Venclyxto administrat în asociere cu obinutuzumab este indicat în tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior (vezi pct 5.1).

Venclyxto administrat în asociere cu rituximab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu LLC care au primit anterior cel puțin un tratament.

Venclyxto în monoterapie este indicat pentru tratamentul LLC:

• în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienți adulți care nu sunt eligibili pentru sau au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B, sau

• în absența deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienți adulți care au avut eșec atât la chimioterapie și imunoterapie cât și la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B.

  Venclyxto administrat în asociere cu un agent hipometilant este indicat pentru tratamentul pacienților adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloidă (LAM), care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă.

Tratamentul cu venetoclax trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Pacienții tratați cu venetoclax pot dezvolta sindromul de liză tumorală (SLT). Trebuie respectate informațiile descrise în această secțiune, inclusiv evaluarea riscului, măsurile profilactice, calendarul de titrare a dozei, monitorizarea analizelor de laborator și interacțiunile medicamentoase, pentru a preveni și a reduce riscul de SLT.

Doze

Leucemie limfocitară cronică

Calendarul de titrare a dozei

Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice de 400 mg conform indicaţiilor din Tabelul 1.

Tabelul 1: Calendarul creşterii dozei la pacienții cu LLC

Schema de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni este concepută pentru a scădea treptat încărcătura tumorală (reducţie) şi pentru a scădea riscul de apariţie a SLT.

Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab

Venetoclax este administrat pentru un total de 12 cicluri, fiecare ciclu constând în 28 de zile: 6 cicluri în combinație cu obinutuzumab, urmate de 6 cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.

Administrați obinutuzumab 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2. Administrați 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 cicluri.

Începeți schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) în Ciclul 1 Ziua 22 și continuați până la Ciclul 2 Ziua 28.

După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12.

Doza după titrare pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab

Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1 pentru detalii privind tratamentul asociat).

Administrați rituximab după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile.

Venetoclax este administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab (vezi pct 5.1).

Doza după titrare pentru venetoclax în monoterapie

Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul este continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

Leucemie acută mieloidă

Schema de dozare recomandată pentru venetoclax (inclusiv titrarea dozei) este prezentată în Tabelul 2. Tabelul 2: Calendarul creșterii dozei la pacienți cu LAM

Azacitidina trebuie administrată la o doză de 75 mg/m² din aria suprafaței corporale (ASC) fie intravenos, fie subcutanat, în Zilele 1-7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în Ziua 1 a Ciclului 1.

Decitabina trebuie administrată la o doză de 20 mg/m² din ASC intravenos în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în Ziua 1 a Ciclului 1.

Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă, dacă este necesar, pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică (vezi tabelul 6).

Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală (SLT)

Pacienții cărora li se administrează venetoclax pot dezvolta SLT. Punctul corespunzător de mai jos trebuie să fie consultat pentru detalii specifice privind tratamentul în funcție de indicația bolii.

Leucemie limfocitară cronică

Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii şi astfel se asociază cu riscul de SLT în faza iniţială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC, indiferent de încărcătura tumorală și de alte caracteristici ale pacientului. Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT care necesită tratament prompt pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei. Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție a SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT.

Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori, inclusiv comorbidităţile, în special funcția renală redusă [clearance-ul creatininei (ClCr) <80ml/minut] și încărcătura tumorală. Splenomegalia poate contribui la riscul general de apariție a SLT. Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 4.4).

Înainte de începerea tratamentului cu venetoclax, trebuie evaluată încărcătura tumorală la toți pacienții, inclusiv radiologic (de exemplu, tomografie computerizată [CT]). Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu şi creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente.

Tabelul 3 de mai jos descrie măsurile profilactice și monitorizarea SLT, recomandate în timpul tratamentului cu venetoclax, în funcție de încărcătura tumorală pe baza datelor din studiile clinice (vezi pct. 4.4). În plus, trebuie luate în considerare toate comorbiditățile pacientului pentru o profilaxie și monitorizare corespunzătoare riscului, fie în regim ambulator, fie în condiții de spitalizare.

