TANDEMACT 30mg/2mg COMPR.

Tandemact este indicat ca tratament de a doua intenție la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2, care prezintă intoleranță la metformină sau pentru care metformina este contraindicată și care urmează deja un tratament cu o asociere de pioglitazonă și glimepiridă.

Răspunsul pacienților la tratament trebuie evaluat după 3 până la 6 luni de la inițierea tratamentului cu pioglitazonă (de exemplu scăderea HbA1c). Administrarea pioglitazonei trebuie întreruptă la pacienții care nu răspund corespunzător la acest tratament. În contextul riscului posibil existent în cazul tratamentului îndelungat, la vizitele de rutină ulterioare medicii trebuie să analizeze dacă tratamentul și-a păstrat beneficiile (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată de Tandemact este de un comprimat, administrat o dată pe zi.

În cazul în care pacienții raportează apariția hipoglicemiei, trebuie redusă doza de Tandemact sau trebuie luat în considerare un tratament fără asociere.

În cazul în care pacienților li se administrează pioglitazonă în asociere cu alte sulfoniluree decât glimepirida, pacienții trebuie stabilizați cu pioglitazonă și glimepiridă administrate concomitent, înainte de trecerea la Tandemact.

Grupe speciale de pacienți Vârstnici

Medicii trebuie să inițieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă și să crească doza treptat, în special în cazul în care pioglitazona este asociată cu insulină (vezi pct. 4.4, Retenția hidrică și insuficiența cardiacă).

Insuficiență renală

Tandemact nu trebuie utilizat la pacienții cu tulburări severe ale funcției renale (clearance-ul creatininei < 30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Insuficiență hepatică

Tandemact nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Tandemact la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele se administrează oral, cu puțin timp înainte de prima masă principală sau în timpul

acesteia. Comprimatele trebuie înghițite, cu un pahar cu apă.

Tandemact este contraindicat la pacienții cu:

• Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la alte sulfoniluree ori sulfonamide

• Insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)

• Neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară

• Hematurie macroscopică neinvestigată

• Insuficiență hepatică

• Diabet zaharat de tip 1

• Comă diabetică

• Cetoacidoză diabetică

• Tulburări severe ale funcției renale (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)

• Sarcină

• Alăptare (vezi pct. 4.6)

Nu există experiență din studii clinice cu alte medicamente antidiabetice orale asociate tratamentului

cu Tandemact și nici cu glimepiridă și pioglitazonă administrate concomitent. Hipoglicemie

Dacă mesele sunt luate la ore neregulate sau sunt omise, tratamentul cu Tandemact poate determina hipoglicemie, din cauza componentei sulfoniluree. Aproape întotdeauna, simptomele pot fi ținute sub control imediat, prin aportul rapid de carbohidrați (zahăr). Îndulcitorii artificiali nu au nici un efect.

Se cunoaște de la alte sulfoniluree că, în pofida contramăsurilor inițiale aplicate cu succes, hipoglicemia poate recidiva. Hipoglicemia severă sau prelungită, ținută sub control numai temporar cu cantitățile obișnuite de zahăr, necesită tratament medical imediat și, ocazional, spitalizare.

Tratamentul cu Tandemact necesită monitorizarea regulată a glicemiei.

Retenție de lichide și insuficiență cardiacă

Pioglitazona poate determina retenție de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficiența cardiacă. Atunci când sunt tratați pacienți care au cel puțin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienței cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală coronariană simptomatică sau vârstnici), medicii trebuie să inițieze tratamentul cu cea mai mică doză de pioglitazonă disponibilă și apoi să crească doza treptat. Pacienții trebuie ținuți sub observație, mai ales cei cu fracție de ejecție redusă, pentru depistarea semnelor și simptomelor de insuficiență cardiacă, creștere în greutate sau apariția edemelor. Au existat cazuri de insuficiență cardiacă raportate după punerea pe piață, când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă. Deoarece insulina și pioglitazona sunt ambele asociate cu retenția de lichide, administrarea concomitentă poate crește riscul de edem. De asemenea, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de edeme periferice și insuficiență cardiacă la pacienții tratați concomitent cu pioglitazonă și antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2. Administrarea de Tandemact trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a funcției cardiace.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienți cu vârsta sub 75 ani, cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune severă a vaselor mari, preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost adăugate la tratamentul antidiabetic și cardiovascular existent, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Acest studiu a demonstrat o creștere a cazurilor de insuficiență cardiacă raportate; cu toate acestea, acest lucru nu a determinat creșterea mortalității în cadrul acestui studiu.

