MYCAMINE 50mg PULB. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - MYCAMINE 50mg
Mycamine este indicat pentru:
Adulţi, adolescenţi cu vârsta ≥ 16 ani şi vârstnici:
-
Tratamentul candidozei invazive.
-
Tratamentul candidozei esofagiene la pacienţii pentru care este indicat tratamentul intravenos.
-
Profilaxia infecţiilor cu Candida la pacienţii cărora urmează să li se efectueze transplant de celule stem hematopoietice alogene sau la pacienţii la care este de aşteptat să prezinte neutropenie (număr absolut de neutrofile < 500 celule/µl) pentru 10 sau mai multe zile.
Copii (inclusiv nou-născuţi) şi adolescenţi cu vârsta < 16 ani:
-
Tratamentul candidozei invazive.
-
Profilaxia infecţiilor cu Candida la pacienţii cărora urmează să li se efectueze transplant de celule stem hematopoietice alogene sau la pacienţii la care este de aşteptat să prezinte neutropenie (număr absolut de neutrofile < 500 celule/µl) pentru 10 sau mai multe zile.
Decizia de a folosi Mycamine trebuie să ia în calcul riscul potenţial de dezvoltare a unor tumori hepatice (vezi pct. 4.4). Mycamine trebuie deci utilizat numai dacă alte antifungice nu sunt considerate adecvate.
Trebuie respectate ghidurile oficiale/naționale privind utilizarea corectă a medicamentelor antifungice.
Tratamentul cu Mycamine trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice.
Doze
Mostrele pentru culturile fungice sau alte analize de laborator relevante (inclusiv examenul histopatologic) trebuie recoltate înainte de tratament, pentru izolarea şi identificarea microorganismului(elor) cauzal(e). Tratamentul poate fi iniţiat înainte de obţinerea rezultatelor culturilor sau a altor probe de laborator. Cu toate acestea, după obţinerea acestor rezultate, terapia antifungică trebuie adaptată corespunzator.
Schema de tratament pentru micafungin depinde de greutatea corporală a pacientului, conform tabelelor următoare:
Utilizarea la adulţi, adolescenţi cu vârsta ≥ 16 ani şi vârstnici
| Indicație | ||
| Greutate corporală> 40 kg | Greutate corporală≤ 40 kg | |
| Tratamentul candidozelor invazive | 100 mg/zi* | 2 mg/kg şi zi* |
| Tratamentul candidozelor esofagiene | 150 mg/zi | 3 mg/kg şi zi |
| Profilaxia infecţiilor cu Candida | 50 mg/zi | 1 mg/kg şi zi |
*Dacă răspunsul la tratament al pacientului este inadecvat, de exemplu dacă persistă culturile pozitive sau dacă nu apare ameliorarea clinică, doza poate fi crescută la 200 mg/zi la pacienţii cu greutate > 40 kg sau la 4 mg/kg şi zi la pacienţii cu greutate ≤ 40 kg.
Durata tratamentului
Candidoze invazive: durata tratamentului infecţiilor cu Candida trebuie să fie de minim 14 zile. Tratamentul antifungic trebuie să continue cel puţin încă o săptămână după obţinerea a două hemoculturi consecutive negative şi după remiterea semnelor clinice şi a simptomelor infecţiei.
Candidoze esofagiene: Micafungin trebuie administrat cel puţin o săptămână după remiterea semnelor clinice şi a simptomelor.
Profilaxia infecţiilor cu Candida: Micafungin trebuie administrat pentru cel puţin o săptămână după refacerea numărului de neutrofile.
Utilizarea la copii cu vârsta ≥ 4 luni până la adolescenţi cu vârsta < 16 ani
| Indicaţie | ||
| Greutate corporală > 40 kg | Greutate corporală≤ 40 kg | |
| Tratamentul candidozelor invazive | 100 mg/zi* | 2 mg/kg şi zi* |
| Profilaxia infecţiilor cu Candida | 50 mg/zi | 1 mg/kg şi zi |
*Dacă răspunsul la tratament al pacientului este inadecvat, de exemplu dacă persistă culturile pozitive, sau dacă nu apare ameliorarea clinică, doza poate fi crescută la 200 mg/zi la pacienţii cu greutate > 40 kg sau la 4 mg/kg şi zi la pacienţii cu greutate ≤ 40 kg.
