DABIGATRAN ETEXILATE ADAMED 75 mg CAPS.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - DABIGATRAN 75mg
Prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase (TEV) la pacienții adulți care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire completă a articulației șoldului sau genunchiului.
Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente la pacienții copii și adolescenți, începând de la 8 și până la 18 ani.
Pentru concentrațiile de produs adecvate greutății și vârstei, consultați secțiunea 4.2.
Doze
Capsulele Dabigatran Etexilate Adamed pot fi utilizate la adulți și pacienți pediatrici cu vârsta de cel puțin 8 ani care pot înghiți capsulele întregi.
Doza indicată în tabelul de dozare relevant trebuie prescrisă pe baza greutății și vârstei copilului.
Prevenția primară a TEV în chirurgia ortopedică
Dozele recomandate de dabigatran etexilat și durata tratamentului pentru prevenția primară a TEV în chirurgia ortopedică sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1: Recomandări privind dozele și durata tratamentului pentru prevenția primară a TEV în chirurgia ortopedică
| Inițierea tratamentului în ziua intervenției chirurgicale, la1-4 ore după finalizarea intervenției chirurgicale | Doza de întreținere începând cu prima zi după intervenția chirurgicală | Durata administrării dozei de întreținere | |
| Pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire a articulației genunchiului | o singură capsulă de 110 mg dabigatran etexilat | 220 mg dabigatranetexilat o dată pe zi prin administrarea a2 capsule a câte 110 mg | 10 zile |
| Pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire a articulației șoldului | 28-35 zile | ||
| Se recomandă reducerea dozei | |||
| Pacienți cu insuficiență renală | o singură capsulă de 75 mg dabigatran etexilat | 150 mg dabigatran etexilat o dată pe zi prin administrarea a 2 capsule a câte 75 mg | 10 zile (operație de înlocuire a genunchiului) sau 28-35 de zile(operație deînlocuire a șoldului) 10 zile (operație de înlocuire a genunchiului) sau 28-35 de zile(operație deînlocuire a șoldului) |
| moderată (clearance-ul creatininei | |||
| ClCr 30-50 ml/minut) | |||
| Pacienți cărora li se administrează | |||
| concomitent verapamil*, amiodaronă, | |||
| chinidină | |||
| Pacienți cu vârsta de 75 de ani sau | |||
| peste |
*Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată cărora li se administrează concomitent verapamil, vezi Grupe speciale de pacienți
În ambele tipuri de intervenții chirurgicale, dacă nu se realizează hemostaza, inițierea tratamentului trebuie amânată. Dacă tratamentul nu este inițiat în ziua intervenției chirurgicale, atunci tratamentul trebuie inițiat cu 2 capsule o dată pe zi.
Evaluarea funcției renale înainte de începerea tratamentului cu dabigatran etexilat și pe parcursul acestuia
La toți pacienții și mai ales la vârstnici (>75 ani), deoarece insuficiența renală poate fi mai frecventă la această grupă de vârstă:
-
Funcția renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de
inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat pentru a exclude pacienții cu insuficiență renală severă (adică ClCr <30 ml/minut) (vezi pct. 5.2).
-
Funcția renală trebuie, de asemenea, evaluată atunci când se suspectează o scădere a
funcției renale în timpul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul utilizării concomitente a anumitor medicamente).
Metoda care trebuie utilizată pentru estimarea funcției renale (ClCr în ml/minut) este metoda Cockcroft-Gault.
Doze omise
Se recomandă continuarea administrării dozelor de dabigatran etexilat rămase la aceeași oră în ziua următoare.
Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise.
Întreruperea administrării de dabigatran etexilat
Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără a consulta medicul. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care manifestă simptome gastro-intestinale, de exemplu dispepsie (vezi pct. 4.8).
Modificarea tratamentului
De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral:
Se recomandă păstrarea unui interval de 24 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).
De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la dabigatran etexilat:
Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore anterior momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia în cazul tratamentelor continue (de exemplu heparină
nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
La pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr <30 ml/minut) tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Se recomandă reducerea dozei în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 ml/minut) (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4 și 5.1).
Administrare concomitentă a dabigatranului etexilat cu inhibitori slabi spre moderați ai glicoproteinei P (gp-P), adică amiodaronă, chinidină sau verapamil
Doza trebuie redusă după cum se arată în tabelul 1 (vezi și pct. 4.5). În această situație, dabigatranul etexilat și aceste medicamente trebuie administrate concomitent.
La pacienții cu insuficiență renală moderată cărora li s-a administrat concomitent verapamil, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de dabigatran etexilat la 75 mg pe zi (vezi pct. 4.5).
Vârstnici
La pacienții vârstnici (>75 ani) se recomandă reducerea dozei (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4 și 5.1).
Greutate
Experiența clinică este foarte limitată în cazul pacienților cu o greutate corporală <50 kg sau >110 kg la dozele recomandate. Având în vedere datele clinice și cinetice disponibile, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Nu există date relevante privind utilizarea dabigatranului etexilat la copii și adolescenți pentru
indicația de prevenție primară a TEV la pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire completă a articulației șoldului sau genunchiului.
Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente la pacienții copii și adolescenți
În cazul tratamentului TEV la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie început după tratamentul cu un anticoagulant administrat parenteral timp de cel puțin 5 zile. Pentru prevenirea TEV recurente, tratamentul trebuie început după tratamentul anterior.
Dabigatran etexilat capsule trebuie luat de două ori pe zi, o doză dimineața și o doză seara, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Intervalul dintre doze trebuie să fie, pe cât posibil, 12 ore.
Doza recomandată de dabigatran etexilat capsule se bazează pe greutatea și vârsta pacientului, așa cum se arată în tabelul 2. Doza trebuie ajustată în funcție de vârstă și greutate pe măsură ce tratamentul
avansează.
Pentru combinațiile de greutate și vârstă care nu sunt prezentate în tabelul de administrare nu pot fi furnizate recomandări de administrare a dozelor.
Tabelul 2: Doze unice și totale zilnice de dabigatran etexilat, în miligrame (mg), în funcție de greutatea în kilograme (kg) și vârsta în ani a pacientului
Combinații de greutate/vârstă Doza unică în mg Doza totală zilnică în mg Greutatea în kg Vârsta în ani între 11 și <13 între 8 și <9 75 150 între 13 și <16 între 8 și <11 110 220 între 16 și <21 între 8 și <14 110 220 între 21 și <26 între 8 și <16 150 300 între 26 și <31 între 8 și <18 150 300 între 31 și <41 între 8 și <18 185 370 între 41 și <51 între 8 și <18 220 440 între 51 și <61 între 8 și <18 260 520 între 61 și <71 între 8 și <18 300 600 între 71 și <81 între 8 și <18 300 600 >81 între 10 și <18 300 600 Doze unice care necesită combinații cu mai mult de o capsulă: 300 mg: două capsule de 150 mg sau
patru capsule de 75 mg
260 mg: o capsulă de 110 mg plus o capsulă de 150 mg sau o capsulă de 110 mg plus două capsule de 75 mg
220 mg: sub forma a două capsule de 110 mg
185 mg: sub forma unei capsule de 75 mg plus o capsulă de 110 mg 150 mg: sub forma unei capsule de 150 mg sau a
două capsule de 75 mg
Evaluarea funcției renale înainte de începerea tratamentului și pe parcursul acestuia
Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se calculeze rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) folosind formula Schwartz (metodă utilizată pentru evaluarea creatininei care trebuie verificată împreună cu laboratorul local).
Tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat la pacienți copii și adolescenți cu o valoare a RFGe <50 ml/minut și 1,73 m2 (vezi pct. 4.3).
Pacienții cu o valoare a RFGe ≥50 ml/minut și 1,73 m2 trebuie tratați cu o doză conformă tabelului 2.
