Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special la pacienţii supraponderali, atunci când doar regimul

alimentar și exerciţiile fizice nu realizează un control adecvat al glicemiei.

La adulţi, metforminul poate fi folosit ca monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice orale sau cu

insulină.

La copii cu vârste de peste 10 ani şi adolescenţi, metforminul poate fi administrat în monoterapie sau

în asociere cu insulină.

La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformin ca terapie de primă linie, după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1).

Doze

Adulţi cu funcţia renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut)

În monoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale

Doza iniţială uzuală este 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformin, de 2-3 ori pe zi, administrată în timpul meselor sau după masă.

După 10-15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală.

La pacienţii la care se administrează doze mari de clorhidrat de metformin (2-3 g pe zi), se pot înlocui

două comprimate filmate de Brotmin 500 mg cu un comprimat filmat de Brotmin 1000 mg.

Doza maximă recomandată este de 3 g clorhidrat de metformin pe zi, fracţionat în 3 prize pe zi. Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va institui tratamentul cu metformin în dozele indicate mai sus.

Asocierea cu insulină

Asocierea metforminului cu insulină se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei. Metforminul se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 850 mg de 2 – 3 ori pe zi, în timp ce doza de insulină va fi ajustată în funcţie de valorile glicemiei.

Vȃrsnici

Din cauza posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă, doza de metformin trebuie ajustată după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4.).

Insuficiență renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Copii şi adolescenţi

Monoterapie şi asociere cu insulină

Metforminul poate fi utilizat la copii cu vârste de peste 10 ani şi la adolescenţi.

Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformin o dată pe zi, administrată în timpul sau după mese.

După 10-15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformin este de 2 g pe zi, administrată fracţionat în 2-3 prize.

Mod de administrare

Administrare orală.

Acest medicament trebuie manevrat şi administrat cu mare precauţie.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu, acidoza lactică, cetoacidoză diabetică). Pre-comă diabetică.

Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut).

Afecţiuni acute ce pot afecta funcţia renală, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, şoc.

Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special acute sau agravarea celor cronice), cum sunt: insuficienţa cardiacă decompensată, insuficiența respiratorie, infarct miocardic recent, şoc.

Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism.

Acidoza lactică

Acidoza lactică, o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformin survine în cazul deteriorării acute a funcției renale şi creşte riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminului trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătăţii.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu, antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudenţă la pacienții tratați cu metformin. Alti factori de risc pentru acidoza lactică sunt: consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecţiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă a medicamentelor care pot cauza acidoză lactică (vezi pct 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminului și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Pacienți cu boli mitocondriale cunoscute sau suspectate:

La pacienții cu boli mitocondriale cunoscute, de exemplu, encefalopatie mitocondrială cu acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (sindrom MELAS) și diabet zaharat matern ereditar și surditate (MIDD), metforminul nu este recomandat, din cauza riscului de exacerbare a acidozei lactice și a complicațiilor neurologice care pot duce la agravarea bolii.

În cazul unor semne și simptome care sugerează sindrom MELAS sau MIDD după administrarea de metformin, tratamentul cu metformin trebuie oprit imediat și trebuie efectuată cu promptitudine o evaluare în scop de diagnostic.

Funcţia renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2. Metforminul este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3.

Funcția cardiacă

Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală. Metforminul poate fi administrat pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a funcției cardiace și renale.

Este contraindicată administrarea de metformin la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă

(vezi pct.4.3).

Administrarea de substanţe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminului trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 de ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5.

Intervenţie chirurgicală

Administrarea metforminului trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Copii şi adolescenţi

Diagnosticul de diabet zaharat de tip 2 trebuie confirmat înaintea începerii terapiei cu metformin.

Pe parcursul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale terapiei cu metformin asupra creşterii şi a dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe termen îndelungat în această privinţă. De aceea, se recomandă o monitorizare atentă a efectului terapiei cu metformin asupra acestor parametri la copii, în special la copii în perioada pre-pubertară.

Copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani

În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformin la aceşti copii nu este diferită de eficacitatea şi siguranţa la copii mai mari şi adolescenţi, se recomandă o atenţie deosebită prescrierii metforminului la copii între 10 şi 12 ani.

Alte precauţii

Toţi pacienţii trebuie să continue regimul alimentar, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în continuare regimul hipocaloric.

Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic.

Metforminul poate reduce nivelul seric al vitaminei B12. Riscul de niveluri scăzute de vitamina B12 crește odată cu creșterea dozei de metformin, durata tratamentului și/sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți că induc deficit de vitamina B12. În cazul suspiciunii deficitului de vitamină B12 (precum anemie sau neuropatie), nivelurile serice de vitamina B12 trebuie monitorizate.