Vârstnici

Asocierea pioglitazonei cu insulină trebuie făcută cu precauție la vârstnici din cauza riscului crescut de insuficiență cardiacă gravă.

Având în vedere riscurile specifice vârstei (în special neoplasmul de vezică urinară, fracturile și insuficiența cardiacă), raportul dintre beneficii și riscuri trebuie evaluat cu atenție atât înainte cât și în timpul tratamentului la vârstnici.

Neoplasm de vezică urinară

Într-o analiză a unui grup de studii clinice randomizate (o meta-analiză) s-au raportat mai multe cazuri de neoplasm de vezică urinară (19 cazuri din cei 12506 pacienți cărora li se administra pioglitazonă; 0,15%), în comparație cu grupul de control (7 cazuri din cei 10212 pacienți cărora nu li se administra pioglitazonă; 0,07%) RR = 2,64 (IÎ 95% 1,11-6,31, p = 0,029). În urma excluderii din studiu a pacienților care fuseseră tratați timp de mai puțin de un an cu medicația de studiu la momentul diagnosticării neoplasmului de vezică urinară, au rămas 7 cazuri (0,06%) în grupul cu pioglitazonă și 2 cazuri (0,02%) în grupul de control. Studii epidemiologice au demonstrat, de asemenea, existența unui risc ușor crescut de neoplasm de vezică urinară la pacienți diabetici tratați cu pioglitazonă, deși nu toate studiile au identificat un risc crescut semnificativ din punct de vedere statistic.

Factorii de risc pentru neoplasmul de vezică urinară trebuie evaluați înaintea inițierii tratamentului cu pioglitazonă (factorii de risc includ vârsta, antecedente legate de statutul de fumător, expunerea la anumiți factori ocupaționali sau la chimioterapie, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapie anterioară în zona pelviană). Orice hematurie macroscopică trebuie investigată înaintea inițierii tratamentului cu pioglitazonă.

Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant dacă în timpul tratamentului apar hematuria macroscopică sau alte simptome cum este disuria sau nevoia imperioasă de a urina.

Funcția hepatică

Au fost raportate cazuri rare de creștere a valorilor enzimelor hepatice și disfuncție hepatocelulară în cadrul experienței dobândite după punerea pe piață a pioglitazonei și glimepiridei (vezi pct. 4.8). Deși în cazuri foarte rare a fost raportat decesul, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate.

Prin urmare, se recomandă ca pacienții tratați cu Tandemact să fie periodic monitorizați din punct de vedere al valorilor enzimelor hepatice. La toți pacienții, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Tandemact. Tratamentul cu Tandemact nu trebuie început la pacienții cu valori inițiale crescute ale enzimelor hepatice (ALT > 2,5 x limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică.

După începerea tratamentului cu Tandemact, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcție de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Tandemact valorile ALT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALT rămân > 3 x limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care un pacient prezintă simptome care sugerează o disfuncție hepatică, simptome care pot include greață inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, fatigabilitate, anorexie și/sau urină hipercromă, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate. Decizia continuării sau nu a tratamentului cu Tandemact trebuie luată de către medic, în funcție de rezultatele testelor de laborator. În cazul în care se observă apariția icterului, tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt.

Creșterea în greutate

În cadrul studiilor clinice cu pioglitazonă și sulfoniluree, administrate ca monoterapie sau în asociere, au existat dovezi de creștere în greutate dependentă de doză, care poate fi cauzată de acumularea de țesut adipos și, în unele cazuri, a fost asociată cu retenția de lichide. În unele cazuri, creșterea în greutate poate fi un simptom al insuficienței cardiace și, prin urmare, greutatea trebuie ținută sub supraveghere atentă. O parte a tratamentului antidiabetic o constituie controlul regimului alimentar. Pacienții trebuie sfătuiți să respecte cu strictețe un regim alimentar controlat caloric.

