Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, Codul ATC : L02BG03

Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice

Anastrozolul este un inhibitor puternic şi înalt selectiv, nesteroidian, de aromatază. La femeile aflate în post-menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesuturilor periferice. Ulterior, estrona este transformată în estradiol. S-a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol produce un efect benefic la femeile cu.cancer de sân. La femeile aflate în post-menopauză, doza zilnică de 1 mg anastrozol, determină inhibarea sintezei estradiolului peste 80% demonstrată prin utilizarea unui test de înaltă sensibilitate.

Anastrozolul este lipsit de orice activitate progestogenică, androgenică sau estrogenică.

Dozele zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau aldos- teron, determinată înainte de şi după testul standard de stimulare cu ACTH. De aceea nu este necesară suplimentarea de corticoizi.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Neoplasm mamar în stadiu avansat

Terapie de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat

Doua studii clinice controlate dublu-orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul 1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul ca terapie de primă linie pentru cancerul de sân localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru cancerul de sân metastazat la femeile aflate în postmenopauză. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa.

Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un avantaj statistic semnificativ comparativ cu de tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală, rata riscului (RR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la progresia tumorală 11,1 pentru anastrozol şi şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns tumoral obiectiv au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat că anastrozolul şi tamoxifenul au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele pentru criteriile de eficacitate principale. Au existat prea puţine decese în grupurile de tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte supravieţuirea generală.

Terapie de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (Studiul 0004 şi Studiul 0005) la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat, care au prezentat progresia bolii după terapia cu tamoxifen administrată fie pentru cancer de sân în stadiu avansat, fie pentru cancer de sân în stadiu incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de 1 mg sau 10 mg anastrizol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie şi ratele de răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de supravieţuire. În ambele studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte oricare dintre parametrii de eficacitate.

Tratament adjuvant pentru cancerului de sân invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi

Într-un studiu extins de fază III realizat la 9366 de femei aflate în post-menopauză şi diagnosticate cu cancer de sân operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că anastrozolul este statistic superior terapiei cu tamoxifen în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără manifestări de

boală.S-a observat o amplitudine mai mare a beneficiului referitor la supravieţuirea fără manifestări de boală, în favoarea anastrozolului faţă de tamoxifen pentru populaţia definită prospectiv ca având re- ceptori hormonali prezenţi.

Tabel 3 Rezumatul criteriilor finale în studiul ATAC: analiză după 5 ani de tratament

a Supravieţuirea fără manifestări de boală include toate evenimentele recurente şi este definită ca prima apariţie a recurenţei loco-regionale, un cancer nou la sânul contralateral, recurenţă la distanţă sau dece- sul (indiferent de cauză).

b Supravieţuirea fără manifestări de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă sau decesul (indiferent de cauză).

c Perioada de timp până la recurenţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco-regionale, a unui cancer nou la sânul contralateral, a unei recurenţe la distanţă sau a decesului datorat carcinomului mamar.

d Perioada de timp până la recurenţa la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau deces determinat de carcinomul mamar.

e Numărul (%) pacientelor care au decedat.

La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali pozitivi, în cazul administrării concomitente anastrozolului şi tamoxifenului, nu s-a demonstrat o eficacitate superioară celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost întrerupt din studiu.

În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a efectelor tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s-a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele anterioare.

Tratament adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen

Într-un studiu de fază a III-a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG 8)] efectuat la 2579 de femei aflate în post-menopauză cu cancer de sân hormon receptor pozitiv în stadii iniţiale, la care s-a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la anastrozol după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.

Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate

Alte două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), unul dintre ele cuprinzând paciente care au bene- ficiat de tratament chirurgical şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a studiilor ABCSG 8 şi GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.

Profilul de siguranţă al anastrozolului în aceste 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut stabilit pentru femeile aflate în post-menopauză cu cancer de sân incipient cu receptori hor- monali.

Densitate minerală osoasă (DMO)

În studiul SABRE (Stydy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234 femei aflate în post-menopauză cu cancer de sân în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi şi,

programate pentru tratament cu anostrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul existent de fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul principal de eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând scanarea DEXA. La toate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu risc mic s-a administrat doar anastrozul (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să utilizeze anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77) iar pacientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană (N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea de la înrolarea în studiu.

La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza principală după 12 luni nu a evidenţiat o scadere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu risedronat 35 mg o dată pe săptămână.

Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic, la care s-a administrat în monoterapie Arimidex 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni comparativ cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.

Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.

