PLUVICTO 1 000 MBq/ml SOL INJ./PERF.

Pluvicto în combinație cu terapia de deprivare de androgeni (ADT), cu sau fără inhibarea căii receptorilor androgeni (AR), este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer prostatic progresiv, rezistent la castrare, în stadiu metastatic (mCRPC), cu antigen de membrană specific prostatei (PSMA) pozitiv, tratați anterior cu inhibarea căii AR și chimioterapie pe bază de taxani (vezi pct. 5.1).

Instrucțiuni importante de siguranță

Pluvicto trebuie administrat doar de persoane autorizate să manipuleze medicamente radiofarmaceutice, în structuri ce pot oferi servicii medicale de specialitate (vezi pct. 6.6) și după evaluarea pacientului de către un medic specializat.

Medicamentele radiofarmaceutice, inclusiv Pluvicto, trebuie utilizate de către profesioniștii din domeniul sănătății și sub controlul acestora, care sunt calificați prin instruire specifică și care au experiență în utilizarea și manipularea în siguranță a medicamentelor radiofarmaceutice și ale căror experiență și instruire au fost aprobate de agenția guvernamentală competentă, autorizată să licențieze utilizarea medicamentelor radiofarmaceutice.

Identificarea pacienților

Pacienții trebuie identificați pentru tratament pe baza investigațiilor de imagistică medicală PSMA. 

Doze

Schema recomandată de tratament cu Pluvicto este de 7 400 MBq administrat intravenos, la intervale de 6 săptămâni (±1 săptămână), până la un total de 6 doze dacă nu există progresia bolii sau apariția unui nivel inacceptabil de toxicitate.

Castrarea medicală cu analog al hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) trebuie continuată pe durata tratamentului la pacienții care nu sunt castrați chirurgical.

Monitorizarea tratamentului

Analizele de laborator trebuie să fie efectuate înaintea și în timpul tratamentului cu Pluvicto. Este posibil ca dozarea să trebuiască să fie modificată pe baza rezultatelor analizelor (vezi Tabelul 1).

• Hematologie (hemoglobină, număr de leucocite, număr absolut de neutrofile, număr de trombocite)
• Funcția renală (creatininemie serică, clearance-ul calculat al creatininei [Clcr])
• Funcția hepatică (alaninaminotransferază, aspartataminotransferază, fosfatază alcalină, albuminemie serică, bilirubinemie totală)

Modificarea dozei determinată de apariția reacțiilor adverse

Modificările recomandate ale dozei de Pluvicto la apariția reacțiilor adverse sunt furnizate în Tabelul 1. Tratarea reacțiilor adverse severe sau intolerabile poate necesita întreruperea temporară a dozei, scăderea dozei sau oprirea permanentă a tratamentului cu Pluvicto. Dacă o amânare a tratamentului, cauzată de o reacție adversă, persistă timp de >4 săptămâni, tratamentul cu Pluvicto trebuie întrerupt. Doza de Pluvicto poate fi redusă cu 20%, la o activitate radioactivă de 5 900 MBq, o singură dată; doza nu trebuie crescută din nou. Dacă un pacient prezintă în continuare reacții adverse care ar necesita o reducere suplimentară a dozei, tratamentul cu Pluvicto trebuie întrerupt.

Tabelul 1 Modificări recomandate ale dozei de Pluvicto determinate de apariția reacțiilor adverse

Grupe speciale de pacienți Vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă.

Insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată cu Clcr ≥50 ml/minut conform formulei Cockcroft-Gault. Nu se recomandă administrarea tratamentului cu Pluvicto la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, cu Clcr <50 ml/minut sau cu boală renală în stadiu terminal deoarece profilul farmacocinetic și siguranța Pluvicto nu au fost studiate la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Pluvicto nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Pluvicto nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația cancer prostatic cu PSMA- pozitiv (supraexpresia PSMA).

Mod de administrare

Pluvicto este o soluție injectabilă/perfuzabilă, gata de utilizare, doar pentru o singură utilizare.

Instrucțiuni pentru administrare

Doza recomandată de Pluvicto poate fi administrată intravenos sub formă de injecție, utilizând metoda administrării prin injectare cu ajutorul unei seringi, sub formă de perfuzie utilizând metoda gravitației sau sub formă de perfuzie utilizând metoda de administrare cu ajutorul pompei peristaltice de perfuzare.