Utilizarea la copii (inclusiv nou născuți) cu vârsta < 4 luni
| Indicație | |
| Tratamentul candidozelor invazive | 4 -10 mg/kg/zi* |
| Profilaxia infecțiilor cu Candida | 2 mg/kg/zi |
*La copii cu vârsta sub 4 luni, administrarea de micafungin în doze de 4 mg/kg aproximează expunerea la medicament obținută la adulți la care se administrează 100 mg/zi pentru tratamentul candidozelor invazive. Dacă se suspectează o infecție a sistemului nervos central (SNC), trebuie utilizate doze mai mari (de exemplu 10 mg/kg) din cauza penetrării dependente de doză a micafunginului la nivelul SNC (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Candidoză invazivă: durata tratamentului infecţiilor cu Candida trebuie să fie de minim 14 zile. Tratamentul antifungic trebuie să continue cel puţin încă o săptămână după obţinerea a două hemoculturi consecutive negative şi după remiterea semnelor clinice şi a simptomelor infecţiei.
Profilaxia infecţiilor cu Candida: Micafungin trebuie administrat cel puţin o săptămână după refacerea numărului de neutrofile. Experienţa la administrarea de Mycamine la pacienţi cu vârsta sub 2 ani este limitată.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea dozelor de 4 și 10 mg/kg la copii (inclusiv nou-născuți) cu vârsta sub 4 luni pentru tratamentul candidozelor invazive cu implicare SNC nu au fost stabilite adecvat. Datele disponibile în mod curent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1, 5.2.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de circa o oră. Administrarea la un debit mai mare poate duce mai frecvent la reacţii mediate histaminic.
Pentru instrucţiuni legate de reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte echinocandine sau la oricare dintre excipienţii de la pct. 6.1.
Efecte asupra ficatului:
La şobolani a fost observată apariţia unor focare cu funcție hepatocitară modificată (FAH, foci of altered hepatocytes) şi tumori hepatocelulare după o durată a tratamentului de 3 luni sau mai mult. Pragul presupus pentru apariţia tumorii la şobolani s-a situat aproximativ în intervalul de expunere clinică. Relevanța clinică a acestui studiu nu este cunoscută. Funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie în timpul tratamentului cu micafungin. Pentru a reduce la minimum riscul de regenerare adaptivă şi posibile leziuni proliferative hepatocelulare ulterioare, se recomandă întreruperea precoce a tratamentului la descoperirea unor creşteri semnificative şi persistente ale valorilor ALT/AST. Tratamentul cu micafungin trebuie administrat după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc, în special la pacienţii care prezintă insuficiență hepatică severă sau afecțiuni hepatice cronice cunoscute ca reprezentând stări pre-neoplazice, cum sunt fibroza hepatică avansată, ciroza, hepatita virală, hepatopatie neonatală sau defectele enzimatice congenitale sau la pacienţii care urmează o terapie concomitentă cu medicamente cunoscute ca hepatotoxice şi/sau genotoxice.
Tratamentul cu micafungin a fost asociat cu o tulburare severă a funcţiei hepatice (creşterea ALT, AST sau bilirubină totală > 3 ori LSN), atât la voluntari sănătoşi, cât şi la pacienţi. La unii pacienţi s-au raportat disfuncţionalităţi hepatice, hepatită sau insuficienţă hepatică mai severe, inclusiv cazuri letale. Pacienţii pediatrici cu vârsta sub 1 an pot fi mai predispuşi la afecţiuni ale ficatului (vezi pct. 4.8).
Reacții anafilactice
În cursul tratamentului cu micafungin pot apare reacţii de tip anafilactic/anafilactoid inclusiv şocul. Dacă apar asemenea reacţii perfuzia cu micafungin trebuie imediat oprită şi trebuie instituit un tratament adecvat.
Reacții cutanate
Au fost raportate reacţii cutanate exfoliative, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii la care apare erupţie cutanată tranzitorie trebuie atent monitorizaţi, iar tratamentul cu micafungin trebuie întrerupt dacă leziunile progresează.
Hemoliză
La pacienţii trataţi cu micafungin s-au raportat rare cazuri de hemoliză incluzând hemoliza acută intravasculară sau anemia hemolitică. Pacienţii la care probele de laborator sau semnele clinice demonstrează apariţia hemolizei în cursul tratamentului cu micafungin trebuie atent monitorizaţi pentru urmărirea agravării acestor afecţiuni şi pentru evaluarea raportului risc/beneficiu al continuării tratamentului cu micafungin.
Efecte la nivel renal
Micafungin poate provoca tulburări ale funcţiei renale, insuficienţă renală şi modificarea probelor funcţionale renale. Pacienţii vor trebui monitorizaţi atent pentru tulburări ale funcţiei renale.
Interacțiuni medicamentoase
Administrarea concomitentă de micafungin şi dezoxicolat de amfotericină B trebuie utilizată numai când beneficiile terapeutice sunt net superioare riscurilor, sub o atentă monitorizare a semnelor de toxicitate determinate de dezoxicolatul de amfotericină B (vezi pct. 4.5).