Funcția renală trebuie evaluată pe parcursul tratamentului în anumite situații clinice unde există suspiciunea că funcția renală poate fi afectată sau deteriorată (de exemplu hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente etc.).
Durata de utilizare
Durata tratamentului trebuie individualizată, pe baza evaluării raportului risc-beneficiu.
Doze omise
O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată într-un interval de timp de până la 6 ore înainte de următoarea doză. Dacă au rămas mai puțin de 6 ore până la următoarea doză planificată
doza omisă nu mai trebuie administrată.
Nu trebuie niciodată administrată o doză dublă pentru a compensa dozele individuale omise.
Întreruperea administrării de dabigatran etexilat
Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără a consulta medicul. Pacienții sau îngrijitorii trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care pacientul manifestă simptome gastrointestinale, de exemplu dispepsie (vezi pct. 4.8).
Modificarea tratamentului
De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral:
Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).
De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la dabigatran etexilat:
Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore anterior momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia în cazul tratamentelor continue (de exemplu heparină
nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).
De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagoniști ai vitaminei K (AVK):
Pacienții trebuie să înceapă administrarea de AVK cu 3 zile înainte de a întrerupe administrarea dabigatranului etexilat.
Deoarece dabigatranul etexilat poate afecta valoarea raportului internațional normalizat (INR), testele INR vor reflecta mai bine efectul AVK numai după oprirea timp de minimum 2 zile a administrării
dabigatranului etexilat. În această perioadă de timp valorile INR trebuie interpretate cu prudență.
De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat:
Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat de îndată ce INR este
<2,0.
Mod de administrare
Acest medicament este destinat administrării orale.
Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Capsulele trebuie înghițite întregi cu un pahar cu apă, pentru a ușura transferul către stomac.
Pacienții trebuie instruiți să nu deschidă capsula deoarece acest lucru poate crește riscul de sângerare (vezi pct. 5.2).
-
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
-
Insuficiență renală severă (ClCr <30 ml/minut) la pacienții adulți
-
Valoare a RFGe <50 ml/minut și 1,73 m2 la pacienții copii și adolescenți
-
Sângerări active semnificative din punct de vedere clinic
-
Leziuni sau afecțiuni, dacă sunt considerate un factor de risc important pentru sângerări majore. Acestea pot include ulcerații gastro-intestinale curente sau recente, prezență a neoplasmului malign cu risc crescut de sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenții chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, sângerări intracraniene
recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale
-
Tratamentul concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu heparine nefracționate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (enoxaparină, dalteparină, etc), derivați heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, apixaban, etc), cu excepția unor situații specifice. Acestea sunt atunci când se modifică tratamentul anticoagulant (vezi pct. 4.5)
-
Insuficiență hepatică sau boală hepatică la care se așteaptă un impact asupra supraviețuirii
-
Tratament concomitent cu următorii inhibitori puternici ai gp-P: ketoconazol cu administrare sistemică, ciclosporină, itraconazol, dronedaronă și combinația în doze fixe glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5)
-
Proteză valvulară cardiacă mecanică ce necesită tratament cu anticoagulante (vezi pct. 5.1).
Risc hemoragic
Dabigatranul etexilat trebuie utilizat cu precauție în afecțiunile cu risc crescut de sângerare sau la administrarea concomitentă de medicamente care afectează hemostaza prin inhibarea agregării plachetare. Sângerarea în timpul tratamentului poate avea orice localizare. Simptome ca scăderea inexplicabilă a valorilor hemoglobinei și/sau a hematocritului sau a tensiunii arteriale trebuie să conducă la căutarea sursei sângerării.
Pentru pacienții adulți aflați în situații în care viața pacientului este în pericol sau în cazul unor sângerări necontrolate, atunci când este necesară oprirea rapidă a efectului anticoagulant al
dabigatranului, este disponibil agentul specific de neutralizare idarucizumab. Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți. Hemodializa poate îndepărta
dabigatranul. La pacienții adulți, alte opțiuni posibile sunt sângele integral proaspăt sau plasma
congelată proaspătă, concentrat de factor de coagulare (activat sau neactivat), concentrat de factor VIIa recombinant sau concentrat trombocitar (vezi și pct. 4.9).
Administrarea inhibitorilor agregării plachetare, de exemplu clopidogrel și acid acetilsalicilic (AAS) sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), precum și prezența esofagitei, gastritei sau a refluxului gastro-esofagian cresc riscul de apariție a sângerării gastro-intestinale.
Factori de risc
Tabelul 3 prezintă concis factorii ce pot crește riscul de apariție a sângerărilor.
Tabelul 3: Factori ce pot crește riscul de apariție a sângerărilor
| Factor de risc | |
| Factori farmacodinamici și farmacocinetici | Vârsta ≥75 ani |
| Factori care cresc concentrațiile plasmatice de dabigatran | Majori:Minori: |
| Interacțiuni farmacodinamice (vezi pct. 4.5) | |
| Afecțiuni/proceduri care implică riscuri hemoragice deosebite |
-
Insuficiență renală moderată la pacienții adulți (ClCr 30-50 ml/minut)
-
Inhibitori gp-P puternici (vezi pct. 4.5)
-
Administrare concomitentă de inhibitor gp-P slab până la moderat (de exemplu amiodaronă, verapamil, chinidină și ticagrelor; vezi pct. 4.5)
-
Greutate corporală mică (<50 kg) la pacienții adulți
-
AAS și alți inhibitori ai agregării plachetare, de exemplu clopidogrel
-
AINS
-
ISRS sau INRS
-
Alte medicamente care pot afecta hemostaza
-
Tulburări de coagulare congenitale sau dobândite
-
Trombocitopenie sau tulburări ale funcției plachetare
-
Biopsie recentă, traumatism major
-
Endocardită bacteriană
-
Esofagită, gastrită sau reflux gastro- esofagian
Datele disponibile referitoare la pacienții adulți cu greutatea corporală <50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2).
Utilizarea concomitentă de dabigatran etexilat și inhibitori ai gp‑P nu a fost studiată la pacienții copii și adolescenți, însă poate crește riscul de sângerare (vezi pct. 4.5).
Precauții și abordarea terapeutică a riscului hemoragic
Pentru abordarea terapeutică a complicațiilor hemoragice, vezi și pct. 4.9.
Evaluarea raportului risc-beneficiu
Prezența leziunilor, afecțiunilor, procedurilor și/sau tratamentului farmacologic (cum este
administrarea de medicamente AINS, ISRS și INRS, vezi pct. 4.5) cu un risc de sângerare majoră semnificativ crescut necesită o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu. Dabigatranul etexilat trebuie administrat numai dacă beneficiile depășesc riscul de sângerare.
Sunt disponibile date clinice limitate de la pacienții copii și adolescenți cu factori de risc, care includ pacienții cu meningită activă, encefalită și abces intracranian (vezi pct. 5.1). La acești pacienți,
dabigatranul etexilat trebuie administrat numai dacă se anticipează că beneficiile depășesc riscul de sângerare.
Monitorizare clinică atentă
Observarea atentă a semnelor de sângerare sau a anemiei este recomandată pe tot parcursul perioadei de tratament, în special în cazul în care factorii de risc sunt asociați (vezi tabelul 3 de mai sus). Este necesară prudență specială în cazul administrării dabigatranului etexilat concomitent cu verapamil,
amiodaronă, chinidină sau claritromicină (inhibitori gp-P) și în special în cazul apariției sângerărilor, mai ales la pacienți cu funcție renală redusă (vezi pct. 4.5).
Observarea atentă a semnelor de sângerare este recomandată la pacienții tratați concomitent cu AINS (vezi pct. 4.5).
Întreruperea administrării de dabigatran etexilat
Pacienții care dezvoltă insuficiență renală acută trebuie să întrerupă tratamentul cu dabigatran etexilat (vezi și pct. 4.3).
