şi simptome care indică SNM sau are febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Afecţiuni pulmonare
Datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie recomandaţi cu prudenţă pacienţior cu antecedente de astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă cronică.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a donepezilului cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu demenţă vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice, cu o durată de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS- AIREN sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie datorată exclusiv unor cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În cadrul primului studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cadrul celui de-al doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 3/215 (1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În cadrul celui de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil şi 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV combinate, incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite la pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil sau placebo pare a fi datorate unor cauze vasculare diferite, care pot fi de aşteptat la populaţia în vârstă, cu afecţiuni vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi non-letale, nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile combinate efectuate la pacienţi cu boala Alzheimer şi alte demenţe, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888), incidenţa mortalităţi în grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în grupurile la care s-a administrat clorhidrat de donepezil.
Lactoză monohidrat
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc și de torsadă a vârfurilor în cazul administrării de donepezil. Se recomandă precauție atunci când donepezil se utilizează concomitent cu alte medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). Printre exemple se numără:
Antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină) Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol)
Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilină)
Alte antipsihotice (de exemplu, derivați de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă) Anumite antibiotice (de exemplu, claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină)
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au demonstrat faptul că izoenzimele 3A4 şi, în mai mică măsură, 2D6 ale citocromului P 450 sunt implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de interacţiune, efectuate in vitro, au demonstrat că inhibitorii CYP3A4 şi 2D6, respectiv ketoconazolul şi chinidina, inhibă metabolizarea donepezilului. Ca urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.
În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi, ketaconazolul a crescut concentraţiile plasmatice medii ale donepezilului cu aproximativ 30%.
Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic, pot reduce concentraţia plasmatică a donepezilului. Deoarece intensitatea efectului inhibitor sau inductor enzimatic nu este cunoscută, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu atenţie.
Clorhidratul de donepezil poate interacţiona cu medicamentele cu acţiune anticolinergică.
De asemenea, există posibilitatea unei acţiuni sinergice, în cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt succinilcolină, alte medicamente blocante neuromusculare, agonişti colinergici sau medicamente beta-blocante, cu acţiune asupra conducerii cardiace.
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au demonstrat efecte teratogene peri- şi post- natale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare
La şobolani, donepezilul este excretat în lapte.
La om, nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil este excretat în lapte şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Ca urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
Donepezilul are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Demenţa poate determina alterarea capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, donepezilul poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozelor.
Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor trataţi cu donepezil de a continua să conducă vehicule sau de a folosi utilaje complexe.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diareea, crampele musculare, fatigabilitatea, greaţa, vărsăturile şi insomnia.
Reacţiile adverse care au fost raportate mai frecvent decât într-un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
| Aparate, sisteme şi organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | Rare | Foarte rare | Frecvenţă necunoscută |
| Infecţii şi infestări | Răcealăobişnuită | |||||
| Tulburărimetabolice şi de nutriţie | Anorexie | |||||
| Tulburări psihice | Halucinaţii** Agitaţie** Comportamen t agresiv** Vise anormaleşi coşmaruri** | |||||
| Tulburări ale sistemului nervos | Sincopă* Ameţeli Insomnie | Convulsii* | Simptome extrapiramidale | Sindrom neuroleptic malign | ||
| Tulburări cardiace | Bradicardie | Bloc sinoatrial Bloc atrioventricular | Tahicardie ventriculară polimorfă, inclusiv torsada vârfurilor; Interval QT prelungit peelectrocardiogr amă | |||
| Tulburărigastro-intestinale | Diaree Greaţă | Vărsături Tulburări abdominale | Hemoragie gastrointest inală Ulceregastrice şi |
| duodenale Hipersecreţ ie salivară | ||||||
| Tulburări hepato-biliare | Disfuncţie hepatică, incluzândhepatită*** | |||||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Erupţie cutanată tranzitoriePrurit | |||||
| Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutuluiconjunctiv | Crampe musculare | Rabdomioli ză**** | ||||
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Incontinenţă urinară | |||||
| Tulburări generale şi la nivelul locului deadministrare | Cefalee | Oboseală Durere | ||||
| Investigaţii diagnostice | Creştere minoră a concentraţi ei plasmatice a creatinkina zeimusculare | |||||
| Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate deprocedurile utilizate | Accidente, inclusiv căderi accidentale |
*La evaluarea pacienţilor pentru depistarea sincopei sau convulsiilor, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei unor blocuri cardiace sau a pauzelor sinusale lungi (vezi pct. 4.4).
**Cazurile raportate de halucinaţii, vise neobişnuite, coşmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
***În cazurile de disfuncţie hepatică de etiologie necunoscută, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu donepezil.
****S-a raportat faptul că rabdomioliza apare independent de sindromul neuroleptic malign și în asociere temporală strânsă cu inițierea tratamentului cu donepezil sau cu mărirea dozei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
La şoareci şi şobolani, după administrarea unei doze orale unice, doza medie letală estimată de clorhidrat de donepezil este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg, doză care reprezintă aproximativ de 225, respectiv de 160 de ori doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. La animale, au fost observate semne de stimulare colinergică, dependente de doză, care includ: reducerea mişcărilor spontane, poziţie de pronaţie, mers ezitant, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi hipotermie.
Supradozajul cu inhibitorii colinesterazei poate determina crize colinergice caracterizate prin: greaţă severă, vărsături, sialoree, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi convulsii.
Este posibilă agravarea slăbiciunii musculare care poate duce la deces dacă este implicată musculatura respiratorie.