Hematologie

Rar, în timpul tratamentului cu glimepiridă au fost observate modificări hematologice (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu Tandemact necesită monitorizare hematologică periodică (mai ales a numărului de leucocite și trombocite).

În timpul tratamentului cu pioglitazonă, a existat o ușoară scădere a valorii medii de hemoglobină (reducere relativă de 4%) și a hematocritului (reducere relativă de 4,1%), în funcție de hemodiluție. Modificări similare au fost observate la pacienții tratați cu metformină (reducere relativă a hemoglobinei de 3–4% și a hematocritului de 3,6–4,1%) și într-o mai mică măsură la pacienții tratați cu sulfoniluree și insulină (reducere relativă a hemoglobinei de 1– 2% și a hematocritului de 1–3,2%), în cadrul studiilor clinice controlate comparative cu pioglitazonă.

Tratamentul cu medicamente sulfonilureice al pacienților cu deficit de G6PD poate determina apariția anemiei hemolitice. Având în vedere faptul că glimepirida face parte din categoria chimică a medicamentelor sulfonilureice, este necesară prudență la pacienții cu deficit de G6PD și trebuie luată în considerare alternativa utilizării unui medicament non-sulfonilureic.

Tulburări oculare

După punerea pe piață au fost raportate cazuri de primă apariție sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuității vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă. Mulți dintre acești pacienți au raportat și edem periferic concomitent. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă

între pioglitazonă și edemul macular, însă medicul care prescrie medicamentul trebuie să ia în considerare posibilitatea apariției edemului macular, în cazul în care pacienții raportează tulburări de acuitate vizuală; trebuie luată în considerare efectuarea unui consult oftalmologic adecvat.

Sindrom ovarian polichistic

Ca urmare a îmbunătățirii acțiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulației. Aceste paciente pot rămâne gravide. Pacientele trebuie atenționate asupra riscului de sarcină și, dacă o pacientă dorește să rămână gravidă ori dacă apare o sarcină, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Altele

Într-o analiză globală a reacțiilor adverse referitoare la fractura osoasă din studii clinice dublu orb,

controlate, randomizate, s-a observat o incidență crescută a fracturilor osoase la femei (vezi pct. 4.8).

Incidența calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonă și de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, excesul de risc observat pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la

100 pacient-ani de utilizare.

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atât la bărbați cât și la femei.

Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul pacienților cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată (vezi pct. 4.8).

Pioglitazona trebuie folosită cu precauție în cazul administrării concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau inductori (de exemplu rifampicină) ai citocromului P450 2C8. Glicemia trebuie monitorizată îndeaproape. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de pioglitazonă în limitele de dozaj recomandate sau modificarea tratamentului antidiabetic (vezi pct. 4.5).

Comprimatele conțin lactoză monohidrat și, prin urmare, nu trebuie administrate la pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii formale privind interacțiunile pentru Tandemact; cu toate acestea, administrarea concomitentă a substanțelor active la pacienți în cadrul utilizării clinice nu a determinat interacțiuni neașteptate. Următoarele afirmații reflectă informațiile disponibile cu privire la substanțele active luate individual (pioglitazonă și glimepiridă).

Pioglitazonă

S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonă și gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) determină o creștere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Poate fi necesară o reducere a dozei de pioglitazonă în cazul administrării concomitente de gemfibrozil. Trebuie luat în considerare controlul atent al glicemiei (vezi pct. 4.4). S-a raportat că administrarea concomitentă de pioglitazonă și rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) determină o scădere cu 54% a ASC a pioglitazonei. Poate fi necesară creșterea dozei de pioglitazonă în cazul administrării concomitente de rifampicină. Trebuie luat în considerare controlul atent al glicemiei (vezi pct. 4.4).

Studiile de interacțiune au arătat că pioglitazona nu are nici un efect semnificativ asupra

farmacocineticii sau a farmacodinamiei digoxinei, warfarinei, fenprocumonului și metforminei.

Administrarea concomitentă de pioglitazonă și sulfoniluree nu pare să afecteze farmacocinetica sulfonilureei. Studiile efectuate la om nu sugerează nici o inducere a principalului citocrom inductibil P450, 1A, 2C8/9 și 3A4. Studiile in vitro nu arată nici o inhibare a unui subtip de citocrom P450. Nu sunt de așteptat interacțiuni cu substanțele metabolizate de către aceste enzime, de exemplu contraceptivele orale, ciclosporina, blocante ale canalelor de calciu și inhibitorii ai HMGCoA reductazei.