Atunci când apar sângerări severe, tratamentul trebuie întrerupt și căutată sursa sângerării și poate fi avută în vedere la pacienții adulți utilizarea agentului specific de neutralizare (idarucizumab).
Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți. Hemodializa poate elimina dabigatranul.
Utilizarea de inhibitori ai pompei de protoni
Poate fi avută în vedere administrarea unui inhibitor al pompei de protoni (IPP) pentru prevenirea sângerărilor gastro-intestinale. În cazul pacienților copii și adolescenți, trebuie respectate
recomandările de prescriere locale pentru inhibitorii pompei de protoni.
Parametrii de laborator privind coagularea
Cu toate că, în general, administrarea acestui medicament nu necesită monitorizarea de rutină a efectului anticoagulant, măsurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi utilă pentru detectarea expunerii excesive la dabigatran în prezența factorilor de risc adiționali. Teste ca timpul de trombină diluată (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) și testul timpului de tromboplastină parțial activată (aPTT) pot furniza informații utile, dar rezultatele lor trebuie
interpretate cu precauție din cauza variabilității între teste (vezi pct. 5.1).
Testul privind raportul internațional normalizat (INR) este neconcludent la pacienții cărora li se
administrează dabigatran etexilat și au fost raportate creșteri fals pozitive ale INR‑ului. Din această cauză, nu trebuie efectuate teste INR.
Tabelul 4 indică acele valori de bază ale rezultatelor testelor pentru pacienții adulți care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare. Valorile de bază respective la pacienții copii și adolescenți nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.1).
Tabelul 4: Valori de bază ale rezultatelor testelor pentru pacienții adulți care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare
| Test (valoarea de bază) | Prag |
| dTT [ng/ml] | >67 |
| ECT [x-ori limita superioară a normalului] | Nu există date |
| aPTT [x-ori limita superioară a normalului] | >1,3 |
| INR | Nu trebuie efectuat |
Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut
Poate fi avută în vedere utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular ischemic acut dacă pacientul prezintă un dTT, ECT sau un aPTT care nu depășesc limita superioară a valorilor normale (LSVN) conform limitei de referință locale.
Intervenții chirurgicale sau proceduri
Pacienții tratați cu dabigatran etexilat supuși unor intervenții chirurgicale sau unor proceduri invazive prezintă un risc crescut de apariție a sângerărilor. De aceea, efectuarea intervențiilor chirurgicale poate necesita întreruperea temporară a tratamentului cu dabigatran etexilat.
Întreruperea temporară a tratamentului trebuie efectuată cu precauție și este necesară monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacienți cu insuficiență renală, clearance-ul dabigatranului poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.1).
Intervenții chirurgicale sau proceduri de urgență
Administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă temporar. Atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului, pentru pacienții adulți, este disponibil agentul specific de neutralizare (idarucizumab). Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți. Hemodializa poate îndepărta dabigatranul.
Tratamentul de neutralizare a efectului dabigatranului expune pacienții la riscul trombotic al patologiei subiacente. Tratamentul cu dabigatran etexilat poate fi reinițiat la 24 de ore de la administrarea
idarucizumabului, dacă pacientul este stabil clinic și a fost atinsă starea adecvată de hemostază.
Intervenții chirurgicale/proceduri subacute
Administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă temporar. O operație/intervenție trebuie amânată, dacă este posibil, cu cel puțin 12 ore după administrarea ultimei doze. Dacă intervenția
chirurgicală nu poate fi amânată, riscul de sângerare poate fi crescut. Riscul apariției sângerării trebuie evaluat în comparație cu caracterul urgent al intervenției.
Intervenții chirurgicale elective
Dacă este posibil, administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de procedurile invazive sau chirurgicale. La pacienți cu risc crescut de sângerare sau în cazul
intervențiilor chirurgicale majore, când poate fi necesară hemostaza completă, trebuie avută în vedere întreruperea administrării dabigatranului etexilat cu cel puțin 2-4 zile înaintea intervenției.
Tabelul 5 prezintă concis regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului cu dabigatran înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții adulți.
Tabelul 5: Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții adulți
| Funcție renală (ClCr în ml/minut) | Timp de înjumătățire estimativ (ore) | Administrarea dabigatranului etexilat trebuie oprită înainte de intervenția chirurgicală electivă | |
| Risc crescut de sângerare sau intervenție chirurgicală majoră | Risc normal | ||
| ≥80 | ~ 13 | 2 zile înainte | 24 ore înainte |
| ≥50-<80 | ~ 15 | 2-3 zile înainte | 1-2 zile înainte |
| ≥30-<50 | ~ 18 | 4 zile înainte | 2-3 zile înainte (>48 ore) |
Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții copii și adolescenți sunt rezumate în Tabelul 6.
Tabelul 6: Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții copii și adolescenți
| Funcție renală(RFGe în ml/minut și 1,73 m2) | Oprirea dabigatranului înainte de intervenția chirurgicală electivă |
| >80 | 24 ore înainte |
| 50 – 80 | 2 zile înainte |
| <50 | Acești pacienți nu au fost studiați (vezi pct. 4.3). |
Anestezie rahidiană/anestezie epidurală/puncție lombară
Proceduri precum anestezia rahidiană pot necesita funcție hemostatică completă.
Riscul apariției hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare în cazul puncțiilor traumatice sau repetate și prin utilizarea prelungită a cateterelor epidurale. După îndepărtarea unui cateter, trebuie să treacă un interval de cel puțin 2 ore înainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat.
Acești pacienți necesită monitorizarea frecventă a semnelor și simptomelor neurologice și a simptomelor unui posibil hematom spinal sau epidural.
Faza postoperatorie
Administrarea dabigatranului etexilat trebuie reluată după o proce invazivă sau o intervenție chirurgicală imediat ce permite situația clinică și este restabilită hemostaza adecvată.
Pacienții cu risc de sângerare sau pacienții cu risc de supraexpunere, în special cei cu funcție renală redusă (vezi și Tabelul 3), trebuie tratați cu prudență (vezi pct. 5.1).
Pacienți cu risc crescut de mortalitate operatorie și cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice
Datele privind siguranța și eficacitatea utilizării dabigatranului etexilat sunt limitate la acești pacienți și, ca urmare, aceștia trebuie tratați cu prudență.
Intervenție chirurgicală pentru fractura de șold
Nu există date disponibile privind administrarea dabigatranului etexilat la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală pentru fractură de șold. Ca urmare, tratamentul nu este recomandat.
Insuficiență hepatică
Pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice >2 ori LSVN au fost excluși din studiile principale. Nu sunt disponibile date privind administrarea la această grupă de pacienți și, de aceea, administrarea dabigatranului etexilat la această grupă de pacienți nu este
recomandată. În insuficiența hepatică sau boala hepatică la care se așteaptă un impact asupra supraviețuirii, administrarea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Interacțiuni cu inductori ai gp-P
Este de așteptat ca administrarea concomitentă a unor inductori ai gp-P să producă o
scădere a concentrației plasmatice a dabigatranului și de aceea administrarea acestora trebuie evitată (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând dabigatran etexilat, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom
antifosfolipidic. În special la pacienții care prezintă teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și
anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.
Pacienți cu neoplasme active (TEV la copii și adolescenți)
Datele privind eficacitatea și siguranța pentru pacienți copii și adolescenți cu neoplasme active sunt limitate.
Copii și adolescenți
Pentru unele grupe foarte specifice de pacienți copii și adolescenți, de exemplu pacienții cu boală a intestinului subțire în care absorbția poate fi afectată, trebuie luată în considerare
utilizarea unui anticoagulant administrat pe cale parenterală.
Interacțiuni privind transportorul
Dabigatranul etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux al gp-P. Se așteaptă ca administrarea concomitentă de inhibitori ai gp-P (vezi tabelul 7) să producă o creștere a
concentrațiilor plasmatice de dabigatran.
