Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - BRIVAL 125mg
Doze
La adulţi doza recomandată este de un comprimat Brival o dată pe zi, timp de 7 zile.
Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil, de preferat în primele 72 de ore de la debutul manifestărilor cutanate (în general, debutul erupţiei cutanate) sau 48 de ore de la apariţia primelor vezicule cutanate. Comprimatele trebuie administrate la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă simptomele persistă sau se agravează pe parcursul a 7 zile de tratament, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze medicului. Medicamentul este indicat în tratamentul de scurtă durată.
În plus, la doza recomandată (un comprimat Brival o dată pe zi, timp de 7 zile) tratamentul reduce riscul apariţiei nevralgiei postherpetice la pacienţii cu vârsta peste 50 de ani.
După un prim ciclu de tratament (7 zile) nu trebuie efectuat un al doilea ciclu de tratament. Populaţii speciale
Vârstnici
Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Nu au fost observate modificări semnificative ale expunerii sistemice la brivudină ca efect al insuficienţei renale sau hepatice; de aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă şi nici la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Brival este contraindicat la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea la această grupă de vârstă nu au fost stabilite (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare Administrare orală.
Administrarea de alimente nu are un efect semnificativ asupra absorbţiei brivudinei (vezi pct. 5.2).
Chimioterapia cu fluoropirimidine pentru cancer
Brivudina este contraindicată la pacienţii care au primit recent sau primesc în prezent sau urmează să primească (în interval de 4 săptămâni) tratament cu chimioterapice, cu produse medicamentoase care conţin 5-fluorouracil (5-FU), inclusiv preparate topice, pro-medicamente corespunzătoare (de exemplu, capecitabină, tegafur) şi combinaţii de medicamente conţinând aceste substanţe active sau alte fluoropirimidine (a se vedea, de asemenea, pct. 4.3 Pacienţi imunocompromişi, 4.4, 4.5 şi 4.8).
Tratament antimicotic cu flucitozină
Brivudina este contraindicată la pacienţii care au primit recent sau primesc în prezent tratament antimicotic cu flucitozină, acesta fiind un pro-medicament al 5-fluorouracil (5-FU) (vezi, de asemenea, punctele 4.4, 4.5 şi 4.8).
Interacţiunea dintre brivudină şi fluoropirimidine (de exemplu, capecitabină, 5-FU etc.) este potenţial letală (vezi punctele 4.4, 4.5 şi 4.8).
Pacienţi imunocompromişi:
Brivudina este contraindicată la pacienţii imunocompromişi, cum sunt cei care au primit recent sau primesc în prezent tratament cu chimioterapice pentru cancer sau la pacienţii aflaţi sub tratament imunosupresiv.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării brivudinei la copii nu au fost stabilite şi, în consecinţă, nu se recomandă utilizarea la această categorie de pacienţi.
Hipersensibilitate
Brivudina nu trebuie administrată în caz de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Sarcina şi alăptarea
Brivudina este contraindicată în timpul sarcinii sau al alăptării (a se vedea, de asemenea, punctul 4.6).
Brivudina nu trebuie administrată la pacienţii care au primit recent sau primesc în prezent sau urmează să primească (în interval de 4 săptămâni) tratament cu chimioterapice pentru cancer cu medicamente care conţin 5-fluorouracil (5-FU), incluzând, de asemenea, preparatele topice, pro- medicamente corespunzătoare (de exemplu, capecitabină, tegafur) şi combinaţii de produse
medicamentoase conţinând aceste substanţe active sau alte fluoropirimidine (a se vedea, de asemenea, punctele 4.3, 4.5 şi 4.8).
Brivudina nu trebuie administrată la pacienţii care au primit recent sau care primesc în prezent tratament antimicotic cu flucitozină (un pro-medicament al 5-fluorouracil).
Interacţiunea dintre brivudină şi fluoropirimidine (de exemplu, capecitabină, 5-FU, tegafur, flucitozină) este poteţial letală. Au fost raportate cazuri letale ca urmare a acestei interacţiuni medicamentoase. Se impune un interval de minimum 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu brivudină şi iniţierea tratamentului cu fluoropirimidine (de exemplu, capecitabină, 5-FU, tegafur, flucitozină etc.) (a se vedea punctele 4.3, 4.5 şi 4.8).