Glimepiridă

În cazul în care glimepirida este administrată simultan cu anumite alte medicamente, poate apărea atât o creștere, cât și o reducere nedorită a acțiunii hipoglicemiante a glimepiridei. Din acest motiv, trebuie să se administreze alte medicamente împreună cu Tandemact numai după ce a fost informat medicul (sau dacă medicul prescrie acest lucru).

Pe baza experienței cu glimepiridă și cu alte sulfoniluree, trebuie menționate următoarele interacțiuni.

Poate apărea potențarea efectului de scădere a glucozei din sânge și, prin urmare, în unele situații poate apărea hipoglicemia, în cazul administrării uneia dintre următoarele substanțe active, de exemplu:

fenilbutazonă, azapropazonă și oxifenbutazonă insulină și medicamente antidiabetice orale metformină

salicilați și acid p-amino-salicilic

steroizi anabolici și hormoni sexuali masculini

cloramfenicol claritromicină anticoagulante cumarinice disopiramidă fenfluramină

fibrați

inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) fluoxetină

alopurinol simpatolitice

ciclo-, tro- și ifosfamide

sulfinpirazonă

anumite sulfonamide cu acțiune de lungă durată

tetracicline inhibitori ai MAO antibiotice chinolone probenecid miconazol

pentoxifilină (doză mare administrată parenteral) tritocualină

fluconazol

Poate apărea diminuarea efectului de scădere a glucozei din sânge și, prin urmare, creșterea valorilor

glucozei din sânge, în cazul administrării uneia dintre următoarele substanțe active, de exemplu:

estrogeni și progestogeni saluretice, diuretice tiazidice

medicamente de stimulare a glandei tiroide, glucocorticoizi, derivați ai fenotiazinei, clorpromazină

adrenalină și simpaticomimetice,

acid nicotinic (în doze mari) și derivați ai acidului nicotinic laxative (utilizare pe termen lung)

fenitoină, diazoxidă

glucagon, barbiturice și rifampicină acetozolamidă

Antagoniștii H2, beta-blocantele, clonidina și rezerpina pot determina fie o potențare, fie o diminuare a

efectului de scădere a glucozei din sânge.

Sub influența substanțelor active simpatolitice, cum sunt beta-blocantele, clonidina, guanetidina și rezerpina, semnele de reacție adrenergică compensatorie la hipoglicemie pot fi reduse sau absente.

Aportul de alcool etilic poate potența sau diminua acțiunea hipoglicemiantă a glimepiridei, într-un mod care nu poate fi prevăzut.

Glimepirida poate fie să potențeze, fie să diminueze efectele derivaților cumarinici.

Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei

Tandemact nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Tratamentul cu Tandemact trebuie întrerupt dacă o pacientă dorește să rămână gravidă.

Sarcina

Riscul legat de pioglitazonă

Nu există date adecvate privind utilizarea de pioglitazonă la femeile gravide. Studiile la animale cu pioglitazonă au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om nu este cunoscut.

Riscul legat de glimepiridă

Nu există date adecvate privind utilizarea de glimepiridă la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere care sunt, cel mai probabil, legate de acțiunea farmacologică (hipoglicemică) a glimepiridei.

Tandemact este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). În cazul apariției sarcinii, tratamentul

cu Tandemact trebuie întrerupt. Alăptarea

Derivații din sulfoniluree, cum este glimepirida, se elimină în laptele matern. S-a demonstrat prezența pioglitazonei în laptele femelelor de șobolani. Nu se cunoaște dacă pioglitazona se excretă în laptele uman.

Tandemact este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Studiile cu pioglitazonă la animale nu au evidențiat efecte asupra indicilor copulației, fecundității sau

fertilității.

Tandemact are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea pacientului de a se concentra și de a reacționa poate fi afectată ca urmare a hipoglicemiei sau a hiperglicemiei determinate de glimepiridă sau, de exemplu, ca urmare a afectării funcției vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situațiile în care aceste capacități au o importanță specială (de exemplu în timpul conducerii unui vehicul sau al folosirii de utilaje).