Pacienţii la care se administrează sirolimus, nifedipină sau itraconazol concomitent cu micafungin trebuie monitorizaţi pentru urmărirea toxicităţii la sirolimus, nifedipină sau itraconazol, iar dozele de sirolimus, nifedipină sau itraconazol trebuie scăzute dacă este necesar (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Incidenţa unor reacţii adverse a fost mai mare la copii și adolescenți decât la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.8).
Excipienți
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.
Micafungin are un potenţial scăzut de interacţiune cu medicamentele metabolizate pe cale mediată de CYP3A.
Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă la voluntari sănătoşi pentru evaluarea potenţialului de interacţiune dintre micafungin şi micofenolat mofetil, ciclosporină, tacrolimus, prednisolon, sirolimus, nifedipină, fluconazol, ritonavir, rifampicină, itraconazol, voriconazol şi amfotericină B. În aceste studii nu s-a constatat modificarea farmacocineticii micafungin. Nu este necesară ajustarea dozelor de micafungin în cazul administrării concomitente a acestor medicamente. Expunerea (ASC) la itraconazol, sirolimus şi nifedipină a fost uşor crescută în prezenţa micafunginului (22%, 21% şi, respectiv 18%).
Administrarea concomitentă de micafungin şi dezoxicolat de amfotericină B a fost asociată cu creşterea cu 30% a expunerii sistemice a amfotericinei B. Datorită semnificaţiei clinice a acestui fapt,
administrarea concomitentă de Mycamine şi dezoxicolat de amfotericină B trebuie să se utilizeze numai în cazurile în care beneficiile obţinute sunt superioare riscului expus şi cu o atentă monitorizare a semnelor de toxicitate determinate de dezoxicolatul de amfotericină B (vezi pct.4.4).
Pacienţii la care se administrează sirolimus, nifedipină sau itraconazol concomitent cu micafungin trebuie monitorizaţi pentru urmărirea toxicităţii la sirolimus, nifedipină sau itraconazol, iar dozele de sirolimus, nifedipină sau itraconazol trebuie scăzute dacă este necesar (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea micafungin la femeile gravide. În studiile la animale micafunginul a traversat bariera placentară şi au fost observate efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Mycamine nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă micafungin este excretat în laptele matern uman. Studiile la animale au demonstrat excreţia de micafungin în laptele matern. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Mycamine trebuie efectuată luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil comparativ cu beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
În studiile la animale s-a observat toxicitate testiculară (vezi pct. 5.3). Micafunginul poate afecta fertilitatea masculină la oameni.
Micafungin nu are sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții ar trebui informați că au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu micafungin (vezi pct. 4.8).
Rezumatul profilului de siguranță
În baza experienței din studii clinice, în total, 32,2% din pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost: greaţă (2,8%), creşterea valorilor fosfatazei alcaline serice (2,7%), flebite (2,5%, mai ales la pacienţii infectaţi HIV cu benzi periferice), vărsături (2,5%) şi creşterea valorilor aspartat-aminotransferazei (2,3%).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
În tabelul următor reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi în termenii MedDRA. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
| Clasificare pe aparate, sisteme şi organe | Frecvente≥ 1/100 și < 1/10 | Mai puţin frecvente≥ 1/1000 și < 1/100 | Rare≥ 1/10000 și< 1/1000 | Necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimatăpe baza datelor disponibile) |
| Tulburări hematologice şi limfatice | leucopenie, neutropenie, anemie | pancitopenie, trombocitopenie, eozinofilie,hipoalbuminemie | anemie hemolitică, hemoliză(vezi pct. 4.4) | coagulare intravasculară disemninată |
| Tulburări ale sistemului imunitar | reacţii anafilactice / anafilactoide (vezi pct. 4.4),hipersensibilitate | șoc anafilactic și anafilactoid (vezi pct. 4.4) | ||
| Tulburări endocrine | hiperhidroză | |||
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | hipopotasemie, hipomagneziemie, hipocalcemie | hiponatremie, hiperpotasemie, hipofosfatemie,anorexie | ||
| Tulburăripsihice | insomnie, anxietate, confuzie | |||
| Tulburări alesistemuluinervos | cefalee | somnolenţă, tremor, ameţeli, disgeuzie | ||
| Tulburări cardiace | tahicardie, palpitaţii, bradicardie | |||
| Tulburări vasculare | flebite | hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, hiperemiefacială | şoc | |
| Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale | dispnee | |||
| Tulburărigastro- intestinale | greaţă, vărsături,diaree, durere abdominală | dispepsie, constipaţie | ||