În cazul administrării accidentale de brivudină la pacienţii care au primit recent sau primesc în prezent fluoropirimidine, orice medicaţie trebuie întreruptă şi se impun măsuri eficiente pentru a reduce toxicitatea fluoropirimidinelor: spitalizarea imediată şi toate măsurile de prevenire a infecţiilor sistemice şi a deshidratării. Centrele special toxicologice (dacă sunt disponibile) trebuie contactate cât mai curând posibil pentru a găsi măsura corespunzătoare împotriva toxicităţii fluoropirimidinelor (vezi punctele 4.3, 4.5 şi 4.8).
Brivudina nu trebuie utilizată în cazul în care manifestările cutanate s-au dezvoltat complet. Brivudina va fi utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice, cum este hepatita. Datele colectate după punerea pe piaţă a medicamentului indică faptul că extinderea tratamentului peste durata recomandată de 7 zile măreşte riscul de dezvoltare a hepatitei (a se vedea, de asemenea, punctul 4.8).
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
A fost descrisă o interacţiune semnificativă clinic (potenţial letală) între brivudină şi fluoropirimidine (de exemplu, capecitabină, 5-FU, tegafur, flucitozină etc.) (a se vedea, de asemenea, punctele 4.3, 4.4 şi 4.8).
Această interacţiune, care conduce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinelor, este potenţial letală.
Brivudina, prin metabolitul ei principal bromovinil-uracil (BVU), determină inhibarea ireversibilă a dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), o enzimă care reglează atât metabolizarea nucleozidelor naturale (de exemplu timidina), cât şi pe cea a medicamentelor bazate pe pirimidină (fluoropirimidină), cum este capecitabina sau 5-fluorouracil (5-FU). Ca o consecinţă a acestei inhibări enzimatice, apare o supraexpunere şi o toxicitate crescută la fluoropirimidine.
Dovezile clinice au demonstrat faptul că, la adulții sănătoși care primesc tratament cu brivudină (125 mg o dată pe zi, timp de 7 zile), recuperarea funcţională completă a activităţii enzimatice DPD survine după 18 zile de la ultima doză administrată.
Cu toate acestea, brivudina nu trebuie administrată la pacienţii care au primit recent sau primesc în prezent sau urmează să primească (în interval de 4 săptămâni) tratament cu chimioterapice pentru cancer cu medicamente care conţin 5-fluorouracil (5-FU), inclusiv preparatele topice, pro- medicamentele corespunzătoare (de exemplu, capecitabină, tegafur) şi combinaţii de medicamente conţinând aceste substanţe active sau alte fluoropirimidine (a se vedea, de asemenea punctele 4.3, 4.4 şi 4.8).
Brivudina nu trebuie administrată şi la pacienţi care au primit recent sau primesc tratament antimicotic cu flucitozină (un pro-medicament al 5-fluorouracil).
Trebuie respectat un interval de minimum 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu brivudină şi iniţierea tratamentului cu capecitabină sau alte medicamente din grupa 5-fluoropirimidinelor, inclusiv flucitozină.
În cazul administrării accidentale de brivudină la pacienţii care au primit recent sau primesc fluoropirimidine, orice medicaţie trebuie întreruptă şi se impun măsuri eficiente pentru a reduce toxicitatea medicamentelor din grupa fluoropirimidinelor: spitalizarea imediată şi toate măsurile pentru a preveni infecţiile sistemice şi deshidratarea. Centrele special toxicologice (dacă sunt disponibile) trebuie contactate cât mai curând posibil pentru a găsi măsura corespunzătoare împotriva toxicităţii fluoropirimidinelor (vezi punctele 4.3, 4.5 şi 4.8). Semnele de toxicitate ale medicamentelor din grupa fluoropirimidine includ greaţă, vărsături, diaree şi, în cazuri severe stomatită, mucozită, necroliză epidermică toxică, neutropenie şi deprimare medulară.