Pacienții trebuie sfătuiți să-și ia măsuri de precauție astfel încât să evite apariția hipoglicemiei în timp ce conduc un vehicul. Acest aspect este important mai ales în cazul persoanelor care nu cunosc bine sau chiar deloc semnele de hipoglicemiei sau se confruntă adesea cu episoade de hipoglicemie.

Acestea trebuie avute în vedere dacă se recomandă conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor în

aceste condiții.

Pacienții care prezintă tulburări vizuale trebuie să fie precauți atunci când conduc vehicule sau

folosesc utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

Au fost efectuate studii clinice cu pioglitazonă asociată cu glimepiridă (vezi pct. 5.1). Majoritatea reacțiilor hipoglicemice apar imediat din cauza componentei sulfonilureice a Tandemact. Aproape întotdeauna, simptomele pot fi controlate prompt prin administrarea imediată de carbohidrați (zahăr). Aceasta este o reacție gravă care poate apărea mai puțin frecvent (≥ 1/1000 și < 1/100) (vezi pct. 4.4). Rar (≥ 1/10000 și < 1/1000) pot apărea trombocitopenie, leucopenie, eritrocitopenie, granulocitopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică și pancitopenie moderate până la severe (vezi pct. 4.4). Alte reacții cum sunt fracturi osoase, creșterea în greutate și edemele pot apărea mai puțin frecvent (≥ 1/100 și

< 1/10) (vezi pct. 4.4).

Listă a reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice dublu-orb și după punerea pe piață sunt enumerate mai jos, folosindu-se termenul preferat MedDRA pe aparate, sisteme și organe și cu o frecvență absolută. Frecvențele se definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100

și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare

(< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a incidenței și gravității.

Descrierea unor reacții adverse selectate

1 Pot apărea trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitoza, anemia hemolitică și pancitopenia, moderate până la severe. În general, acestea sunt reversibile la întreruperea tratamentului.

2 În cazuri foarte rare, reacțiile ușoare de hipersensibilitate pot evolua către reacții grave, cu dispnee, scăderea marcată a tensiunii arteriale și uneori șoc. Pot apărea reacții de hipersensibilitate cutanată, cum sunt pruritul, erupția cutanată și urticaria. Este posibilă hipersensibilitatea încrucișată cu sulfonilureele, sulfonamidele sau substanțele înrudite.

3 După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de reacții de hipersensibilitate la pacienții tratați cu

pioglitazonă. Aceste reacții includ anafilaxie, angioedem și urticarie.

4 Tulburările de vedere au fost raportate în principal la începutul tratamentului și sunt legate de modificările glicemiei, din cauza unei modificări temporare a tumefierii țesuturilor și a indicelui de refracție al cristalinului, observate și la alte medicamente antidiabetice.

5 Tulburările gastro-intestinale sunt foarte rare și rareori determină întreruperea tratamentului.

6 Poate apărea creșterea valorilor enzimelor hepatice. În cazuri foarte rare, poate apărea deteriorarea funcției hepatice (de exemplu cu colestază și icter), precum și hepatită, care poate progresa până la insuficiență hepatică.

7 S-a efectuat o analiză globală a raportărilor de reacțiilor adverse referitoare la fracturile osoase din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienți tratați cu pioglitazonă și 7400 de pacienți tratați cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvență mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) față de comparator (1,7%). Nu a existat o creștere a frecvenței fracturilor la bărbații tratați cu pioglitazonă (1,3%), față de comparator (1,5%). În studiul PROactive, desfășurat pe durata a 3,5 ani, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, față de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Prin urmare, creșterea riscului de fracturi observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă în acest studiu este de 0,5 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare. Nu a existat o creștere a frecvenței fracturilor la bărbații tratați cu pioglitazonă (1,7%), față de comparator (2,1%). Ulterior punerii medicamentului pe piață au fost raportate fracturi osoase atât la pacienții de sex masculin, cât și la cei de sex feminin (vezi pct. 4.4).