Monitorizarea periodică a vitaminei B12 ar putea fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficit de vitamina B12. Terapia cu metformin trebuie continuată atât timp cât este tolerată și nu este contraindicată, iar tratamentul corectiv adecvat pentru deficiența de vitamina B12 este în conformitate cu recomandările din ghidurile clinice actuale.

În monoterapie, metforminul nu determină hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în cazurile în care se asociază cu insulină sau cu alte antidiabetice orale (de exemplu, sulfoniluree sau meglitinidă).

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu per comprimat filmat (23 mg), deci practic este

“lipsit de sodiu”.

Utilizarea concomitentă nu este recomandată

Alcool etilic:

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanţe de contrast iodate

Administrarea metforminului trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 de ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Asocieri care necesită prudenţă la utilizare

Unele medicamente pot produce reacții adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu, AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza (COX) II, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La iniţierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă (de exemplu glucocorticoizii (administraţi sistemic sau local) şi simpatomimetice):

Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă este cazul, se va ajusta doza de metformin în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv şi după întreruperea lui.

Transportori de cationi organici (OCT)

Metforminul este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 și OCT2. Administrarea concomitentă de metformin cu:

• Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminului.

• Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) pot crește absorbția gastro-intestinală și eficacitatea

  metforminului.

• Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) pot reduce eliminarea renală a metforminului și astfel conduc la o creștere a concentrației plasmatice de metformin.

• Inhibitori pentru ambii OCT1 şi OCT2 (cum sunt: crizotinibul, olaparibul) pot afecta

eficacitatea și eliminarea renală a metforminului.

Prin urmare, se recomandă precauție, atunci când aceste medicamente sunt coadministrate cu metformin, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece concentraţia plasmatică de metformin poate creşte. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformin, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea metforminului.

Sarcina

Hiperglicemia necontrolată în faza periconcepțională și în timpul sarcinii este asociată cu risc crescut de anomalii congenitale, pierdere a sarcinii, hipertensiune indusă de sarcină, preeclampsie și mortalitate perinatală. Este important să mențineți nivelul de glucoză din sânge cât mai aproape de normal pe parcursul sarcinii, pentru a reduce riscul de hiperglicemie adversă asociată rezultat pentru mamă și copilul ei.

Metformin traversează placenta și atinge niveluri care pot fi la fel de mari ca și concentrațiile materne. O cantitate mare de date despre femeile gravide (mai mult de 1000 de rezultate expuse) dintr-un studiu de cohortă bazat pe registre și date publicate (meta-analize, studii clinice și registre) indică niciun risc crescut de anomalii congenitale sau toxicitate feto/neonatală după expunere la metformin în faza periconcepțională și/sau în timpul sarcinii.

Există dovezi limitate și neconcludente cu privire la efectul metforminului asupra rezultatului greutății pe termen lung la copiii expuși in utero. Metformin nu pare să afecteze dezvoltarea motorie și socială până la vârsta de 4 ani la copiii expuși în timpul sarcinii, deși datele privind rezultatele pe termen lung sunt limitate. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, utilizarea metforminului poate fi luată în considerare în timpul sarcinii și în faza periconcepțională, ca adaos sau alternativă la insulină.

Alăptarea

Metforminul este eliminat în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou-născuţi/copii alăptaţi. Deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu metformin. Decizia întreruperii alăptării trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.

Fertilitatea

Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformin în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.

Metforminul utilizat în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează metformin în asociere cu alte antidiabetice (de exemplu: sulfoniluree, insulină sau meglitinidă).

La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt: greaţă, vomă, diaree, durere abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor, se recomandă administrarea de metformin în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor.

Următoarele reacţii adverse pot apărea în timpul tratamentului cu metformin. Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Scădere/deficit de Vitamina B12 (vezi pct. 4.4).

Foarte rare

Acidoza lactică (vezi pct. 4.4.)

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Modificarea gustului.

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Tulburări gastro-intestinale, cum sunt: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro-intestinale, se recomandă să se administreze metformin în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau după acestea. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro-intestinală.

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare

Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la întreruperea terapiei cu metformin.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare

Reacţii cutanate, cum sunt: eritem, prurit, urticarie.

Copii şi adolescenţi

Din datele publicate, din datele după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an, evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO

E-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

La administrarea de doze de clorhidrat metformin de până la 85 g nu s-a observat apariţia hipoglicemiei, deşi, în asemenea circumstanţe, au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul cu metformin sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Cea mai eficace metodă de eliminare a lactatului şi a metforminului o constituie hemodializa.