| Tulburărihepatobiliare | creşterea valorilor fosfatazei alcaline serice, creşterea valorilor aspartat- aminotransferazei, creşterea valorilor alanin- aminotransferazei serice, creşterea bilirubinemiei (inclusiv hiperbilirubinemie), anomalii ale testelorfuncţionale hepatice | insuficienţă hepatică (vezi pct 4.4), creşterea valorilor gamma- glutamiltransferazei, icter, colestază, hepatomegalie, hepatită | leziuni hepatocelulare, inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.4) | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | erupţie cutanată | urticarie, prurit,eritem | erupţie toxică pe piele, eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, |
| Clasificare pe aparate, sisteme şi organe | Frecvente≥ 1/100 și < 1/10 | Mai puţin frecvente≥ 1/1000 și < 1/100 | Rare≥ 1/10000 și< 1/1000 | Necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimatăpe baza datelor disponibile) |
| necroliza epidernică toxică (vezi pct. 4.4) | ||||
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | creşterea valorilor creatininei serice, creşterea valorilor ureei sanguine, agravareainsuficienţei renale | disfuncție renală (vezi pct. 4.4), insuficienţă renală acută | ||
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | pirexie, frisoane | tromboză la locul de injectare, inflamație la locul de perfuzie, durere la locul de injectare, edemeperiferice | ||
| Investigaţii diagnostice | creşterea valorilor lactat dehidrogenazeiserice |
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Posibile simptome alergice
În studiile clinice au fost raportate simptome ca erupţii cutanate tranzitorii şi frisoane. Majoritatea au fost de intensitate uşoară sau medie şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului. În cursul terapiei cu micafungin au fost raportate mai puţin frecvent reacţii adverse grave (de exemplu reacţie anafilactoidă 0,2%, 6/3028) şi numai la pacienţii cu afecţiuni pre-existente grave (de exemplu SIDA în stadiu avansat, afecțiuni maligne), necesitând medicaţie concomitentă multiplă.
Reacţii adverse hepatice
Incidenţa globală de apariţie a reacţiilor adverse hepatice la pacienţii trataţi cu micafungin în studiile clinice a fost de 8,6% (260/3028). Majoritatea reacţiilor adverse hepatice au fost de intensitate uşoară şi medie. Cele mai frecvente reacţii au fost creşterea valorilor FA (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubinei sanguine (1,6%) şi alterarea testelor funcţionale hepatice (1,5%). Puţini pacienţi (1,1%; 0,4% grav) au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment hepatic. Cazurile de disfuncţie hepatică gravă au fost mai puţin frecvente (vezi pct. 4.4).
Reacţii la locul de injectare
Niciuna din reacţiile adverse apărute la locul de injectare nu a determinat întreruperea tratamentului. Copii și adolescenți
Incidenţa unor reacţii adverse (enumerate în tabelul de mai jos) a fost mai mare la pacienţii pediatrici decât la pacienţii adulţi. În plus, copiii cu vârsta < 1 an au înregistrat de aproximativ 2 ori mai des creşteri ale valorilor ALT, AST şi FA decât copiii mai mari (vezi pct. 4.4). Motivul cel mai probabil pentru aceste diferenţe a fost reprezentat de afecţiunile pre-existente diferite comparativ cu adulţii sau pacienţii pediatrici cu vârstă mai mare investigaţi în studiile clinice. La momentul intrării în studiu proporţia pacienţilor pediatrici cu neutropenie a fost de câteva ori mai mare decât la pacienţii adulţi (40,2% şi 7,3% pentru copii şi, respectiv, pentru adulţi), precum şi TCSH alogen (29,4% şi respectiv 13,4%) şi malignităţi hematologice (29,1% şi respectiv 8,7%).
Tulburări hematologice şi limfatice
frecvente trombocitopenie
Tulburări cardiace
frecvente tahicardie
Tulburări vasculare
frecvente hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
Tulburări hepatobiliare
frecvente hiperbilirubinemie, hepatomegalie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
frecvente insuficienţă renală acută, creşterea uremiei
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului . Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
Nu s-a raportat toxicitate limitantă a dozei în studiile clinice la care pacienţii adulţi au utilizat doze zilnice repetate de până la 8 mg/kg (doza maximă de 896 mg).Într-un caz spontan a fost raportată administrarea unei doze de 16 mg/kg/zi la un pacient nou-născut. Nu au fost raportate reacţii adverse asociate acestei doze mari.
Nu există experienţă legată de supradozajul micafunginului. În caz de supradozaj, sunt necesare măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi administrarea unui tratament simptomatic. Micafungin se leagă într-o proporţie crescută de proteinele plasmatice şi nu este dializabil.
Proprietăți farmacologice - MYCAMINE 50mg
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice pentru administrare sistemică, alte antimicotice pentru administrare sistemică, codul ATC: J02AX05
Mod de acţiune
Micafungin inhibă necompetitiv sinteza de 1,3-β-D-glucan, o componentă esenţială a peretelui celular fungic. 1,3-β-D-glucan nu este prezent în celulele mamiferelor.