8 Edemul a fost raportat la 6-9% dintre pacienții tratați cu pioglitazonă pe o perioadă de un an, în cadrul studiilor clinice controlate. Incidența apariției edemului în grupurile comparatoare (sulfoniluree, metformină) a fost de 2-5%. Cazurile de edem raportate au fost în general ușoare până la moderate și de regulă nu au necesitat întreruperea tratamentului.

9 În cadrul studiilor clinice controlate cu substanțe active comparative, creșterea medie în greutate, în cazul administrării de pioglitazonă ca monoterapie, a fost de 2-3 kg pe o perioadă de un an. Acest rezultat este similar celui observat în cadrul unui grup comparator tratat cu sulfoniluree ca substanță activă. În cadrul studiilor clinice în care s-a asociat pioglitazonă la tratamentul cu sulfoniluree s-a observat o creștere medie în greutate de 2,8 kg pe o perioadă de un an.

10 În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, incidența creșterii valorilor ALT cu mai mult de trei ori decât limita superioară a valorilor normale a fost egală cu placebo, dar mai mică decât cea observată la grupurile comparatoare cu metformină sau sulfoniluree. Valorile medii ale enzimelor hepatice au scăzut după tratamentul cu pioglitazonă.

În cadrul studiilor clinice controlate, incidența cazurilor de insuficiență cardiacă raportate în timpul tratamentului cu pioglitazonă a fost aceeași cu cea a grupelor de tratament cu placebo, metformină și sulfoniluree, însă a crescut în cazul asocierii cu insulina. În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor, realizat la pacienți cu afecțiune severă a vaselor mari, preexistentă, incidența insuficienței cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare la pioglitazonă decât la placebo, atunci când pioglitazona a fost adăugată la tratamentul care includea insulină. Totuși, aceasta nu a dus la o creștere a mortalității în acest studiu. În acest studiu la pacienți tratați cu pioglitazonă și insulină, a fost observat un procentaj mai mare de pacienți cu insuficiență cardiacă printre pacienții cu vârsta ≥ 65 ani comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani (9,7% față de 4,0%). La pacienții tratați cu insulină neasociată cu pioglitazonă, incidența insuficienței cardiace a fost de 8,2% la cei cu vârsta ≥ 65 de ani față de 4,0% la pacienții cu vârsta sub 65 de ani. După punere pe piață, a fost raportată insuficiența cardiacă la utilizarea pioglitazonei, mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cadrul studiilor clinice, pacienții au utilizat pioglitazonă în doze mai mari decât doză maximă recomandată, de 45 mg pe zi. Doza maximă raportată de 120 mg pe zi, administrată timp de patru zile și apoi 180 mg pe zi timp de șapte zile nu a fost asociată cu nici un fel de simptome.

După ingestia unei supradoze de glimepiridă, poate apărea hipoglicemia, care durează de la 12 la

72 ore și poate recidiva după recuperarea inițială. Este posibil ca simptomele să nu apară timp de până la 24 ore de la ingestie. În general, se recomandă supravegherea în spital. Pot apărea greață, vărsături și dureri epigastrice. În general, hipoglicemia poate fi însoțită de simptome neurologice, cum sunt agitația, tremorul, tulburările de vedere, problemele de coordonare, somnolența, coma și convulsiile.

Tratamentul supradozajului cu Tandemact constă în principal în prevenirea absorbției glimepiridei prin provocarea vărsăturilor și apoi ingestia de apă sau limonadă cu cărbune activat (adsorbant) și sulfat de sodiu (laxativ). În cazul ingestiei de cantități mari, se recomandă lavaj gastric, urmat de administrarea de cărbune activat și sulfat de sodiu. În caz de supradozaj (sever), se recomandă spitalizarea într-o unitate de terapie intensivă. Se recomandă administrarea de glucoză cât mai curând posibil, dacă este necesar prin injectarea intravenoasă în bolus a unei cantități de 50 ml soluție de glucoză 50%, urmată de injectarea unei soluții de glucoză 10%, cu monitorizarea strictă a glicemiei. Tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.

În mod special, la tratarea hipoglicemiei sugarilor și copiilor mici, în urma ingestiei accidentale de Tandemact, doza de glucoză administrată trebuie atent controlată pentru a evita posibilitatea producerii unei hiperglicemii periculoase. Valoarea glicemiei trebuie monitorizată îndeaproape.