Medicamente dopaminergice şi/sau boala Parkinson
Experienţa după punerea pe piaţă indică o posibilă interacţiune a brivudinei cu medicamentele dopaminergice anti parkinsoniene care precipită coreea.
Alte informaţii
Nu a fost demonstrat potenţialul de inducţie sau de inhibare a sistemului enzimatic hepatic al citocromului P450.
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ absorbţia de brivudină.
Administrarea brivudinei este contraindicată în sarcină şi alăptare.
Studii la animale nu au demonstrat efecte teratogene sau embriotoxice. S-au observat efecte fetotoxice numai la doze mari. Cu toate acestea, la om, nu a fost stabilită siguranţa administrării brivudinei în timpul sarcinii.
Studii la animale au demonstrat că brivudina şi principalul ei metabolit, bromovinil-uracil (BVU), sunt excretaţi în laptele matern.
Nu s-au efectuat studii privind efectul brivudinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule, folosirii de utilaje sau lucrului fără o bază de susţinere, trebuie avut în vedere că, în unele cazuri, au fost raportate ameţeli şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).
Profilul de siguranţă
În studiile clinice cu brivudină, aceasta a fost administrată la peste 3900 de pacienţi. Cea mai gravă reacţie, dar care a apărut rar, a fost hepatita. Această reacţie a fost de asemenea, înregistrată în studiile de siguranţă după punerea pe piaţă.
Singura reacţie adversă frecventă a fost greaţa (2,1%). Următoarele reacţii adverse ca frecvenţă (mai puțin frecvente şi rare) au fost tulburări ale sistemului nervos şi tulburări psihice, conform clasificării pe aparate, sisteme, organe. Un efect al brivudinei asupra SNC a fost remarcat din datele de siguranţă după punerea pe piaţă.
În timpul utilizării medicamentului au fost relevante reacţiile asupra ţesutului cutanat şi subcutanat, de asemenea evidente din datele apărute după punerea pe piaţă. Incidenţa şi natura reacţiilor adverse sunt comparabile cu cele observate la alte medicamente antivirale de tip nucleozidic aparţinând aceleiaşi clase.
Tabel cu lista reacţiilor adverse
Tabelul următor prezintă posibilele reacţii adverse ale brivudinei clasificate pe aparate, sisteme, organe.
| Aparate, sisteme, organe | Frecvente (≥1/100 la <1/10) | Mai puţin frecvente (≥1/1000 la<1/100) | Rare (≥1/10000 la<1/1000) | Necunoscute (care nu pot fi estimate din dateleexistente) |
| Tulburări | Granulocitopenie, | Trombocitopenie |
| hematologice şi limfatice | eozinofilie, anemie, limfocitoză, monocitoză | |||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Reacţii alergice/hipersensibilitate (edem periferic şi edem al limbii, buzelor, pleoapelor, laringelui şi feței, prurit, eritem, transpiraţie abundentă, tuse, dispnee,bronhoconstricţie | |||
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Anorexie | |||
| Tulburări psihice | Insomnie, anxietate | Halucinaţii, stare de confuzie | Delir, nelinişte, modificări ale dispoziţiei, staredepresivă | |
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee, ameţeli, vertij, somnolenţă, parestezii | Disgeuzie, tremor | Sincopă, tulburări de echilibru, hiperactivitate psihomotorie | |
| Tulburări acustice şi vestibulare | Durere de urechi | |||
| Tulburări vasculare | Hipertensiune arterială | Hipotensiune arterială | Vasculită | |
| Tulburări gastro- intestinale | Greaţă | vărsături, diaree, dispepsie,dureri abdominale, constipaţie,flatulenţă | ||
| Tulburări hepatobiliare | Steatoză hepatică, enzime hepatice crescute | Hepatită, bilirubina sanguină crescută | Insuficienţă hepatică acută | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | erupţii permanente cutanate, dermatită exfoliativă, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson | |||
| Tulburări musculo scheletice şi ale ţesutultuiconjunctiv | Durere osoasă | |||
| Tulburări generale şi la nivelul locului deadministrare | Astenie, fatigabilitate, simptomeasemănătoare |
| gripei (stare de rău, febră, durere,frisoane) |
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Brivudina poate interacţiona cu medicamente chimioterapice din grupa fluoropirimidine. Această interacţiune, care conduce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinelor, este potenţial letală (a se vedea, de asemenea, punctele 4.3, 4.4 şi 4.5).