Tabelul 3: Măsurile profilactice ale SLT recomandate în funcție de încărcătura tumorală la pacienții cu LLC

Ajustarea dozelor în cazul sindromului de liză tumorală și al altor tipuri de toxicitate

Leucemie limfocitară cronică

Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau scăderea dozei în cazul apariției toxicității. Ajustările dozei recomandate în cazul apariției toxicității asociate venetoclaxului sunt prezentate în Tabelul 4 și Tabelul 5.

Tabelul 4: Ajustări ale dozei de venetoclax recomandate în caz de toxicități^a în LLC

Tabelul 5: Ajustarea dozei în cazul SLT şi al altor tipuri de toxicitate pentru pacienții cu LLC

La pacienţii al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni după ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie reevaluat riscul de apariție a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei; vezi Tabelul 5).

Leucemie acută mieloidă

Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidină sau decitabină (vezi Tabelul 2).

Trebuie să se respecte măsurile profilactice descrise în continuare:

Toți pacienții trebuie să aibă un număr de leucocite <25 × 10⁹/l înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și poate fi necesară citoreducția înainte de tratament.

Toți pacienții trebuie să fie hidratați în mod adecvat și să li se administreze medicamente care scad acidul uric înainte de inițierea primei doze de venetoclax și în timpul perioadei de titrare a dozei.

Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax.

Testele biochimice sanguine trebuie să fie monitorizate înainte de administrarea dozei pentru riscul de apariție a SLT, la 6 până la 8 ore după fiecare doză nouă în timpul titrării și la 24 de ore după administrarea dozei finale.

Pentru pacienții cu risc de apariție a SLT (de exemplu, blaști circulanți, încărcătură leucemică mare în măduva osoasă, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] înaintea tratamentului sau funcție renală redusă), trebuie luate în considerare măsuri suplimentare, inclusiv monitorizarea crescută a probelor de laborator și reducerea dozei inițiale de venetoclax. Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent până la remisiunea citopeniilor. Modificarea dozei și întreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiunii. Modificările dozei de venetoclax din cauza reacțiilor adverse sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Modificări recomandate ale dozei din cauza reacțiilor adverse în LAM

Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A

Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la venetoclax (adică Cmax și ASC) şi poate creşte riscul de apariţie a SLT, în perioada de iniţiere a tratamentului şi în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice (vezi pct. 4.5).

La pacienții cu LLC, este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

La toți pacienții, dacă trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmați recomandările pentru gestionarea interacțiunilor medicamentoase sintetizate în Tabelul 7. Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului (vezi pct. 4,3, 4.4 şi 4.5).

Tabelul 7: Managementul potențialelor interacțiuni ale venetoclax cu inhibitori CYP3A

Doză omisă

În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi. În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare.

Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani) (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr <80 ml/minut) pot fi necesare profilaxie şi monitorizare mai intense în vederea reducerii riscului de apariţie a SLT în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi “Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală (SLT)” de mai sus). Venetoclax trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă (ClCr ≥15 ml/minut și <30 ml/minut) sau boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă (ClCr <15 ml/min) numai dacă beneficiul depăşeşte riscul și acești pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariţie a SLT (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată, severă sau boală renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.8).

Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă o scădere a dozei cu cel puțin 50% în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2). Acești pacienți trebuie să fie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea venetoclax la copii cu vârsta mai mică de 18 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de Venclyxto sunt pentru utilizare orală. Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariției ineficacității (vezi pct. 5.2). Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghițite.

În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator.

În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola) (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

La pacienții cu LLC, utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

La toți pacienții, utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Sindrom de liză tumorală

La pacienţii care au primit tratament cu venetoclax, a apărut sindromul de liză tumorală, inclusiv decesul și insuficiență renală care a necesitat dializă (vezi pct. 4.8).

Venetoclax poate determina scăderea rapidă a tumorii și acest lucru reprezintă un risc de SLT la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei. Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru apariţia SLT care necesită intervenţie promptă pot să apară la un interval de numai 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei. În timpul supravegherii după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de SLT, inclusiv decese, după administrarea unei singure doze de 20 mg de venetoclax. Trebuie urmate informațiile descrise la pct. 4.2, inclusiv evaluarea riscului, măsurile profilactice, calendarul de titrare și de ajustare a dozei, monitorizarea analizelor de laborator și interacțiunile medicamentoase, pentru a preveni și a reduce riscul de SLT.

Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu având ca bază mai mulţi factori, inclusiv comorbidităţi (în special funcția renală redusă), încărcătură tumorală și splenomegalie în LLC.

Toți pacienţii trebuie evaluaţi pentru stabilirea riscului şi trebuie să primească măsuri profilactice adecvate pentru SLT, inclusiv hidratare şi medicamente care scad acidul uric. Trebuie monitorizate testele biochimice sanguine și, în cazul valorilor anormale, trebuie corectate imediat. Trebuie să se folosească măsuri mai susţinute (hidratare intravenoasă, monitorizare frecventă, spitalizare) pe măsură ce crește riscul general. Administrarea dozei trebuie întreruptă, dacă acest lucru este necesar; când se reia administrarea de venetoclax, trebuie respectate recomandările privind modificarea dozei (vezi Tabelul 4 și Tabelul 5). Trebuie urmate instrucțiunile pentru “Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală (SLT)” (vezi pct. 4.2).

Utilizarea concomitentă a acestui medicament cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la venetoclax şi poate creşte riscul de apariţie a SLT la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.3). De asemenea, inhibitorii gp-P sau BCRP pot să crească expunerea la venetoclax (vezi pct 4.5).

Neutropenie și infecții

În studiile în care pacienţii au fost trataţi cu venetoclax în asociere cu rituximab sau obinutuzumab și în studiile cu venetoclax în monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4 la pacienții cu LLC (vezi pct. 4.8).

La pacienții cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventă înainte de începerea tratamentului. Numărul de neutrofile poate scădea cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant. Neutropenia poate reapărea odată cu ciclurile de terapie ulterioare.

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie severă (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate infecții grave, inclusiv cazuri de sepsis cu rezultat letal (vezi pct. 4.8). Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate trebuie să primească un

tratament prompt, inclusiv terapii antimicrobiene, întreruperea sau reducerea dozei și utilizarea factorilor de creștere (de exemplu, G-CSF) după caz (vezi pct. 4.2).

Imunizare

Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea imunizării cu vaccinuri vii atenuate în timpul sau după terminarea tratamentului cu venetoclax. Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul și după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.

Inductori ai CYP3A

Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate duce la scăderea expunerii la venetoclax şi ca urmare la apariția riscului de lipsă a eficacităţii. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 4.6).

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Venetoclax este metabolizat în principal de către CYP3A. Medicamente care pot modifica concentraţiile plasmatice de venetoclax

Inhibitori ai CYP3A

La 11 pacienţi, utilizarea concomitentă a venetoclax cu ketoconazol 400 mg (un inhibitor puternic al CYP3A4 și un inhibitor puternic al gp-P si BCRP), administrat o dată pe zi, timp de 7 zile a crescut valoarea Cmax a venetoclax de 2,3 ori şi valoarea ASC de 6,4 ori. La 6 subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de ritonavir 50 mg o dată pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A și gp-P, timp de 14 zile, a crescut Cmax a venetoclax de 2,4 ori și ASC de 7,9 ori. Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă de posaconazol 300 mg, un inhibitor puternic al CYP3A și gp-P, cu venetoclax 50 mg și 100 mg, timp de 7 zile, la 12 pacienți, a crescut Cmax al venetoclax de 1,6 ori și de 1,9 ori, și ASC de 1,9 ori și, respectiv, de 2,4 ori. Se așteaptă ca administrarea concomitentă de venetoclax cu alți inhibitori puternici ai CYP3A4 să crească ASC a venetoclax în medie de 5,8 până la 7,8 ori.

Pentru pacienții care necesită utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) sau cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacină, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabelului 7. Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului (vezi pct. 4.2).

Trebuie evitată utilizarea produselor care conţin grapefruit, portocale de Sevilla şi fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conţin inhibitori ai CYP3A.

Inhibitori ai gp-P şi ai BCRP

Venetoclax este un substrat pentru gp-P şi BCRP. La 11 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de venetoclax cu o doza unică de 600 mg de rifampicină, un inhibitor al gp-P, a crescut valoarea Cmax a venetoclax cu 106% şi a ASC cu 78%. Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P şi ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P şi al BCRP, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.4).