Micafungin manifestă o acţiune antifungică împotriva majorităţii speciilor de Candida şi inhibă predominant creşterea activă a miceliilor speciei Aspergillus.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
La modelele animale cu candidoză a fost observată corelația dintre eficacitate și expunerea la micafungin raportată la valoarea CMI (ASC/CMI). În cazul acestor modele este necesar un raport de
~2400 și respectiv, ~1300 pentru C. albicans și pentru C. glabrata. La dozele terapeutice recomandate de Mycamine, aceste valori pot fi obținute în cazul distribuției tulpinilor sălbatice ale speciilor de Candida.
Mecanism(e) de rezistenţă
Similar tuturor agenţilor antimicrobieni, au fost raportate cazuri de susceptibilitate redusă şi rezistenţă; nu se poate exclude rezistenţa încrucişată cu alte echinocandine. Susceptibilitatea redusă a
echinocandinelor s-a asociat cu mutaţii ale genelor Fks1 și Fks2 care codifică o subunitate majoră a
glucan-sintetazei.
Valori critice pentru stabilirea sensibilităţii
Valorile critice EUCAST (versiunea 10.0, valabilă din 04.02.2020)
| Specii de Candida | Valoarea critică a CMI (mg/l) | |
| ≤S (Sensibil) | >R (Rezistent) | |
| Candida albicans | 0,016 | 0,016 |
| Candida glabrata | 0,03 | 0,03 |
| Candida parapsilosis | 2 | 2 |
| Candida tropicalis 1 | Date insuficiente | |
| Candida krusei 1 | Date insuficiente | |
| Candida guiliermondii 1 | Date insuficiente | |
| Alte specii de Candida | Date insuficiente | |
| 1 CMI pentru C. tropicalis se obțin în etape ale diluției binare de 1-2 ori mai mari decât pentruC. albicans și C. glabrata. În studiul clinic, C. tropicalis a determinat un număr mai mic de cazuri cu evoluție favorabilă decât C. albicans la ambele doze (100 mg și 150 mg zilnic). Cu toate acestea, diferența nu a fost semnificativă și nu se cunoaște dacă se exprimă într-o diferență clinic relevantă. Valorile CMI pentru C. krusei se obțin în etape ale diluției binare de aproximativ 3 ori mai mari decât cele pentru C. albicans, iar cele pentru C. guiliermondii se obțin în etape ale diluției binare de 8 ori mai mari față de cele necesare pentru C. albicans. Mai mult, în studiile clinice, aceste specii au fost izolate într-un număr mic de cazuri. Aceasta înseamnă că există dovezi insuficiente pentru a afirma că tulpinile sălbatice ale acestor specii patogene pot sau nu să fie considerate sensibile la micafungin. | ||
Informaţii din studii clinice
Candidemie şi candidoze invazive: Micafungin (100 mg/zi sau 2 mg/kg şi zi) a fost la fel de eficace şi mai bine tolerat decât amfotericina B lipozomală (3 mg/kg) ca tratament de primă linie pentru candidemie şi candidoze invazive într-un studiu de non-inferioritate, randomizat, dublu-orb, multinaţional. Micafungin şi amfotericina B lipozomală au fost administrate pe o durată medie de 15 zile (interval, 4 până la 42 de zile la adulţi; 12 până la 42 de zile la copii).
Non-inferioritatea a fost demonstrată pentru pacienţii adulţi, fiind demonstrate caracteristici similare şi pentru sub-grupurile de copii (inclusiv nou-născuţi şi prematuri). Datele de eficacitate au fost consecvente, independent de speciile infecţioase de Candida, sediul primo-infecţiei şi statusul neutropenic (vezi Tabelul). Micafungin a demonstrat o scădere medie mai mică a ratei de filtrare glomerulară în timpul tratamentului (p<0,001) şi o incidenţă mai mică a reacţiilor la sediul de injectare (p=0,001) decât amfotericina B lipozomală.