Copii şi adolescenţi

Anastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct. 5.3).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor cu anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de deficitului de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune-Albright (vezi pct 4.2).

Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere

Un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta cuprinsă între 11-16 ani, inclusiv) cu DHC la care s-au administrat, pentru o perioadă de 12 până la 36 de luni, anostrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament

Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii de creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime (SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s-a observat o creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Testotoxicoză

Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta cuprinsă între 2-9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei asocieri de medicamentepe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi au terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de urmărire). Nu s-a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.

Ginecomastie-studii

Studiul clinic 0006 randomizat, dublu-orb, multicentric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu vârsta cuprinsă între 11-18 ani inclusiv) cu ginecomastie, diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţi cu anastrozol 1 mg pe zi sau la care s-a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între grupul tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s-a administrat placebo nu s-a observat nicio diferenţă între numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după 6 luni de tratament.

Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s-a administrat anastrozol în doze de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului. După 6 luni, a fost observată o scădere, cu mai mult de 50% a volumului total al sânului, la 56% (20/36) dintre băieţi.

Sindromul McCune Albright (SMA)

Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi-centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete (cu vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune-Albright (SMA) cărora li s-a administrat anastrozol. Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu anastrozol 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s-a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări vaginale, vârsta osoasă şi rata de creştere. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările stadiale Tanner, volumul mediu ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere osoase în timpul tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre- tratament la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de pre-tratament până la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).

Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei, în pri- mele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele scad uşor viteza ab- sorbţiei, dar nu şi gradul de absorbţie. Nu se aşteaptă ca o mică modificare a vitezei absorbţiei să de- termine un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de echilibru în cursul ad- ministrării dozei zilnice de anastrozol comprimate. Aproximativ 90-95% din concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale anastrozolului sunt atinse după 7 zile de administrare zilnică şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi cu privire la dependenţa în funcţie de timp sau de doză a para- metrilor farmacocinetici ai anastrozolului.

Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post-menopauză Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.

Anastrozolul este eliminat lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40-50 de ore.

La femeile aflate în post-menopauză, anastrozolul este metabolizat în proporţie mare, mai puţin de 10% din doză fiind excretată nemodificată în urină, în decurs de 72 de ore de la administrare. Metabo- lizarea anastrozolului se face prin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt excretaţi, în principal, prin urină. Triazolul, principalul metabolit plasmatic al anastrozolului, nu inhibă aromataza.

Insuficienţă renală sau hepatică

Clearance-ul aparent (CL /F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).

Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă hepatică.

Clearance-ul aparent (CL/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că anastrozolul este eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea anastrozolului trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct 4.4)

Copii şi adolescenţi

La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10-17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance-ul anastrozolului a fost mai mic la fete (3-10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare, iar expunerea a fost mai mare. La fete, anastrozolul a fost larg distribuit şi eliminat lent.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.

Toxicitate acută

În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate acută efectuate la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg/zi, în cazul administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg/zi, în cazul administrării pe cale intra-peritoneală. La câini, într-un studiu de toxicitate acută, doza letală mediană a fost mai mare de 45 mg/kg/zi în cazul administrării pe cale orală.

Toxicitate cronică

În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studiile de toxicitate, pentru anastrozol nu s-a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost observate la doze mici (1 mg/kg/zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg/zi; la şobolan 5 mg/kg/zi) au avut legătură, fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului şi nu s-au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative

Mutagenicitate

Studiile de toxicologie genetică efectuate cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este nici mutagen, nici clastogen.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Într-un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de dozaj, în timp ce o reducere a fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie, pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control după o perioadă de 9 săptămâni de refacere fără tratament

Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii în cazul administrării dozei de 1 mg/kg/zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2 mg/kg/zi. Aceste efecte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus.

Aceste efecte au avut legătura cu farmacocinetica medicamentului şi au fost complet reversibile după 5 săptamâni de la oprirea administrării acestuia.

Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu au provocat efecte teratogene la doze de maxim 1,0, respectiv, 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.

Supravieţuirea puilor abia născuţi la şobolanii la care s-a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg/zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.

Carcinogenitate

La şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi doar la doze mari (25 mg/kg/zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de 100 de ori mai mare decât cea înregistrată la om în cazul dozelor terapeutice şi se consideră că nu prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.

La şoarece, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la apariţia de tumori ovariene benigne şi la modificarea incidenţei neoplasmelor limfo-reticulare (mai puţine sarcoame histiocitare la femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se consideră că sunt efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.