În cazul în care nu este menționat altfel, în cazul administrării concomitente a dabigatranului etexilat cu inhibitori puternici ai gp-P este necesară monitorizare clinică atentă (în vederea decelării semnelor de sângerare sau anemie). Poate fi necesară reducerea dozei în asociere cu unii inhibitori ai gp-P (vezi pct. 5.1).
Tabelul 7: Interacțiuni privind transportorul
| Inhibitori ai gp-P | |
| Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3) | |
| Ketoconazol | Administrarea de ketoconazol crește valorile totale ale ASC0-∞ și Cmax pentrudabigatran de 2,38 ori, respectiv de 2,35 ori după o doză orală unică de 400 mg și de 2,53 ori, respectiv de 2,49 ori după administrarea multiplă pe cale orală a 400 mg de ketoconazol, o dată pe zi |
| Dronedaronă | Atunci când dabigatranul etexilat și dronedarona sunt administrate în același timp, valorile ASC0-∞ și Cmax ale dabigatranului total cresc de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori, după mai multe administrări de doze de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi și de 2,1 ori, respectiv 1,9 ori după administrarea unei doze |
| unice de 400 mg. | |
| Itraconazol, ciclosporină | Pe baza rezultatelor in vitro poate fi de așteptat un efect similar cu al ketoconazolului. |
| Glecaprevir / pibrentasvir | S-a demonstrat că utilizarea concomitentă de dabigatran etexilat cu combinația în doze fixe a inhibitorilor gp-P glecaprevir/pibrentasvir determină creștereaexpunerii la dabigatran și poate crește riscul de sângerare. |
| Utilizarea concomitentă nu este recomandată | |
| Tacrolimus | A fost evidențiat că tacrolimusul are in vitro un efect inhibitor asupra gp-P similar cu itraconazolul și ciclosporina. Dabigatranul etexilat nu a fost studiat din punct de vedere clinic împreună cu tacrolimusul. Cu toate acestea, datele clinice limitate cu un alt substrat al gp-P (everolimus) sugerează că efectul inhibitor al gp-Pexercitat de tacrolimus este mai slab decât acela observat la inhibitorii puternici ai gp-P. |
| Este necesară prudență în cazul utilizării concomitente (vezi pct. 4.4) | |
| Verapamil | Când dabigatranul etexilat (150 mg) a fost administrat pe cale orală concomitent cu verapamil, Cmax și ASC ale dabigatranului au fost crescute, dar amplitudinea acestor modificări diferă în funcție de momentul administrării și formafarmaceutică a verapamilului (vezi pct. 4.4). |
| Amiodaronă | Când dabigatranul etexilat a fost administrat în asociere cu o doză orală unică de amiodaronă 600 mg, mărimea și viteza de absorbție a amiodaronei și a metabolitului său activ, DEA, nu au fost modificate semnificativ. ASC și Cmax ale dabigatranului au fost crescute de aproximativ 1,6 ori, respectiv 1,5 ori.Având în vedere timpul lung de înjumătățire plasmatică al amiodaronei,posibilitatea unei interacțiuni poate exista câteva săptămâni după întreruperea administrăriiamiodaronei (vezi pct. 4.4). |
| Chinidină | Chinidina a fost administrată în doze de 200 mg la interval de două ore până la o doză totală de 1000 mg. Dabigatranul etexilat a fost administrat de două ori pe zi timp de trei zile consecutiv, în cea de-a treia zi cu sau fără chinidină. La administrarea concomitentă a chinidinei, parametrii ASCτ,ss și Cmax,ss au crescut în medie de 1,53 ori și respectiv 1,56 ori (vezi pct. 4.4). |
| Claritromicină | La administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) șidabigatran etexilat la voluntari sănătoși a fost observată o creștere a ASC de aproximativ 1,19 ori și a Cmax de aproximativ 1,15 ori. |
| Ticagrelor | La administrarea concomitentă a unei doze unice de 75 mg dabigatran etexilat cu o doză de încărcare de 180 mg ticagrelor, ASC și Cmax ale dabigatranului au crescut de 1,73 ori și respectiv 1,95 ori. După administrarea de doze multiple de ticagrelor 90 mg de două ori pe zi, expunerea la dabigatran a crescut de 1,56 ori și respectiv 1,46 ori pentru Cmax și ASC.Administrarea concomitentă a unei doze de încărcare de 180 mg ticagrelor și 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru) a crescut ASCτ,ss și Cmax,ss ale dabigatranului etexilat de 1,49 ori și respectiv 1,65 ori comparativ cu administrarea dabigatranului etexilat în monoterapie. La administrarea unei doze de încărcare de 180 mg ticagrelor după 2 ore de la administrarea a 110 mgdabigatran etexilat (la starea de echilibru), creșterea ASCτ,ss și Cmax,ss aledabigatranului etexilat a fost redusă la 1,27 ori și respectiv 1,23 ori comparativ cu administrarea dabigatranului etexilat în monoterapie. Această administrare eșalonată este administrarea recomandată pentru inițierea ticagrelorului cu o doză de încărcare.Administrarea concomitentă a 90 mg ticagrelor de două ori pe zi (doza deîntreținere) cu 110 mg dabigatran etexilat crește ASCτ,ss și Cmax,ss ajustate de 1,26 ori și respectiv 1,29 ori, comparativ cu dabigatranul etexilat administrat înmonoterapie. |
| Posaconazol | Posaconazolul are, de asemenea, efect inhibitor asupra gp-P până la un punct, dar acest aspect nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitentă a dabigatranului etexilat cu posaconazol trebuie făcută cu prudență. |
| Inductori ai gp-P | |
| Utilizarea concomitentă trebuie evitată. | |
| de exemplu rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină sau fenitoină | Administrarea concomitentă se așteaptă să producă o scădere a concentrațiilor de dabigatran.Predozarea inductorului rifampicină la o doză de 600 mg o dată pe zi timp de 7 zile a diminuat concentrația plasmatică maximă totală a dabigatranului șiexpunerea totală cu 65,5% și respectiv 67%. Efectul inductor a fost scăzut rezultând o expunere la dabigatran apropiată referinței în ziua 7 după întreruperea tratamentului cu rifampicină. Nu s-a observat nicio creștereconsecutivă a biodisponibilității în următoarele 7 zile. |
| Inhibitori de protează, de exemplu ritonavir | |
| Utilizarea concomitentă nu este recomandată | |
| de exemplu ritonavir și combinațiile sale cu alțiinhibitori de proteaze | Acestea influențează gp-P (fie sub formă de inhibitori, fie ca inductori). Acțiunea acestora nu a fost studiată și, de aceea, nu se recomandă administrarea lor concomitent cu dabigatran etexilat. |
| Substratul gp-P | |
| Digoxină | Când dabigatranul etexilat a fost administrat concomitent cu digoxină, într-un studiu efectuat la 24 de subiecți sănătoși, nu s-au observat modificări înexpunerea la digoxină și nici modificări relevante clinic în expunerea la dabigatran. |
Medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare
Nu există date sau există experiență limitată în cazul următoarelor tratamente care pot crește riscul de sângerare atunci când sunt administrate concomitent cu dabigatran etexilat:
anticoagulante, cum sunt heparine nefracționate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (HMMM) și derivați de heparină (fondaparinux, desirudină), medicamente trombolitice și antagoniști ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.4).
HNF poate fi administrată în doze necesare pentru menținerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat sau în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3).