Succes terapeutic global în setul per protocol, Studiul asupra candidozelor invazive| Micafungin | Amfotericina B lipozomală | Diferenţa în % (IÎ 95%)* | |||
| N | n (%) | N | n (%) | ||
| Pacienţi adulţi | |||||
| Succes terapeutic global | 202 | 181 (89,6) | 190 | 170 (89,5) | 0,1 [-5,9, 6,1] † |
| Succes terapeutic global pe baza statusului neutropeniei | |||||
| Cu neutropenie în starea iniţială | 24 | 18 (75,0) | 15 | 12 (80,0) | 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ |
| Fără neutropenie în starea iniţială | 178 | 163 (91,6) | 175 | 158 (90,3) | |
| Pacienţi pediatrici | |||||
| Succes terapeutic global | 48 | 35 (72,9) | 50 | 38 (76,0) | -2,7 [-17,3, 11,9] § |
| Vârsta < 2 ani | 26 | 21 (80,8) | 31 | 24 (77,4) | |
| prematuri | 10 | 7 (70,0) | 9 | 6 (66,7) | |
| nou-născuţi (0 zile < 4 săptămâni) | 7 | 7 (100) | 5 | 4 (80) | |
| Micafungin | Amfotericina B lipozomală | Diferenţa în % (IÎ 95%)* | |||
| N | n (%) | N | n (%) | ||
| Vârsta 2 - 15 ani | 22 | 14 (63,6) | 19 | 14 (73,7) | |
| Rezultate reunite (adulţi şi copii), Succes terapeutic global în funcţie de speciile de Candida | |||||
| Candida albicans | 102 | 91 (89,2) | 98 | 89 (90,8) | |
| Specii Non-albicans: ¶ toate | 151 | 133 (88,1) | 140 | 123 (87,9) | |
| C. tropicalis | 59 | 54 (91,5) | 51 | 49 (96,1) | |
| C. parapsilosis | 48 | 41 (85,4) | 44 | 35 (79,5) | |
| C. glabrata | 23 | 19 (82,6) | 17 | 14 (82,4) | |
| C. krusei | 9 | 8 (88,9) | 7 | 6 (85,7) | |
† Rata micafungin minus rata amfotericinei B lipozomale, interval de încredere 95% bipartit pentru diferenţa în rata de succes generală, bazată pe o aproximare normală a unui eşantion de mari dimensiuni.
‡ Adaptată pentru statusul neutropeniei; obiectiv primar.
§ Populaţia pediatrică nu a fost suficient dimensionată pentru a testa non-inferioritatea.
¶ De asemenea, eficacitatea clinică a fost observată (< 5 pacienţi) pentru următoarele specii de Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua şi C. dubliniensis.
Candidoza esofagiană: Într-un studiu randomizat, dublu-orb cu micafungin comparativ cu fluconazol ca tratament de primă linie al candidozei esofagiene, la 518 pacienţi s-a administrat cel puţin o doză unică de medicament. Durata medie a tratamentului a fost de 14 zile iar doza medie zilnică a fost de 150 mg micafungin (N=260) şi respectiv 200 mg fluconazol (N=258). Un grad endoscopic de 0 (vindecat endoscopic) la sfârşitul tratamentului a fost înregistrat la 87,7% (228/260) şi respectiv 88,0% (227/258) dintre pacienţii din grupurile cu micafungin, respectiv fluconazol (IÎ 95% pentru diferenţă:
[-5,9%, 5,3%]). Limita inferioară a intervalului de încredere 95% a fost deasupra limitei de non- inferioritate predefinite de -10%, demonstrând non-inferioritatea. Natura şi incidenţa reacţiilor adverse dintre cele două grupuri de tratament au fost similare.
Profilaxie: Micafungin a fost mai eficace decât fluconazol pentru prevenirea infecţiilor fungice invazive în grupurile de pacienţi cu risc mare de apariţie a infecţiilor fungice sistemice (într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, la pacienţi cu transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]). Succesul terapeutic a fost definit ca lipsa unei infecţii fungice sistemice demonstrate, probabile sau suspectate la finalul tratamentului şi absenţa unei infecţii fungice sistemice demonstrate sau probabile la terminarea studiului. Majoritatea pacienţilor (97%, N=882) au prezentat neutropenie la intrarea în studiu (< 200 neutrofile/µl). Neutropenia a persistat cu o mediană de 13 zile. S-au administrat doze zilnice fixe, de 50 mg (1,0 mg/kg) de micafungin şi respectiv 400 mg (8 mg/kg) de fluconazol. Durata medie a tratamentului a fost de 19 zile pentru micafungin şi respectiv 18 zile pentru fluconazol la populaţia adultă (N=798) şi de 23 zile pentru ambele braţe de tratament din cadrul populaţiei pediatrice (N=84).
Rata succesului terapeutic a fost semnificativ mai mare pentru micafungin comparativ cu fluconazol (1,6% cazuri de recidivă, comparativ cu 2,4%). Cazuri de recidivă pentru infecţiile cu Aspergillus au fost de 1 comparativ cu 7 pacienţi, iar recidivele demonstrate sau probabile cu Candida au fost observate la 4 şi respectiv 2 pacienţi, pentru grupurile de micafungin şi, respectiv, fluconazol. Celelalte cazuri de recidive au fost induse de Fusarium (1 şi respectiv 2 pacienţi) şi Zygomycetes (1 şi respectiv 0 pacienţi). Natura şi incidenţa reacţiilor adverse au fost similare pentru ambele grupe de tratament.