Inductori ai CYP3A

La 10 voluntari sănătoşi, valoarea Cmax a venetoclax a scăzut cu 42% şi valoarea ASC a scăzut cu 71% atunci când s-a administrat concomitent o dată pe zi o doză de 600 mg rifampicină, un inductor puternic al CYP3A, timp de 13 zile. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducţie a CYP3A mai mică. Produsele care conţin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacităţii (vezi pct. 4.3).

Azitromicină

Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă la 12 subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de 500 mg azitromicină în prima zi, urmată de 250 mg azitromicină o dată pe zi timp de 4 zile, a scăzut Cmax a venetoclax cu 25% și ASC cu 35%. În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax.

Medicamente care scad aciditatea gastrică

Conform analizei de farmacocinetică populaţională, medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilităţii venetoclax.

Chelatori ai acizilor biliari

Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4-6 ore după chelator.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de venetoclax

Warfarină

Într-un studiu de evaluare a interacţiunilor medicamentoase efectuat la trei voluntari sănătoşi, administrarea unei doze unice de 400 mg venetoclax concomitent cu 5 mg warfarină a determinat o creştere de 18% până la 28% a valorii Cmax şi a ASC a R-warfarinei şi S-warfarinei. Deoarece doza de venetoclax utilizată nu a atins starea de echilibru, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR) la pacienţii care utilizează warfarină.

Substraturi ale gp-P , BCRP şi OATP1B1

Venetoclax este un inhibitor al gp-P, BCRP şi al OATP1B1, in vitro. Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă, administrarea unei doze unice de 100 mg de venetoclax cu 0,5 mg ^{digoxină, un substrat al gp-P, a determinat o creștere cu 35% a C}max ^{a digoxinei și o creștere cu 9% a}

ASC a digoxinei. Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax.

Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran etexilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune.

În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei

Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu Venclyxto şi timp de cel puţin 30 de zile după oprirea tratamentului. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax şi timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului. În prezent nu se cunoaşte dacă venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și de aceea femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră.

Sarcină

Conform studiilor de evaluare a toxicităţii embrio-fetale la animale (vezi pct. 5.3), venetoclax poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide.

Nu există date suficiente şi bine controlate ca urmare a utilizării venetoclax la femeile gravide. Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive foarte eficiente.

Alăptare

Nu se cunoaşte dacă venetoclax sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarii care sunt alăptați.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Venclyxto. Fertilitate

Nu sunt disponibile date privind efectul venetoclax asupra fertilităţii la om. Conform datelor de toxicitate testiculară înregistrate la câini cu expuneri relevante clinic, fertilitatea la sexul masculin poate fi compromisă din cauza tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 5.3). Înainte de începerea tratamentului, la unii pacienți de sex masculin poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.

Venclyxto nu are, sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. La unii pacienţi care utilizează venetoclax s-a raportat fatigabilitate și amețeală și acest lucru trebuie avut în vedere atunci când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranţă

Leucemie limfocitară cronică

Profilul general de siguranţă al tratamentului cu Venclyxto se bazează pe datele din studii clinice cu venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab sau rituximab sau în monoterapie la 758 de pacienţi cu LLC. Analiza privind siguranța include pacienți din două studii de fază 3 (CLL14 și MURANO), două studii de fază 2 (M13-982 și M14-032) şi un studiu de fază 1 (M12-175). CLL14 a fost un studiu randomizat, controlat, în care 212 pacienți cu LLC netratată anterior și comorbidități au primit venetoclax în combinație cu obinutuzumab. MURANO a fost un studiu randomizat, controlat în care 194 de pacienți tratați anterior pentru LLC au primit venetoclax în asociere cu rituximab. În studiile de fază 2 și fază 1, au fost tratați cu venetoclax în monoterapie 352 de pacienți cu LLC tratați anterior, care au inclus 212 pacienți cu deleție 17p și 146 de pacienți care au avut eșec la tratamentul cu un inhibitor al căii receptorilor celulelor B (vezi pct. 5.1).

În studiile în care pacienţii au fost trataţi cu venetoclax în asociere cu obinutuzumab sau rituximab, cele mai frecvente reacţii adverse (≥20%), indiferent de gradul acestora, au fost neutropenie, diaree și infecție a căilor respiratorii superioare. În studiile în care s-a utilizat monoterapia, cele mai frecvente reacții adverse au fost neutropenie/scădere a numărului de neutrofile, diaree, greaţă, anemie, fatigabilitate și infecţie a căilor respiratorii superioare.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse grave (≥2%) la pacienții care au primit venetoclax în asociere cu obinutuzumab sau rituximab au fost pneumonie, sepsis, neutropenie febrilă şi SLT. În studiile cu venetoclax în monoterapie, cele mai frecvent raportate reacții adverse grave (≥2%) au fost pneumonie și neutropenie febrilă.