Semnele toxicităţii medicamentelor din grupa fluoropirimidine includ greaţă, vărsături, diaree şi, în cazuri grave, stomatită, mucozită, necroliză epidermică toxică, neutropenie şi depresie medulară (a se vedea, de asemenea, punctele 4.3, 4.4 şi 4.5).
Efecte hepatotoxice au apărut în studiile clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă. Aceste reacţii constau fie în hepatite colestatice sau citolitice, icter colestatic sau creşterea concentraţiei enzimelor hepatice.
Cele mai multe cazuri de hepatită au debutat între 3 şi 28 zile după încheierea tratamentului de 7 zile. Date după punerea pe piaţă indică faptul că prelungirea tratamentului peste durata recomandată de 7 zile creşte riscul de dezvoltare a unei hepatite.
Copii si adolescenți
Brivudina nu a fost studiată şi nu este indicată la copii. De aceea, profilul de siguranţă la copii și adolescenți nu este cunoscut.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare.
România
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Proprietăți farmacologice - BRIVAL 125mg
Grupa farmacoterapeutică: Antivirale Codul ATC : J05AB15
Brivudina, substanţa activă din Brival, este unul dintre cei mai puternici analogi nucleozidici, inhibând replicarea virusului varicelo-zosterian (VVZ). Tulpinile clinice VVZ sunt în special sensibile. În celulele infectate cu virus, brivudina trece printr-o serie de fosforilări secvenţiale rezultând brivudină trifosfat, care este responsabilă de inhibarea replicării virale. Transformarea intracelulară a brivudinei în derivaţii ei fosforilaţi este catalizată de enzime codificate viral, în principal timidinkinaza.
Fosforilarea apare numai în celulele infectate, explicând selectivitatea mare a brivudinei pe ţintele virale. Brivudina trifosfat, o dată formată în celule infectate cu virus, persistă intracelular mai mult de 10 ore şi interacţioneză cu ADN polimeraza virală. Această interacţiune determină inhibarea puternică
a replicării virale. Mecanismul de rezistenţă se bazează pe deficitul viral în timidinkinază (TK). Cu toate acestea, în condiţii clinice instalarea rezistenţei virusului se datorează tratamentului antiviral cronic şi imunodeficienţei pacientului, ambele situaţii fiind puţin posibil să apară dacă sunt respectate indicaţiile şi dozele. Concentraţia plasmatică a brivudinei necesară pentru inhibarea replicării virale in vitro (IC50) corespunde la 0,001 µg/ml (între 0,0003-0,003 µg/ml). Astfel, brivudina are efect inhibitor in vitro asupra replicării VVZ de aproximativ 200–1000 ori mai puternic decât aciclovir şi penciclovir. La om, administrarea unei doze de 125 mg brivudină o dată pe zi, determină la starea de echilibru o concentraţie plasmatică maximă (Cssmax) de 1,7 µg/ml (de 1000 ori mai mare decât concentraţia in vitro IC50) şi o concentraţie minimă (Cssmin) de 0,06 µg/ml (de cel puţin 60 ori mai mare decât IC50).
Brivudina are un debut al acţiunii foarte rapid în condiţiile replicării virusului, ajungând la o inhibare a replicării virale de 50% la o oră de la expunerea la medicament. Brivudina are activitate antivirală şi în experimente la animale infectate atât cu virus simian (maimuţe) cât şi cu virusul herpes simplex tip 1 (şoarece şi porc de guineea). Brivudina este activă împotriva virusului herpes simplex tip 1 şi nu are activitate antivirală semnificativă împotriva virusului herpes simplex tip 2.