Atunci când se utilizează metoda gravitației sau metoda de administrare cu ajutorul pompei peristaltice de perfuzare, Pluvicto trebuie perfuzat direct din recipientul original.

La administrarea unei doze reduse de Pluvicto, după modificarea dozei determinată de o reacție adversă, trebuie utilizată metoda de administrare cu ajutorul unei seringi sau metoda de administrare cu ajutorul pompei peristaltice de perfuzare. Când se utilizează metoda gravitației pentru a administra o doză redusă de Pluvicto, doza de Pluvicto trebuie ajustată înainte de administrare, pentru a se evita administrarea unui volum incorect de Pluvicto.

Înainte de administrare, cateterul intravenos utilizat exclusiv pentru administrarea Pluvicto trebuie spălat cu ≥10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura permeabilitatea și a reduce la minimum riscul de extravazare. Cazurile de extravazare trebuie tratate conform recomandărilor instituționale. Pacienții trebuie sfătuiți să se hidrateze bine și să urineze frecvent înainte și după administrarea Pluvicto (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni privind modul de preparare și metode de administrare intravenoasă, vezi pct. 12. 

Pentru pregătirea pacientului, vezi pct. 4.4.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Justificarea privind raportul individual beneficiu/risc

Pentru fiecare pacient, expunerea la radiații trebuie să poată fi justificată de beneficiul probabil. În fiecare caz, activitatea administrată trebuie să fie cât mai redusă posibil pentru a se obține efectul terapeutic necesar.

Risc asociat expunerii la radiații

Pluvicto contribuie la expunerea generală, cumulativă pe termen lung la radiații a pacientului. Expunerea cumulativă, pe termen lung, la radiații este asociată cu un risc crescut de cancer.

Trebuie redusă la minimum expunerea la radiații a pacienților, personalului medical și a altor persoane în timpul și după tratamentul cu Pluvicto, conform bunelor practici instituționale de securitate radiologică, procedurilor de gestionare a pacienților și instrucțiunilor pentru pacient privind protecția radiologică ulterioară, la domiciliu.

Pregătirea pacientului

Pacienții trebuie încurajați să crească consumul de lichide și să urineze cât mai des posibil pentru a reduce iradierea vezicii urinare, mai ales după niveluri crescute de activitate, cum ar fi terapia cu radionuclizi.

După procedură

Înainte de externarea pacientului, medicul de medicină nucleară sau profesionistul din domeniul sănătății trebuie să explice măsurile preventive de protecție radiologică pe care pacientul trebuie să le urmeze pentru a reduce la minimum expunerea altor persoane la radiații.

După fiecare administrare a Pluvicto, pot fi avute în vedere următoarele recomandări generale pentru pacienți, împreună cu proceduri și reglementări naționale, locale și instituționale.

• Se limitează contactul apropiat (mai puțin de 1 metru) cu alte persoane timp de 2 zile sau cu

  copiii și femeile gravide timp de 7 zile.

• Se evită activitatea sexuală timp de 7 zile.

• Se doarme într-o altă cameră, separat de alte persoane timp de 3 zile, de copii timp de 7 zile sau de femei gravide timp de 15 zile.

Mielosupresie

În studiul VISION, mielosupresia, inclusiv cazuri fatale, a apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus cel mai bun standard de îngrijire (Best Standard of Care (BSoC)) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat BSoC în monoterapie (vezi pct. 4.8).

Analizele hematologice de laborator, inclusiv hemoglobină, număr de leucocite, număr absolut de neutrofile și număr de trombocite, trebuie efectuate înaintea și în timpul tratamentului cu Pluvicto. Administrarea Pluvicto trebuie suspendată temporar, doza trebuie redusă sau întreruptă definitiv și pacienții trebuie tratați clinic după cum se consideră necesar, pe baza severității mielosupresiei (vezi pct. 4.2).

Toxicitate renală

În studiul VISION, toxicitatea renală a apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat BSoC în monoterapie (vezi pct. 4.8).