Tabelul 8: Interacțiuni cu medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare
| AINS | S-a demonstrat că AINS administrate ca analgezice pentru o perioadă scurtă de timp nu se asociază cu un risc crescut de sângerare atunci când au fost administrate concomitent cu dabigatranul etexilat. Utilizarea de lungă durată a AINS în cadrulunui studiu clinic de fază III care a comparat dabigatranul cu warfarina pentruprevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială (RE-LY) a crescut riscul de sângerare cu aproximativ 50% atât pentru dabigatran, cât și pentru warfarină. |
| Clopidogrel | Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși tineri de sex masculin, administrarea concomitentă de dabigatran etexilat și clopidogrel nu a produs o prelungiresuplimentară a timpilor de sângerare la nivelul capilarelor comparativ cu administrarea clopidogrelului în monoterapie. În plus, ASCτ,ss și Cmax,ss și măsurătorile parametrilor de coagulare pentru efectul dabigatranului sau inhibarea agregării plachetare ca măsură a efectului clopidogrelului au rămas în esență nemodificate comparând tratamentul asociat cu monoterapia. La o doză de încărcare de 300 mg sau 600 mg clopidogrel ASCτ,ss și Cmax,ss ale dabigatranului s-au mărit cu aproximativ30-40% (vezi pct. 4.4). |
| AAS | Administrarea concomitentă de AAS și 150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zipoate crește riscul pentru orice sângerare de la 12% la 18% și 24% cu 81 mg și respectiv 325 mg AAS (vezi pct. 4.4). |
| HMMM | Administrarea concomitentă a HMMM, cum sunt de exemplu enoxaparina și dabigatranul etexilat, nu a fost investigată în mod specific. După trecerea de latratamentul de 3 zile cu o doză unică de 40 mg enoxaparină pe zi, administrată s.c., la 24 ore după administrarea ultimei doze de enoxaparină expunerea la dabigatran a fost ușor mai scăzută decât după administrarea în monoterapie a dabigatranului etexilat (doză unică de 220 mg). După administrarea dabigatranului etexilat cu un tratament prealabil cu enoxaparină a fost observată o activitate anti-FXa/FIIa mai accentuată comparativ cu cea observată după tratamentul cu dabigatran etexilat în monoterapie. Se consideră că acest lucru se datorează efectului de carry-over (rezidual) al tratamentului cu enoxaparină și este considerat nesemnificativ din punct de vedereclinic. Alte teste de anticoagulare legate de tratamentul cu dabigatran nu au fost modificate semnificativ de tratamentul prealabil cu enoxaparină. |
Alte interacțiuni
Tabelul 9: Alte interacțiuni
| Inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotonin-norepinefrinei (INRS) | |
| ISRS, INRS | ISRSși INRS au crescut riscul de apariție a sângerărilor la toate grupurile de tratament dintr-un studiu clinic de fază III în care dabigatranul a fost comparat cuwarfarina pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienți cu fibrilație atrială (RE-LY). |
| Substanțe care influențează pH-ul gastric | |
| Pantoprazol | Când Dabigatran Etexilate a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scădere de aproximativ 30% a ASC a dabigatranului. În studiile clinice, pantoprazolul și alți inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fostadministrațiconcomitent cu Dabigatran Etexilate, iar acest tratament cu IPP nu a părut să reducă eficacitatea Dabigatran Etexilate. |
| Ranitidină | Administrarea ranitidinei împreună cu dabigatran etexilat nu a avut niciun efect clinic relevant asupra procentului absorbției dabigatranului. |
Interacțiuni legate de profilul metabolic al dabigatranului etexilat și al dabigatranului
Dabigatranul etexilat și dabigatranul nu sunt metabolizate de sistemul enzimatic al citocromului P450 și nu au efecte in vitro asupra izoenzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu se așteaptă interacțiuni medicamentoase în cazul dabigatranului.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Femei în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu Dabigatran Etexilate Adamed.
Sarcina
Există un volum limitat de date privind utilizarea Dabigatran Etexilate Adamed la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Riscul potențial pentru om este necunoscut.
Dabigatran Etexilate Adamed nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât în cazul în care este absolut necesar.
Alăptarea
Nu există date clinice privind efectul dabigatranului asupra nou născuților pe durata alăptării. Pe toată durata tratamentului cu Dabigatran Etexilate Adamed se va
întrerupe alăptarea. Fertilitatea
Nu există date disponibile la om.
În studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilității la femele a fost observată o scădere a implantărilor și o creștere a pierderii preimplantare la doze de 70 mg/kg
(reprezentând o expunere plasmatică de 5 ori mai mare decât expunerea la pacienți). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilității la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilității la masculi. La doze maternotoxice (reprezentând o expunere plasmatică de 5-10 ori mai mare decât expunerea la pacienți) a fost observată o scădere a masei corporale fetale și a viabilității embriofetale precum și o creștere a malformațiilor fetale la șobolani și iepuri. În studiile pre- și post-natale a fost observată o creștere a mortalității fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doză corespunzătoare unui nivel de expunere
plasmatică de 4 ori mai mare decât expunerea la pacienți).
Dabigatranul etexilat nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Sumarul profilului de siguranță
Dabigatranul etexilat a fost evaluat în cadrul studiilor clinice, în ansamblu, la aproximativ 64000 pacienți; dintre aceștia, aproximativ 35000 pacienți au fost tratați cu dabigatran etexilat.
În studiile controlate activ privind prevenția TEV, 6684 pacienți au fost tratați cu dabigatran etexilat 150 mg sau 220 mg pe zi.
Cele mai frecvent raportate evenimente sunt sângerările, apărând la aproximativ 14% dintre pacienți; frecvența sângerărilor majore (incluzând sângerări la nivelul plăgii) este mai mică de 2%.
Deși rare ca frecvență în studiile clinice, pot să apară sângerări majore sau severe și indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viața în pericol sau chiar deces.
Lista în format tabelar a reacțiilor adverse
Tabelul 10 prezintă reacțiile adverse clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 10: Reacții adverse
| ASO/termen preferat | Frecvență |
| Tulburări hematologice și limfatice | |
| Hemoglobină scăzută | Frecvente |
| Anemie | Mai puțin frecvente |
| Valoare scăzută a hematocritului | Mai puțin frecvente |
| Trombocitopenie | Rare |
| Neutropenie | Cu frecvență necunoscută |
| Agranulocitoză | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări ale sistemului imunitar | |
| Hipersensibilitate la medicament | Mai puțin frecvente |
| Reacție anafilactică | Rare |
| Angioedem | Rare |
| Urticarie | Rare |
| Erupție cutanată tranzitorie | Rare |
| Prurit | Rare |
| Bronhospasm | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Hemoragie intracraniană | Rare |
| Tulburări vasculare | |
| Hematom | Mai puțin frecvente |
| Hemoragie a plăgii | Mai puțin frecvente |
| Hemoragie | Rare |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | |
| Epistaxis | Mai puțin frecvente |
| Hemoptizie | Rare |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Hemoragie gastro-intestinală | Mai puțin frecvente |
| Hemoragie rectală | Mai puțin frecvente |
| Hemoragie hemoroidală | Mai puțin frecvente |
| Diaree | Mai puțin frecvente |
| Greață | Mai puțin frecvente |
| Vărsături | Mai puțin frecvente |
| Ulcer gastro-intestinal, care include ulcerul esofagian | Rare |
| Gastro-esofagită | Rare |
| Boală de reflux gastro-esofagian | Rare |
| Durere abdominală | Rare |
| Dispepsie | Rare |
| Disfagie | Rare |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Funcție hepatică modificată / Valori anormale ale testelor funcției hepatice | Frecvente |
| Valori crescute ale alanin-aminotransferazei | Mai puțin frecvente |
| Valori crescute ale aspartat-aminotransferazei | Mai puțin frecvente |
| Valori crescute ale enzimelor hepatice | Mai puțin frecvente |
| Hiperbilirubinemie | Mai puțin frecvente |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | |
| Hemoragie cutanată | Mai puțin frecvente |
| Alopecie | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | |
| Hemartroză | Mai puțin frecvente |
| Tulburări renale și ale căilor urinare | |
| Hemoragie genito-urologică, inclusiv hematurie | Mai puțin frecvente |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | |
| Hemoragie la locul injectării | Rare |
| Hemoragie la locul inserției cateterului | Rare |
| Secreție sanguinolentă | Rare |
| Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate | |
| Hemoragie traumatică | Mai puțin frecvente |
| Hematom postprocedural | Mai puțin frecvente |
| Sângerare postprocedurală | Mai puțin frecvente |
| Secreție postprocedurală | Mai puțin frecvente |
| Plagă care supurează | Mai puțin frecvente |
| Hemoragie la locul inciziei | Rare |
| Anemie postoperatorie | Rare |
| Proceduri medicale și chirurgicale | |
| Drenaj al plăgii | Rare |
| Drenaj postprocedural | Rare |
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacții de sângerare
Având în vedere modul de acțiune farmacologică, utilizarea dabigatranului etexilat poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau manifeste la nivelul oricărui țesut sau organ. Semnele, simptomele și severitatea (incluzând rezultatul letal) variază în funcție de localizare și de gradul sau anvergura sângerării și/sau a anemiei. În studiile clinice au fost
observate sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu gastro-intestinală, genito-urinară) mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu dabigatran etexilat comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus față de monitorizarea clinică adecvată, testarea în
laborator a hemoglobinei/hematocritului este utilă pentru detectarea sângerării oculte. Riscul de apariție a sângerărilor poate fi crescut la anumite grupuri de pacienți, de exemplu cei cu insuficiență renală moderată și/sau care urmează un tratament concomitent care influențează hemostaza sau cu inhibitori puternici ai gp-P (vezi pct. 4.4 Risc hemoragic).