La baza eficacităţii Brival în accelerarea vindecării manifestărilor cutanate ale pacienţilor în stadiile iniţiale ale herpes zoster stă inhibarea replicării virale. In vitro, eficacitatea antivirală a brivudinei este reflectată de eficacitatea clinică superioară observată în studiile clinice comparative cu aciclovir asupra intervalului de timp dintre începutul tratamentului şi ultima erupţie veziculară: timpul mediu a fost redus cu 25% de brivudină (13,5 ore) comparativ cu aciclovir (18 ore). Mai mult, riscul relativ de apariţie a nevralgiei postherpetice (NPH) a fost cu 25% mai mic pentru brivudină (33% din totalul pacienţilor au raportat NPH) comparativ cu aciclovir (43% din totalul pacienţilor au raportat NPH) la pacienţii imunocompetenţi cu vârsta peste 50 de ani care au fost trataţi pentru herpes zoster.
Absorbţie
După administrarea orală, brivudina este rapid absorbită. Biodisponibilitatea brivudinei după administrarea orală este de aproximativ 30% din doza orală, datorită metabolizării semnificative la primul pasaj hepatic. După administrarea unei doze orale de 125 mg brivudină concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru este de 1,7 µg/ml şi se atinge după o oră de la administrarea dozei.
Administrarea de alimente întârzie uşor absorbţia brivudinei, dar nu influenţează cantitatea totală de medicament absorbit.
Distribuţie
Brivudina este distribuită extensiv în ţesuturi, având volum aparent de distribuţie mare (75 l). Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 95%).
Metabolizare
Brivudina este intensiv şi rapid metabolizată prin intermediul enzimei pirimidin fosforilază care scindează gruparea glucidică, rezultând bromovinil-uracil (BVU), un metabolit lipsit de activitate virustatică. BVU este singurul metabolit detectat în plasmă la om şi concentraţia lui plasmatică maximă o depăşeşte de 2 ori pe cea a compusului nemetabolizat. BVU este metabolizat mai departe până la acid uracil acetic, principalul metabolit polar regăsit în urină, dar nedetectat în plasmă.
Eliminare
Brivudina este eliminată eficace având un clearance plasmatic total de 240 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 16 ore. Brivudina este excretată în urină (65% din doza administrată), în special ca acid uracil acetic şi mai mulţi compuşi polari, tip uree. Brivudina nemetabolizată reprezintă mai puţin de 1% din doza de Brival excretată prin urină.
Parametrii farmacocinetici ai BVU, cum sunt: timpul de înjumătăţire plasmatică şi clearance-ul, sunt de acelaşi ordin de mărime cu cei ai compusului nemetabolizat.
Liniaritate/Non-liniaritate
S-a observat o cinetică liniară la doze cuprinse între 31,25 şi 125 mg.
Starea de echilibru a brivudinei este atinsă după 5 zile de administrare orală zilnică a Brival, fără a fi observate ulterior fenomene de acumulare.
Vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Principalii parametri farmacocinetici (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp - ASC, Cmax şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare) ai brivudinei măsuraţi la pacienţi vârstnici precum şi la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă (clerance al creatininei cuprins între 26 şi 50 ml/min şi 1,73m2 suprafaţă corporală, respectiv <25 ml/min şi 1,73m2 suprafaţă corporală) şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Child-Pugh clasa B-C) sunt comparabili cu cei ai grupului control şi de aceea în aceste cazuri nu se impune ajustarea dozei.
Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, în tratamentul pe termen scurt, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Efectele preclinice ale toxicităţii cronice sau acute, după doză unică sau după doze repetate, au fost observate în studii pe termen scurt, la doze considerate suficient de mari comparativ cu doza maximă la om. Datele rezultate din studii îndelungate efectuate la animal, tratat cu doze zilnice apropiate de doza recomandată, nu sunt considerate semnificative pentru tratamentul pe termen scurt la om.
Organul ţintă afectat la toate speciile la care s-au efectuat studii non-clinice a fost ficatul.
Proprietăți farmaceutice - BRIVAL 125mg
Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Povidonă (K 24-27) Stearat de magneziu
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se ţine blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Cutie cu un blister din PVC/Al a 1 comprimat Cutie cu un blister din PVC/Al a 7 comprimate Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 7 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.