Înainte și după administrarea Pluvicto, pacienții trebuie încurajați să crească consumul de lichide orale și să urineze cât mai des posibil, mai ales după niveluri mari de activitate, cum ar fi terapia cu radionuclizi. Analizele de laborator privind funcția renală, inclusiv creatininemie serică și Clcr calculată, trebuie efectuate înainte și după tratamentul cu Pluvicto. Administrarea Pluvicto trebuie suspendată temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă definitiv în funcție de severitatea toxicității renale (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală/hepatică

Este necesară o atenție specială asupra raportului beneficiu-risc la acești pacienți, dat fiind că este posibilă o expunere crescută la radiații.

Se anticipează că expunerea (ASC) la vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) va crește proporțional cu gradul de insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență ușoară sau moderată pot prezenta un risc mai mare de apariție a toxicității. Funcția renală și reacțiile adverse trebuie monitorizate frecvent la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu Pluvicto nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, cu Clcr inițial

<50 ml/minut sau boală renală în stadiu terminal. Fertilitate

Radiațiile vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pot avea efecte toxice asupra gonadelor și spermatogenezei la bărbați. Doza cumulativă recomandată de 44 400 MBq de Pluvicto determină o doză absorbită de radiații la nivel testicular situată în intervalul în care Pluvicto poate duce la infertilitate. Se recomandă un consult genetic dacă pacientul dorește să procreeze după tratament. Poate fi discutată crioprezervarea spermei ca opțiune pentru pacienții de sex masculin înaintea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Contracepția la bărbați

În timpul tratamentului cu Pluvicto și timp de 14 săptămâni după ultima doză, pacienților de sex masculin li se recomandă să nu procreeze și să utilizeze prezervativul pentru contact sexual (vezi pct. 4.6).

Avertizări specifice

Conținut de sodiu

Acest medicament conține sodiu până la 3,9 mmol (88,75 mg) per flacon, echivalent cu 4,4% din doza

maximă zilnică recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) de 2 g sodiu pentru un adult. Precauții cu privire la pericolul la adresa mediului înconjurător, vezi pct. 6.6.

Nu au fost efectuate studii clinice privind interacțiunile dintre medicamente.

Contracepția la bărbați

Date fiind efectele posibile asupra spermatogenezei asociate radiațiilor cu vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu), pacienților de sex masculin li se recomandă să nu procreeze și să utilizeze prezervativul pentru contactul sexual în timpul tratamentului cu Pluvicto și timp de 14 săptămâni de la ultima doză (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Pluvicto nu este indicat pentru utilizare la femei. Nu au fost efectuate studii la animale, care să utilizeze vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pentru a evalua efectul acestuia asupra funcției de reproducere la femei și asupra dezvoltării embriofetale. Cu toate acestea, toate emisiile radioactive, inclusiv cele provenite de la Pluvicto, pot afecta negativ fătul când se administrează femeii gravide.

Alăptarea

Pluvicto nu este indicat pentru utilizare la femei. Nu există date privind prezența vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) în laptele matern sau efectele acestuia asupra nou-născutului alăptat/copilului mic sau secreției de lapte.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii care să determine efectele vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) asupra fertilității. Radiațiile de vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pot avea efecte toxice asupra gonadelor și spermatogenezei la bărbați. Doza cumulativă recomandată de 44 400 MBq de Pluvicto duce la o doză absorbită de radiații la nivel testicular în intervalul în care Pluvicto poate determina infertilitate. Se recomandă un consult genetic dacă pacientul dorește să procreeze după tratament. Poate fi discutată crioprezervarea spermei ca opțiune după tratament pentru pacienții de sex bărbătesc (vezi pct. 4.4).

Pluvicto poate avea o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

Dacă nu se indică altceva, frecvența reacțiilor adverse enumerate se bazează pe datele din studiul VISION în care la 529 pacienți s-a administrat cel puțin o doză de 7 400 MBq (numărul median de doze a fost cinci).

Cele mai frecvente reacții adverse includ: oboseală (48,0%), xerostomie (39,3%), greață (35,7%), anemie (31,9%), apetit alimentar scăzut (21,4%) și constipație (20,2%). Cele mai frecvente reacții

adverse de gradul 3 până la 4 includ: anemie (12,9%), trombocitopenie (7,9%), limfopenie (7,8%) și

oboseală (6,6%).