Leucemie acută mieloidă

Profilul general de siguranță al Venclyxto se bazează pe datele de la 314 pacienți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloidă (LAM) tratați în studii clinice cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant (azacitidină sau decitabină) (VIALE-A de fază 3, randomizat, și M14-358 de fază 1, nerandomizat).

În studiul VIALE-A, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) de orice grad la pacienții cărora li s-a administrat venetoclax în asociere cu azacitidină au fost trombocitopenie, neutropenie, neutropenie febrilă, greață, diaree, vărsături, anemie, fatigabilitate, pneumonie, hipopotasemie și scăderea poftei de mâncare.

Cel mai frecvent raportate reacții adverse grave (≥5%) la pacienții care au primit venetoclax în asociere cu azacitidină au fost neutropenie febrilă, pneumonie, sepsis și hemoragie.

În studiul M14-358, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) de orice grad la pacienții cărora li s-a administrat venetoclax în asociere cu decitabină au fost trombocitopenie, neutropenie febrilă, greață, hemoragie, pneumonie, diaree, fatigabilitate, amețeli/sincopă, vărsături, neutropenie, hipotensiune arterială, hipopotasemie, scăderea apetitului alimentar, cefalee, dureri abdominale și anemie. Cel mai frecvent raportate reacții adverse grave (≥5%) au fost neutropenie febrilă, pneumonie, bacteriemie și sepsis.

Rata mortalității la 30 de zile în studiul VIALE-A a fost de 7,4% (21/283) cu venetoclax în asociere cu azacitidină și de 6,3% (9/144) în brațul placebo cu azacitidină.

Rata mortalității la 30 de zile în studiul M14-358 cu venetoclax în asociere cu decitabină a fost de 6,5% (2/31).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate în continuare în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi

<1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Leucemie limfocitară cronică

Frecvențele reacțiilor adverse raportate cu Venclyxto, în asociere cu obinutuzumab, rituximab sau în monoterapie la pacienții cu LLC sunt rezumate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Reacţii adverse în legătură cu medicamentul raportate la pacienţi cu LLC trataţi cu venetoclax

Leucemie acută mieloidă

Frecvențele reacțiilor adverse raportate cu Venclyxto în asociere cu un agent hipometilant la pacienții cu LAM sunt rezumate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Reacții adverse în legătură cu medicamentul raportate la pacienți cu LAM tratați cu venetoclax

Întreruperea tratamentului şi scăderea dozelor din cauza reacţiilor adverse

Leucemie limfocitară cronică

În studiile CLL14 și MURANO, 16% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab sau rituximab, au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse. În studiile în care s- a utilizat venetoclax în monoterapie, 11% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse.

Au fost scăzute dozele din cauza reacțiilor adverse la 21% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab în studiul CLL14, la 15% dintre pacienţi tratați cu venetoclax administrat în asociere cu rituximab în studiul MURANO și la 14% dintre pacienți în studiile cu venetoclax în monoterapie.

Au fost întrerupte dozele din cauza reacțiilor adverse, la 74% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab în studiul CLL14, la 71% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu rituximab în studiul MURANO; neutropenia a fost cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea dozelor de venetoclax (41% și 43%) în studiile CLL14, respectiv MURANO. În studiile în care s-a utilizat venetoclax în monoterapie, 40% dintre pacienți au întrerupt dozele din cauza reacțiilor adverse; neutropenia a fost cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea dozelor de venetoclax (5%).

Leucemie acută mieloidă

În studiul VIALE-A, tratamentul cu venetoclax a fost întrerupt din cauza reacțiilor adverse la 24% dintre pacienții tratați cu venetoclax în asociere cu azacitidină. Dozele de venetoclax au fost reduse din cauza reacțiilor adverse la 2% dintre pacienți. Administrarea dozelor de venetoclax din cauza reacțiilor adverse a fost întreruptă la 72% dintre pacienți. Dintre pacienții care au obținut eliminarea leucemiei din măduva osoasă, 53% au suferit întreruperi ale dozei din cauza unor valori NAN <500/microlitru.

Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea dozei (>10%) de venetoclax au fost neutropenie febrilă, neutropenie, pneumonie și trombocitopenie.

În studiul M14-358, tratamentul cu venetoclax din cauza reacțiilor adverse a fost întrerupt la 26% dintre pacienții cărora li s-a administrat venetoclax în asociere cu decitabină. Dozele au fost reduse din cauza reacțiilor adverse la 6% dintre pacienți. Administrarea dozelor din cauza reacțiilor adverse a fost întreruptă la 65% dintre pacienți; cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea dozei (≥5%) de venetoclax au fost neutropenie febrilă, neutropenie/număr scăzut de neutrofile, pneumonie, număr scăzut de trombocite și număr scăzut de leucocite în sânge.

Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Sindrom de liză tumorală

Sindromul de liză tumorală este un risc important identificat la inițierea tratamentului cu venetoclax.

Leucemie limfocitară cronică

În studii de fază 1 inițiale de stabilire a dozei, în care perioada de ajustare a dozei a fost mai scurtă (2 până la 3 săptămâni) şi în care doza de iniţiere a fost mai mare, incidenţa SLT a fost de 13% (10/77; 5 cazuri SLT confirmate prin analize de laborator; 5 cazuri SLT manifestate clinic), inclusiv 2 decese şi 3 evenimente de insuficienţă renală acută, un caz necesitând dializă.

Riscul de SLT a scăzut după reevaluarea dozelor şi modificarea măsurilor profilactice şi de monitorizare. În studiile clinice efectuate cu venetoclax, pacienţii cu orice ganglion măsurabil ≥10 cm sau cei atât cu NAL ≥25 x 10⁹/l cât şi cu orice ganglion măsurabil ≥5 cm au fost internaţi pentru a asigura un nivel mai mare de hidratare şi monitorizare pe durata primei zile de administare a dozei de 20 mg şi de 50 mg în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

În studiile M13-982 și M14-032, incidenţa SLT a fost de 2% din 168 de pacienţi cu LLC care au început cu o doză zilnică de 20 mg și au crescut doza pe durata a 5 săptămâni până la doza zilnică de 400 mg. Toate evenimentele au fost de SLT confirmat prin analize de laborator (modificări ale testelor de laborator care au îndeplinit ≥2 dintre criteriile următoare la un interval de timp de 24 de ore unul față de altul: potasiu >6 mmol/l, acid uric >476 µmol/l, calciu <1,75 mmol/l sau fosfor >1,5 mmol/l; sau au fost raportate ca evenimente de tip SLT) şi au apărut la pacienţii cu un ganglion/ganglioni

≥5 cm sau NAL ≥25 x 10⁹/l. La aceşti pacienţi nu s-au observat cazuri de SLT cu consecinţe clinice cum sunt insuficienţă renală acută, aritmii cardiace sau moarte subită şi/sau crize convulsive. Toţi pacienţii au avut un nivel al ClCr ≥50 ml/minut.

În studiul deschis, randomizat, de fază 3 (MURANO), incidența SLT a fost de 3% (6/194) la pacienții tratați cu venetoclax + rituximab. După ce 77/389 pacienți au fost înrolați în studiu, protocolul a fost modificat pentru a include măsurile de profilaxie și monitorizare ale SLT actual descrise la „Doze” (vezi pct. 4.2). Toate evenimentele de SLT au apărut în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax și s-au rezolvat în două zile. Toți cei șase pacienți au efectuat titrarea dozei și au atins doza zilnică recomandată de venetoclax de 400 mg. Nu s-a observat SLT clinic la pacienții care au urmat schema de titrare a dozei de 5 săptămâni și măsurile de profilaxie și monitorizare ale SLT (vezi pct. 4.2).

Procentele modificărilor testelor de laborator cu grad ≥3 relevante pentru SLT au fost hiperpotasemia 1%, hiperfosfatemia 1% și hiperuricemia 1%.

În studiul deschis, randomizat, de fază 3 (CLL14), incidența SLT a fost de 1,4% (3/212) la pacienții tratați cu venetoclax + obinutuzumab. Toate cele trei evenimente de SLT s-au rezolvat și nu au condus la retragerea din studiu. În două cazuri, administrarea de obinutuzumab a fost amânată, ca răspuns la evenimentele SLT.