Absorbţie
Farmacocinetica sa este liniară la o doză zilnică de 12,5 mg până la 200 mg şi 3 mg/kg până la
8 mg/kg. Nu există dovezi ale acumulării sistemice la administrări repetate, iar starea de echilibru este atinsă, în general în 4 până la5 zile.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, concentraţiile serice de micafungin scad bi-exponenţial. Distribuţia medicamentului în ţesuturi este rapidă.
În circulaţia sistemică, micafungin este legat de proteinele plasmatice în procent foarte ridicat (> 99%), în principal de albumină. Legarea de albumină este independentă de concentraţia de micafungin
(10-100 µg/ml).
Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vech) a fost de aproximativ 18-19 litri. Metabolizare
Componenta principală din circulaţia sistemică este micafungin nemodificat. S-a demonstrat că micafungin se metabolizează într-o serie de metaboliţi. Dintre aceştia în circulaţia sistemică au fost detectaţi următorii M-1 (forma catecolică), M-2 (forma metoxică a M-1) şi M-5 (hidroxilat la catena laterală). Expunerea la aceşti metaboliţi este redusă şi ei nu contribuie la eficacitatea generală a micafunginului.
Chiar dacă micafungin este un substrat al CYP3A in vitro, in vivo hidroxilarea de către CYP3A nu este o cale principală de metabolizare a micafunginului.
Eliminare şi excreţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu este de aproximativ 10-17 ore şi se menţine la aceste valori până la doza de 8 mg/kg după o singură doză administrată cât şi după doze repetate.
Clearance-ul total a fost de 0,15-0,3 ml/min şi kg la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii adulţi şi este independent de doză atât la administrarea unei singure doze cât şi la doze repetate.
La voluntarii sănătoşi, după administrarea intravenoasă a unei singure doze de 14C-micafungin
(25 mg), 11,6% din radioactivitate a fost decelată în urină şi 71,0% în materii fecale timp de 28 de zile. Aceste date indică faptul că eliminarea primară a micafunginului este non-renală. Metaboliţii M-1 şi M-2 au fost detectaţi în plasmă numai în concentraţii foarte mici iar metabolitul M-5, cel mai abundent metabolit, a reprezentat un total de 6,5% din componenta parentală.
Grupe speciale de pacienţi
Copii și adolescenți: la copii și adolescenți, valorile ariei de sub curbă (ASC) au fost proporţionale cu doza la valori ale dozelor de 0,5-4 mg/kg. Clearance-ul a fost influențat de greutate, cu valori medii ale clearance-ului ajustat în funcție de greutate de 1,35 ori mai mari la copii mai mici (4 luni până la 5 ani) si de 1,14 ori mai mare la copii cu vârsta cuprinsă între 6 – 11 ani. Adolescenții (12-16 ani) au avut valori medii ale clearance-ului similare cu cele determinate la pacienții adulți. Clearance-ul mediu ajustat în funcție de greutate la copiii cu vârsta sub 4 luni este de aproximativ 2,6 ori mai mare decat la adolescenţi (12-16 ani) și de 2,3 ori mai mare decât la adulți.
Studiile de farmacocinetică/farmacodinamie au demonstrat o penetrare dependentă de doză a micafunginului în SNC, fiind necesară atingerea unei ASC minime de 170 µg*oră /L pentru a obține eradicarea maximă a încărcăturii fungice din țesuturile SNC. Modularea farmacocinetică populațională a demonstrat că o doză de 10 mg/kg la copii cu vârsta sub 4 luni ar fi suficientă pentru a obține expunerea țintă pentru tratamentul infecțiilor SNC cu Candida.
Vârstnici: după administrarea unei singure perfuzii de 1 oră a 50 mg de micafungin, parametrii farmacocinetici ai micafungin la vârstnici (cu vârste între 66-78 ani) au fost similari cu cei ai subiecţilor tineri (20-24 ani). Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: într-un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9), (n=8), parametrii farmacocinetici ai micafunginului nu au fost semnificativ diferiţi de cei pentru subiecţi sănătoşi (n=8). Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de micafungin la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Într-un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh de 10-12), (n=8), s-au observat valori mai mici ale concentraţiei serice a micafunginului şi valori mai mari ale concentraţiei serice a metabolitului hidroxilat (M-5), comparativ cu subiecţii sănătoşi (n=8). Aceste date nu sunt suficiente pentru susţinerea unor doze ce pot fi recomandate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţii cu insuficienţă renală: parametrii farmacocinetici ai micafungin nu au fost afectaţi semnificativ de insuficienţa renală severă (rata de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/min). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Sex/rasă: parametrii farmacocinetici ai micafungin nu au fost afectaţi semnificativ de sex şi rasa pacientului (caucazieni, negri, asiatici). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi în funcţie de sex sau rasă.