Complicațiile hemoragice se pot manifesta sub formă de slăbiciune, paloare, amețeală, cefalee sau edem inexplicabil, dispnee și șoc inexplicabil.
La administrarea dabigatranului etexilat au fost raportate complicații de sângerare cunoscute, de exemplu sindrom de compartiment și insuficiență renală acută cauzată de hipoperfuzie și nefropatie asociată tratamentului cu anticoagulante la pacienții cu factori de risc predispozanți. Prin urmare, la evaluarea stării oricărui pacient care urmează tratament cu anticoagulante trebuie avută în vedere posibilitatea apariției hemoragiei. Pentru pacienții adulți, în caz de sângerare necontrolată este disponibil un agent specific de neutralizare pentru dabigatran, idarucizumab (vezi pct. 4.9).
Tabelul 11 indică numărul (%) de pacienți care au prezentat ca reacții adverse episoade de sângerare pe parcursul perioadei de tratament în indicația primară de prevenție a TEV după intervenția chirurgicală de înlocuire a articulației șoldului sau genunchiului, în două studii clinice pivot, conform dozelor administrate.
Tabelul 11: Numărul (%) de pacienți care au prezentat ca reacții adverse episoade de sângerare
| Dabigatran etexilat 150 mgN (%) | Dabigatran etexilat 220 mgN (%) | EnoxaparinăN (%) | |
| Pacienți tratați | 1866 (100,0) | 1825 (100,0) | 1848 (100,0) |
| Sângerări majore | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Orice tip de sângerare | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocitoză și neutropenie
Agranulocitoza și neutropenia au fost raportate foarte rar în cadrul utilizării dabigatranului etexilat ulterior aprobării. Întrucât au fost raportate reacții adverse în contextul supravegherii ulterioare punerii medicamentului pe piață de la un eșantion populațional de dimensiuni
neclare, nu este posibilă stabilirea cu precizie a frecvenței. Incidența de raportare s-a estimat a fi de 7 evenimente la 1 milion de pacient-ani pentru agranulocitoză și de 5 evenimente la 1 milion de pacient-ani pentru neutropenie.
Copii și adolescenți
Siguranța dabigatranului etexilat în tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente la pacienții copii și adolescenți a fost studiată în cadrul a două studii de fază III (DIVERSITY și 1160.108). În total, 328 pacienți copii și adolescenți au fost tratați cu dabigatran etexilat. Pacienților li s-au administrat doze ajustate în funcție de vârstă și greutate dintr-o formulă de dabigatran etexilat
adecvată vârstei.
În ansamblu, se preconizează că profilul de siguranță la copii va fi similar celui observat la adulți.
În total, 26% din pacienții copii și adolescenți tratați cu dabigatran etexilat pentru TEV și pentru prevenirea TEV recurente au manifestat reacții adverse.
Lista în format tabelar a reacțiilor adverse
Tabelul 12 prezintă reacțiile adverse identificate în cadrul studiilor privind tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente la pacienții copii și adolescenți. Acestea sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și
<1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 12: Reacții adverse
| Frecvență | |
| ASO/termen preferat | Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente lapacienții copii și adolescenți |
| Tulburări hematologice și limfatice | |
| Anemie | Frecvente |
| Hemoglobină scăzută | Mai puțin frecvente |
| Trombocitopenie | Frecvente |
| Valoare scăzută a hematocritului | Mai puțin frecvente |
| Neutropenie | Mai puțin frecvente |
| Agranulocitoză | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări ale sistemului imunitar | |
| Hipersensibilitate la medicament | Mai puțin frecvente |
| Erupție cutanată tranzitorie | Frecvente |
| Prurit | Mai puțin frecvente |
| Reacții anafilactice | Cu frecvență necunoscută |
| Angioedem | Cu frecvență necunoscută |
| Urticarie | Frecvente |
| Bronhospasm | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Hemoragie intracraniană | Mai puțin frecvente |
| Tulburări vasculare | |
| Hematom | Frecvente |
| Hemoragie | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | |
| Epistaxis | Frecvente |
| Hemoptizie | Mai puțin frecvente |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Hemoragie gastro-intestinală | Mai puțin frecvente |
| Durere abdominală | Mai puțin frecvente |
| Diaree | Frecvente |
| Dispepsie | Frecvente |
| Greață | Frecvente |
| Hemoragie rectală | Mai puțin frecvente |
| Hemoragie hemoroidală | Cu frecvență necunoscută |
| Ulcer gastro-intestinal, include ulcerul esofagian | Cu frecvență necunoscută |
| Gastro-esofagită | Mai puțin frecvente |
| Boală de reflux gastro-esofagian | Frecvente |
| Vărsături | Frecvente |
| Disfagie | Mai puțin frecvente |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Funcție hepatică modificată / Testul funcției hepatice anormal | Cu frecvență necunoscută |
| Valori crescute ale alanin-aminotransferazei | Mai puțin frecvente |
| Valori crescute ale aspartat-aminotransferazei | Mai puțin frecvente |
| Valori crescute ale enzimelor hepatice | Frecvente |
| Hiperbilirubinemie | Mai puțin frecvente |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | |
| Hemoragie cutanată | Mai puțin frecvente |
| Alopecie | Frecvente |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | |
| Hemartroză | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări renale și ale căilor urinare | |
| Hemoragie genito-urologică, inclusiv hematurie | Mai puțin frecvente |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | |
| Hemoragie la locul injectării | Cu frecvență necunoscută |
| Hemoragie la locul inserției cateterului | Cu frecvență necunoscută |
| Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate | |
| Hemoragie traumatică | Mai puțin frecvente |
| Hemoragie la locul inciziei | Cu frecvență necunoscută |
Reacții de sângerare
În cadrul celor două studii de fază III în indicația de tratament al TEV și prevenire a TEV recurente la pacienții copii și adolescenți, în total, 7 pacienți (2,1%) au avut un eveniment de sângerare majoră, 5 pacienți (1,5%) au avut un eveniment de sângerare non-majoră
relevant din punct de vedere clinic și 75 pacienți (22,9%) au avut un eveniment de sângerare minoră. Frecvența evenimentelor de sângerare a fost, în ansamblu, mai ridicată în grupa de vârstă cea mai mare (12 și <18 ani: 28,6%), comparativ cu grupele de vârstă cele mai mici (naștere și <2 ani: 23.3%; 2 și <12 ani: 16,2%). Sângerările majore sau severe, indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat dizabilitate, punerea vieții în pericol sau chiar deces.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Doze de dabigatran etexilat mai mari decât cele recomandate expun pacientul unui risc crescut de sângerare.