În timpul supravegherii după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de SLT, inclusiv decese, după administrarea unei singure doze de 20 mg de venetoclax (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Leucemie acută mieloidă

În studiul de fază 3, randomizat (VIALE-A) cu venetoclax în asociere cu azacitidină, incidența SLT a fost de 1,1% (3/283, 1 SLT clinic). Studiul a necesitat reducerea numărului de leucocite din sânge la

<25 x 10⁹/l înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și un calendar de titrare a dozei, în plus față de măsurile standard de profilaxie și de monitorizare (vezi pct. 4.2). Toate cazurile de SLT au apărut în timpul titrării dozei.

În studiul M14-358, nu au fost raportate evenimente de SLT clinice sau de laborator cu venetoclax în asociere cu decitabină.

Neutropenie și infecții

Neutropenia este un risc identificat în tratamentul cu Venclyxto.

Leucemie limfocitară cronică

În studiul CLL14, neutropenia (toate gradele) a fost raportată la 58% dintre pacienții din brațul venetoclax + obinutuzumab; 41% dintre pacienții tratați cu venetoclax + obinutuzumab au întrerupt doza și 2% dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu venetoclax din cauza neutropeniei. A fost raportată neutropenie de gradul 3 la 25% dintre pacienți și neutropenie de gradul 4 la 28% dintre pacienții. Durata medie a neutropeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 22 de zile (interval: de la 2 până la 363 zile). S-a raportat neutropenie febrilă la 6% dintre pacienți, infecții de gradul ≥3 la 19% și infecții grave la 19% dintre pacienți. Decesele cauzate de infecție au avut loc la 1,9% dintre pacienți, în timpul tratamentului și 1,9% dintre pacienți, după întreruperea tratamentului.

În studiul MURANO, neutropenia (toate gradele) a fost raportată la 61% de pacienți din brațul venetoclax + rituximab. Patruzeci și trei la sută dintre pacienții tratați cu venetoclax + rituximab au întrerupt doza și 3% dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu venetoclax din cauza neutropeniei. Neutropenia de gradul 3 a fost raportată la 32% dintre pacienți și neutropenia de gradul 4 la 26% dintre pacienți. Durata mediană a neutropeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 8 zile (interval: de la 1 până la 712 zile). În tratamentul cu venetoclax + rituximab, neutropenia febrilă a fost raportată la 4% dintre pacienți, infecții de grad ≥3 la 18% și infecțiile grave la 21% dintre pacienți.

Leucemie acută mieloidă

În studiul VIALE-A, neutropenia de grad ≥3 a fost raportată la 45% dintre pacienți. Următoarele au fost raportate, de asemenea, în brațul venetoclax + azacitidină versus brațul placebo + azacitidină, respectiv: neutropenie febrilă 42% față de 19%, infecții de grad ≥3 64% față de 51% și infecții grave 57% față de 44%.

În studiul M14-358, neutropenia a fost raportată la 35% dintre pacienți (toate gradele) și la 35% dintre pacienți (gradul 3 sau 4) din brațul venetoclax + decitabină.

Copii și adolescenți

Profilul de siguranță al venetoclax la pacienții copii și adolescenți se bazează pe datele obținute într-un studiu deschis, de fază 1 (M13-833) la 140 de pacienți copii și adolescenți și adulți tineri cu malignități recidivate sau refractare (vezi pct. 5.1). În cadrul studiului nu au fost identificate riscuri sau probleme noi legate de siguranță.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există un antidot specific pentru venetoclax. Pacienţii la care apare supradozaj trebuie monitorizaţi atent şi să li se administreze tratament de susținere adecvat. În timpul perioadei de ajustare a dozei de venetoclax, tratamentul trebuie întrerupt şi pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor şi simptomelor ale SLT (febră, frisoane, greaţă, vărsături, confuzie, dispnee, crize convulsive, ritm cardiac neregulat, urină închisă la culoare sau tulbure, stare neobişnuită de oboseală, durere musculară sau articulară, durere şi distensie abdominale) împreună cu alte tipuri de toxicitate (vezi pct. 4.2). Dializa nu duce la eliminarea venetoclax.