Date preclinice de siguranţă
Dezvoltarea unor focare de alterare hepatocitară (FAH) şi a tumorilor hepatocelulare la şobolani a depins atât de doza, cât şi de durata tratamentului cu micafungin. FAH înregistrate după tratament timp de 13 săptămâni sau mai mult au persistat după o perioadă de 13 săptămâni de la întreruperea tratamentului şi au dezvoltat tumori hepatocelulare după o perioadă în care tratamentul nu s-a administrat şi care a corespuns cu durata speranţei de viaţă a şobolanilor. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate convenţionale, dar dezvoltarea FAH a fost evaluată la femelele de şobolani până la 20 şi 18 luni după încetarea unui tratament de 3 şi, respectiv, 6 luni. În ambele cazuri au fost observate creşterea incidenţei/numărului de tumori hepatocelulare după perioada de 18 şi 20 de luni fără tratament la grupul la care s-a administrat o doză ridicată, de 32 mg/kg şi zi, precum şi la un grup cu administrare de doză mai mică (deşi diferenţele nu sunt semnificative din punct de vedere statistic).
Expunerea plasmatică la pragul asumat pentru apariţia tumorii la şobolani (adică doza la care nu au fost detectate FAH şi tumori hepatice) s-a situat în intervalul de expunere clinică. Relevanţa potenţialului hepatocarcinogenic al micafunginului pentru utilizarea în tratament la om nu este cunoscută.
Toxicitatea micafunginului după administrarea intravenoasă repetată la şobolani şi/sau câini a demonstrat reacţii adverse la nivel hepatic, la nivelul tractului urinar, la nivelul eritrocitelor şi la nivelul organelor de reproducere masculine. Nivelele de expunere la care aceste efecte nu apar (NOAEL) au fost în aceleaşi intervale sau mai reduse comparativ cu nivelele de expunere clinică. În consecinţă, apariţia acestor reacţii adverse poate fi notată la administrarea clinică de micafungin la om.
Pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, efectele cardiovasculare şi de eliberare de histamină ale micafunginului au fost evidente şi par să fie dependente de durata de depăşire a pragului. Prelungirea duratei de perfuzare cu reducerea concentraţiei plasmatice par să reducă aceste efecte.
În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani, semnele de hepatotoxicitate au constat în creşterea transaminazelor şi apariția modificărilor degenerative hepatocitare acompaniate de semne de regenerare compensatorie. La câini, efectele hepatice au constat în creştere ponderală şi hipertrofie centrolobulară, fără tulburări degenerative hepatocitare.
La şobolani s-a observat vacuolizarea epiteliului pelvic renal precum şi vacuolizarea şi îngroşarea (hiperplazia) epiteliului vezical în cadrul unor studii cu doze repetate, cu durata de 26 săptămâni. La un al doilea studiu cu durata de 26 săptămâni, hiperplazia celulelor traziţionale de la nivelul vezicii urinare a survenit cu o incidenţă mult mai mică. Aceste modificări au fost reversibile pe perioada de urmărire de 18 luni. Durata de administrare a micafunginului în studiile la şobolani (6 luni) depăşeşte durata obişnuită de administrare a micafunginului la pacienţi (vezi pct. 5.1).
Micafungin a determinat in vitro hemoliza eritrocitelor de şobolan. La şobolani, semnele de anemie hemolitică au fost observate după injectarea repetată de micafungin în bolus. În studiile la câini, cu administrarea de doze repetate, nu s-a observat anemie hemolitică.
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării s-a constatat o greutate scăzută a puilor la naştere. La iepuri a survenit un avort la o doză de 32 mg/kg şi zi. După injectarea intravenoasă la şobolani masculi pe durata a 9 săptămâni s-a observat vacuolizarea celulelor ductale epididimale, creşterea greutăţii epididimului şi reducerea numărului de spermatozoizi (cu 15%), dar
totuşi, la studiile cu durată de 13 şi 26 săptămâni aceste modificări nu au mai fost observate. La câinii adulţi, s-a observat atrofia tubulilor seminiferi şi vacuolizarea epiteliului seminifer şi scăderea volumului de spermă din epididim după tratament prelungit (39 săptămâni), dar nu şi după 13 săptămâni de tratament. La câinii tineri, la sfârşitul tratamentului cu o durată de 39 de săptămâni nu s- au observat leziuni testiculare şi de epididim care să depindă de doză, dar după o perioadă fără tratament de 13 săptămâni s-a observat o creştere dependentă de doză a acestor leziuni pentru grupurile tratate, aflate în perioada de recuperare. Nu s-a observat alterarea fertilităţii masculine sau feminine în studiile de fertilitate şi dezvoltare precoce a embrionilor la şobolani.
Micafungin nu s-a dovedit mutagen sau carcinogen la evaluarea prin studii convenţionale in vitro şi in vivo inclusiv în cadrul unui studiu in vitro asupra sintezei ADN neprogramate folosind hepatocite de şobolani.