În cazul unei suspiciuni de supradozaj, testele de coagulare pot ajuta la determinarea
riscului de sângerare (vezi pct. 5.1). Un test cantitativ calibrat al dTT sau măsurători repetate ale dTT permit previziuni asupra momentului la care vor fi atinse anumite
concentrații ale dabigatranului (vezi pct. 5.1) și de asemenea în cazul în care au fost inițiate măsuri suplimentare, de exemplu dializă.
Anticoagularea excesivă poate necesita întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat. Deoarece dabigatranul este excretat predominant pe cale renală, trebuie menținută o diureză adecvată. Deoarece legarea de proteine este scăzută, dabigatranul poate fi dializat; există
experiență clinică limitată din studiile clinice care să demonstreze utilitatea acestei proceduri (vezi pct. 5.2).
Abordarea terapeutică a complicațiilor de sângerare
În cazul complicațiilor de sângerare, tratamentul cu dabigatran etexilat trebuie întrerupt și trebuie investigată sursa sângerării. În funcție de situația clinică se va avea în vedere
inițierea tratamentului corespunzător, respectiv hemostaza chirurgicală și înlocuirea volumului de sânge pierdut, la recomandarea medicului prescriptor.
Pentru pacienții adulți, atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului, este disponibil agentul specific de neutralizare (idarucizumab) care antagonizează efectul farmacodinamic al dabigatranului. Eficacitatea și
siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.4).
Trebuie luate în considerare concentrate de factori de coagulare (activate sau neactivate) sau Factor VIIa recombinant. Există unele dovezi experimentale care susțin rolul acestor medicamente în
inversarea activității anticoagulante a dabigatranului, însă datele despre utilitatea în practica clinică și despre riscul posibil de reapariție a tromboemboliei sunt limitate. Testele de coagulare pot deveni nesigure după administrarea concentratelor de factori de coagulare sugerate. Se recomandă atenție la interpretarea acestor teste. Trebuie luată în considerare administrarea de concentrate plachetare în cazul prezenței trombocitopeniei sau a utilizării medicamentelor antiplachetare cu acțiune lungă.
Toate tratamentele simptomatice trebuie administrate doar la recomandarea medicului.
În cazul unor sângerări majore, în funcție de disponibilitatea locală, trebuie luată în considerare efectuarea unei consultații de către un medic specialist hematolog cu expertiză în coagulare.
Proprietăți farmacologice - DABIGATRAN 75mg
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcți de trombină, codul ATC: B01AE07.
Mecanism de acțiune
Dabigatranul etexilat este un precursor cu moleculă mică care nu prezintă nicio activitate farmacologică. După administrarea orală, dabigatranul etexilat este absorbit rapid și transformat în dabigatran prin hidroliză catalizată de esterază în plasmă și în ficat.
Dabigatranul este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil al trombinei și este principiul activ principal în plasmă.
Deoarece trombina (proteaza serică) permite conversia fibrinogenului în fibrină în timpul cascadei coagulării, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatranul inhibă trombina liberă, trombina legată de fibrină și agregarea plachetară indusă de trombină.
Efecte farmacodinamice
Studiile in vivo și ex vivo la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică și activitatea anticoagulantă a dabigatranului după administrare intravenoasă și a dabigatranului etexilat după administrare orală, pe diferite modele de tromboză la animale.
Există o corelație clară între concentrația plasmatică a dabigatranului și mărimea efectului anticoagulant, bazată pe studii de fază II. Dabigatranul prelungește timpul de trombină (TT), ECT și aPTT.
Testul calibrat cantitativ al timpului de trombină diluată (dTT) furnizează o estimare a concentrațiilor plasmatice ale dabigatranului care pot fi comparate cu concentrațiile
plasmatice ale dabigatranului așteptate. Atunci când testul calibrat dTT indică o valoare a
concentrației plasmatice a dabigatranului la limita sau sub limita cuantificată, trebuie avut în vedere un test suplimentar de coagulare, de exemplu TT, ECT sau aPTT.
Testul ECT poate oferi o măsură directă a activității inhibitorilor direcți ai trombinei.
Testul aPTT este larg disponibil și oferă o indicație aproximativă a intensității anticoagulării
obținută după utilizarea dabigatranului. Cu toate acestea testul aPTT are o sensibilitate limitată și nu este recomandat pentru o cuantificare precisă a efectului coagulant, mai ales în cazul concentrațiilor plasmatice mari de dabigatran. Cu toate că valorile crescute ale aPTT trebuie interpretate cu precauție, o valoare mare a aPTT indică faptul că pacientul respectiv este anticoagulat.
În general, se poate presupune că aceste măsurători ale activității anticoagulante pot reflecta concentrațiile plasmatice de dabigatran și pot fi orientative pentru evaluarea riscului de
sângerare, de exemplu depășirea percentilei 90 a concentrațiilor plasmatice minime de dabigatran sau un test de coagulare, cum este aPTT măsurat la nivel minim (pentru valori ale aPTT vezi pct. 4.4, tabelul 4) sunt considerate a fi asociate cu un risc crescut de sângerare.
Prevenția primară a TEV în chirurgia ortopedică
Media geometrică a concentrației plasmatice maxime a dabigatranului la starea de echilibru (după 3 zile), măsurată la aproximativ 2 ore după administrarea a 220 mg dabigatran etexilat, a fost de
70,8 ng/ml, cu limite cuprinse între 35,2-162 ng/ml (interval de percentile 25-75). Media geometrică a concentrației plasmatice minime de dabigatran, măsurată la sfârșitul
intervalului de dozare (adică la 24 ore după o doză de 220 mg dabigatran), a fost în medie de 22,0 ng/ml, cu limite cuprinse între 13-35,7 ng/ml (interval de percentile 25-75).
Într-un studiu dedicat exclusiv pacienților cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei ClCr 30-50 ml/minut) care au fost tratați cu dabigatran etexilat 150 mg o dată pe zi, media geometrică a concentrațiilor de dabigatran măsurată la sfârșitul intervalului de dozare a fost în medie 47,5 ng/ml cu o medie de 29,6-72,2 ng/ml (interval de percentile 25- 75).
La pacienți tratați pentru prevenirea TEV după intervenția chirurgicală de înlocuire a articulației șoldului sau genunchiului, cărora li s-a administrat dabigatran etexilat 220 mg o doză pe zi,
-
percentila 90 a concentrațiilor plasmatice de dabigatran a fost de 67 ng/ml, măsurată la nivel minim (20-28 de ore după administrarea dozei anterioare) (vezi pct. 4.9),
-
percentila 90 a aPTT măsurat la niveluri minime (20-28 de ore după administrarea dozei anterioare) a fost de 51 de secunde, care corespunde la 1,3 ori limita superioară a valorilor normale.
Testul ECT nu a fost măsurat la pacienți tratați pentru prevenția TEV după intervenția chirurgicală de înlocuire a articulației șoldului sau genunchiului cu o doză de 220 mg dabigatran etexilat administrată o dată pe zi.
Eficacitate și siguranță clinică
Origine etnică
Nu au fost evidențiate diferențe etnice relevante din punct de vedere clinic între pacienți caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi.
Studii clinice în prevenția TEV, după intervenții chirurgicale majore de înlocuire de articulație
În 2 studii extinse, randomizate, cu grupuri paralele, de tip dublu-orb, pentru confirmarea
dozei, pacienților care au fost supuși unei intervenții chirurgicale ortopedice elective majore
(un studiu pentru intervenția chirurgicală de înlocuire a articulației genunchiului și unul pentru intervenția chirurgicală de înlocuire a articulației șoldului) li s-a administrat 75 mg
sau 110 mg dabigatran etexilat în decurs de 1-4 ore de la intervenție, urmat de 150 mg sau 220 mg o dată pe zi, astfel hemostaza fiind asigurată, sau 40 mg enoxaparină în ziua
anterioară intervenției chirurgicale și zilnic după aceea.