Similar oricărui caz de supradozaj, trebuie utilizate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale. Pentru supradozajul cu donepezil, pot fi utilizate ca antidot anticolinergice terţiare cum este atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă de sulfat de atropină: o doză iniţială de 1 până la 2 mg i.v., urmând ca dozele următoare să fie ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă şi la alte colinomimetice, atunci când au fost administrate concomitent cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
Proprietăți farmacologice - DAVIA 5mg
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA02
Mecanism de acţiune
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, principala colinesterază din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are un efect inhibitor de 1000 de ori mai puternic asupra acestei enzime decât butirilcolinesteraza, o enzimă prezentă, în special, în afara sistemului nervos central.
Demenţă Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer, incluşi în studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de 5 mg sau 10 mg clorhidrat de donepezil a determinat, după atingerea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru, o inhibiţie a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată în membrana eritrocitului) de 63,6%, respectiv 77,3%, după administrarea dozei.
S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AchE) de către clorhidratul de donepezil, la nivel eritrocitar, se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează selectiv parametrii funcţiei cognitive.
Potenţialul clorhidratului de donepezil de a influenţa evoluţia afecţiunii neuropatologice de fond, nu a fost studiat. Prin urmare, nu se poate considera că donepezilul poate influenţa progresia bolii.
Eficacitatea tratamentului demenţei Alzheimer cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo- controlate, 2 cu o durată de 6 luni şi 2 cu o durată de 1 an.
În studiul clinic cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la finalizarea tratamentului cu donepezil, utilizându-se o combinaţie de trei criterii de eficacitate: ADAS-Cog (pentru măsurarea performanţelor cognitive), analiza modificărilor percepute de către clinician pe bază de interviu şi date oferite de persoana care îngrijeşte bolnavul – CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with
Caregiver Input - (pentru măsurarea funcţiilor globale) şi subscala de activităţi cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice - Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (pentru măsurarea capacităţilor de relaţionare în comunitate, la domiciliu, activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care respectă criteriile de mai jos au fost consideraţi că au răspuns la tratament.
Răspuns = Îmbunătăţirea scorului ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte.
Fără deteriorarea CIBIC
Fără deteriorări în subscala de activităţi cotidiene din cadrul scalei de apreciere a demenţei clinice
| Răspuns % | ||
| Populaţia în intenţie de tratamentn=365 | Populaţie evaluată n=352 | |
| Grup placebo | 10% | 10% |
| Grup tratat cu clorhidrat dedonepezil 5 mg | 18%* | 18%* |
| Grup tratat cu clorhidrat de donepezil 10 mg | 21%* | 22%** |
*p < 0,05
**p < 0,01
Donepezilul a determinat o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de pacienţi consideraţi că au răspuns la tratament.
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie este de aproximativ 70 de ore, astfel încât administrarea repetată de doze unice zilnice determină atingerea treptată a stării de echilibru. Starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale clorhidratului de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă variaţii foarte mici pe parcursul zilei. Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este influenţată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Nu este cunoscută proporţia de legare de proteinele plasmatice a metabolitului activ, 6-O-demetil-donepezil. Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale corpului nu a fost complet studiată.
Totuşi, într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 de ore după administrarea unei doze unice zilnice de 5 mg clorhidrat de donepezil, marcat cu 14C, aproximativ 28% din substanţa marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot persista în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/excreţie
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină, nemodificat şi metabolizat prin intermediul sistemului citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, care nu au fost, încă, identificaţi în întregime. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil, marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată, a fost regăsită în principal sub formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11%-singurul metabolit care are activitate similară clorhidratului de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-demetil-donepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetil-donepezil (3%).
Aproximativ 57% din radioactivitatea totală a fost regăsită în urină (17% sub formă de donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost regăsită în materiile fecale, fapt care sugerează că biotransformarea şi
excreţia urinară reprezintă principalele căi de eliminare. Nu există dovezi care să susţină existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil şi/sau a unuia dintre metaboliţii săi.
Concentraţiile plasmatice ale donepezilului diminuă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au avut nicio influenţă semnificativă asupra concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod special la subiecţii vârstnici sănătoşi, la pacienţi cu demenţă Alzheimer sau cu demenţă vasculară. Totuşi, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice medii au fost apropiate de cele înregistrate la voluntarii tineri, sănătoşi.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice crescute ale ale donepezilului, la starea de echilibru: valorile medii ale ASC cu 48% şi ale Cmax cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studii extinse efectuate la animalele de laborator au demonstrat că această substanţă activă induce puţine efecte, altele decât efectele farmacologice intenţionate, concordante cu activitatea sa de stimulator colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezilul nu a dovedit efect mutagen în testele de mutagenitate efectuate pe linii celulare bacteriene sau de mamifere.
In vitro, au fost observate unele efecte clastogene, dar numai la concentraţii evident toxice pentru celule, care depăşesc de peste 3000 de ori concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
In vivo, pe modele micronucleare, la şoarece, nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotoxice.
Nu există dovezi care să susţină potenţialul oncogen în studiile de carcinogeneză pe termen lung, efectuate fie la şobolani, fie la şoareci.
Clorhidratul de donepezil nu are efecte asupra fertilităţii la şobolani şi nu a fost teratogen la şobolani sau iepuri, dar a avut un uşor efect asupra numărului puilor născuţi morţi şi a supravieţuirii prematurilor, atunci când a fost administrat femelelor de şobolan gestante, în doze de 50 de ori mai mari decât doza administrată la om (vezi pct. 4.6).