La momentul analizei finale VISION, după o durată mediană de urmărire de 14,2 luni (interval: 0,6

până la 60,9 luni), profilul general de siguranță a rămas în concordanță cu cel raportat anterior. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse (Tabelul 2) sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente reacții menționate mai întâi. În plus, categoria corespondentă de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 la

<1/100); rare (≥1/10 000 la <1/1 000); foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 2 Reacții adverse care apar cu o incidență mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC comparativ cu BSoC în monoterapie în studiul VISION^a

Descrierea anumitor reacții adverse

Mielosupresie

În studiul VISION, mielosupresia a apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat BSoC în monoterapie (toate

gradele/grad ≥3): anemie (31,9%/12,9%) față de (13,2%/4,9%); trombocitopenie (17,2%/7,9%) față de (4,4%/1,0%); leucopenie (12,5%/2,5%) față de (2,0%/0,5%); limfopenie (14,2%/7,8%) față de (3,9%/0,5%); neutropenie (8,5%/3,4%) față de (1,5%/0,5%); pancitopenie (1,5%/1,1%) față de (0%/0%), inclusiv două evenimente letale de pancitopenie la pacienți cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC; și bicitopenie (0,2%/0,2%) față de (0%/0%); și insuficiența măduvei osoase (0,2%/0,2%) versus (0%/0%), incluzând un eveniment letal de insuficiență a măduvei osoase la un pacient căruia i

s-a administrat Pluvicto plus BSoC.

Reacțiile adverse de mielosupresie care au condus la întreruperea definitivă a administrării la ≥0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC au inclus: anemie (2,8%), trombocitopenie (2,8%), leucopenie (1,3%), neutropenie (0,8%) și pancitopenie (0,6%). Reacțiile adverse de mielosupresie care au dus la suspendarea temporară a administrării/reduceri ale dozei la ≥0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC au inclus: anemie (5,1%/1,3%), trombocitopenie (3,6%/1,9%), leucopenie (1,5%/0,6%) și neutropenie (0,8%/0,6%).

Toxicitate renală

În studiul VISION, toxicitatea renală a apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat BSoC în monoterapie (toate gradele/gradele 3 - 4): valori crescute ale creatininemiei (5,7%/0,2%) față de (2,4%/0,5%); afectare renală acută (3,8%/3,2%) față de (3,9%/2,4%); insuficiență renală (0,2%/0%) față de (0%/0%); și valori crescute ale ureei în sânge (0,2%/0%) față de (0%/0%).

Reacțiile adverse renale care au dus la întreruperea definitivă a administrării la ≥0,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC au inclus: valori crescute ale creatininemiei (0,2%).

Reacțiile adverse renale care au dus la suspendări temporare ale administrării dozei/reduceri ale dozei la ≥0,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC au inclus: valori crescute ale creatininemiei (0,2%/0,4%) și afectare renală acută (0,2%/0%).

A doua malignitate primară

Expunerea la radiații ionizante este asociată cu inducerea neoplaziilor și cu un potențial de dezvoltare a malformațiilor congenitale. Doza de radiații care rezultă din expunerea terapeutică poate duce la o incidență mai mare a cancerului și mutațiilor. În toate cazurile, este necesar să se asigure că riscurile asociate radiațiilor sunt inferioare bolii în sine. Deoarece Pluvicto contribuie la expunerea generală pe termen lung a pacientului la radiații, care este asociată cu un risc crescut de cancer (vezi pct. 4.4), nu poate fi exclus un risc potențial de apariție a unei a două malignități primare asociat medicamentelor radiofarmaceutice precum Pluvicto. La momentul analizei primare VISION (datat 27 ianuarie 2021), cazurile de carcinom cu celule scuamoase (4 pacienți; 0,8%) și carcinom bazocelular, melanom malign și carcinom cu celule scuamoase ale pielii (1 pacient fiecare; 0,2% fiecare) au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cazul administrării unei supradoze de radiații cu Pluvicto, doza absorbită de pacient trebuie redusă, crescând eliminarea radionuclidului din organism prin micțiune frecventă sau diureză forțată și urinare frecventă. Poate fi util să se estimeze doza efectivă care a fost aplicată.