În studiul RE-MODEL (cu înlocuire a articulației genunchiului) tratamentul a fost de 6-10 zile și în studiul RE-NOVATE (cu înlocuire a articulației șoldului) tratamentul a fost de 28- 35 de zile. În total au fost tratați 2076 de pacienți (genunchi), respectiv 3494 pacienți (șold).
Criteriul compus al TEV total (incluzând embolie pulmonară (EP), tromboză venoasă profundă (TVD) proximală și distală, simptomatică sau asimptomatică, diagnosticate prin flebografie de rutină) și mortalitatea de toate cauzele a constituit criteriul final principal de
evaluare a eficacității în cazul ambelor studii. Criteriul compus al TEV major (incluzând EP, TVD proximală și distală, simptomatică sau asimptomatică, diagnosticate prin flebografie de rutină) și mortalitatea legată de TEV a constituit criteriul final secundar de evaluare a
eficacității și este considerat a avea o mai bună relevanță clinică.
Rezultatele ambelor studii au evidențiat că efectul antitrombotic al dabigatran etexilat 220 mg și 150 mg nu a fost inferior din punct de vedere statistic celui al enoxaparinei în ceea ce privește totalul TEV și al mortalității de toate cauzele. Punctul de incidență estimat pentru TEV major și pentru mortalitatea legată de TEV pentru doza de 150 mg a fost puțin mai
mare decât cel al enoxaparinei (tabelul 13). Rezultate mai bune au fost observate pentru doza de 220 mg, unde punctul estimat de incidență pentru TEV major și pentru mortalitatea determinate de TEV a fost ușor mai bun decât cel al enoxaparinei (tabelul 13).
Studiile clinice au fost efectuate la o populație cu vârsta medie >65 de ani.
În studiile clinice de fază III nu au existat diferențe între bărbați și femei în ceea ce privește datele de siguranță și eficacitate.
În cadrul populației din studiile clinice RE-MODEL și RE-NOVATE (5539 pacienți tratați), 51% prezentau hipertensiune arterială concomitentă, 9% aveau diabet zaharat concomitent, 9% aveau concomitent boală arterială coronariană și 20% avuseseră în antecedente insuficiență venoasă. Nici una dintre aceste afecțiuni nu s–a dovedit a influența efectele dabigatranului de a preveni TEV sau frecvența sângerării.
Datele privind criteriul de evaluare final, TEV major și mortalitatea legată de TEV au fost omogene în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare a eficacității și sunt prezentate în tabelul 13.
Datele privind criteriul de evaluare final, TEV total și mortalitatea de toate cauzele, sunt prezentate în tabelul 14.
Datele privind criteriul de evaluare final, sângerarea majoră atribuibilă tratamentului, sunt prezentate în tabelul 15.
Tabelul 13: Analiza TEV major și a mortalității legate de TEV în cursul perioadei de tratament în studiile de chirurgie ortopedică RE-MODEL și RE- NOVATE
| Studiu | Dabigatran etexilat 220 mg | Dabigatran etexilat 150 mg | Enoxaparină 40 mg |
| RE-NOVATE (șold) | |||
| N | 909 | 888 | 917 |
| Incidență (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Raportul de risc față de enoxaparină | 0,78 | 1,09 | |
| IÎ 95% | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
| RE-MODEL (genunchi) | |||
| N | 506 | 527 | 511 |
| Incidență (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Raportul de risc față de enoxaparină | 0,73 | 1,08 | |
| IÎ 95% | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
Tabelul 14: Analiza TEV total și a mortalității de toate cauzele în cursul perioadei de tratament în studiile de chirurgie ortopedică RE-NOVATE și RE- MODEL
| Studiu | Dabigatran etexilat 220 mg | Dabigatran etexilat 150 mg | Enoxaparină 40 mg |
| RE-NOVATE (șold) | |||
| N | 880 | 874 | 897 |
| Incidență (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Raportul de risc față de enoxaparină (%) | 0,9 | 1,28 | |
| IÎ 95% | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
| RE-MODEL (genunchi) | |||
| N | 503 | 526 | 512 |
| Incidență (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Raportul de risc față de enoxaparină | 0,97 | 1,07 | |
| IÎ 95% | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) | |
Tabelul 15: Evenimente de sângerare majoră în funcție de tratament în studiile individuale RE-MODEL și RE-NOVATE
| Studiu | Dabigatran etexilat 220 mg | Dabigatran etexilat 150 mg | Enoxaparină 40 mg |
| RE-NOVATE (șold) | |||
| Pacienți tratați N | 1146 | 1163 | 1154 |
| Număr de ESM N(%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL (genunchi) | |||
| Pacienți tratați N | 679 | 703 | 694 |
| Număr de ESM N(%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Studii clinice pentru prevenția tromboemboliei la pacienți cu proteză valvulară cardiacă mecanică
Un studiu de fază II a evaluat administrarea de dabigatran etexilat și warfarină la un număr de 252 pacienți cărora li se efectuase recent o operație de înlocuire a valvei cu o proteză
mecanică (adică pe parcursul spitalizării curente) și la pacienți cărora li se efectuase o operație de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică cu mai mult de trei luni în urmă. Au fost observate un număr mai mare de evenimente tromboembolice (în special accidente vasculare cerebrale și tromboze simptomatice/asimptomatice ale protezei valvulare) și mai multe evenimente de sângerare în cazul administrării dabigatranului etexilat decât în cazul
administrării de warfarină. La pacienții cărora li se efectuase recent intervenția chirurgicală, sângerările majore s-au manifestat predominant sub formă de efuziune pericardică, mai ales la pacienți cărora li s-a administrat dabigatran etexilat imediat după operația de înlocuire a
valvei cu o proteză mecanică (adică în ziua 3) (vezi pct. 4.3). Copii și adolescenți
Studii clinice în prevenția TEV după intervenții chirurgicale majore de înlocuire de articulație
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Dabigatran Etexilate Adamed la toate subgrupele de copii și adolescenți în prevenția evenimentelor tromboembolice în indicația de prevenire primară a TEV la pacienții care au fost supuși intervenției chirurgicale elective de înlocuire totală a articulației șoldului sau genunchiului (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la
copii și adolescenți).
Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente la pacienții copii și adolescenți
Studiul DIVERSITY a fost desfășurat pentru a demonstra eficacitatea și siguranța dabigatranului etexilat, comparativ cu standardul de îngrijire, în tratamentul TEV la pacienții copii și adolescenți începând de la naștere și până la mai puțin de 18 ani. Studiul a fost conceput ca un studiul de non- inferioritate deschis, randomizat, cu grupuri paralele.
Pacienții înrolați au fost randomizați conform unei scheme de 2:1 pentru a li se administra fie o formulă adecvată vârstei (capsule, granule drajefiate sau soluție orală) de dabigatran etexilat (doze ajustate în funcție de vârstă și greutate), fie standardul de îngrijire constând din heparine cu masă moleculară mică (HMMM) sau antagoniști ai vitaminei K (AVK) ori fondaparinux (1 pacient cu vârsta de 12 ani). Criteriul de evaluare final principal a fost un
criteriul de evaluare final compus al pacienților cu rezolvare completă a trombilor, fără TEV recurente și fără mortalitate asociată unui TEV. Criteriile de excludere au cuprins meningită activă, encefalită și abces intracranian.
În total, 267 pacienți au fost randomizați. Dintre aceștia, 176 pacienți au fost tratați cu dabigatran etexilat și 90 pacienți cu standardul de îngrijire corespunzător (1 pacient randomizat nu a fost tratat). 168 pacienți aveau vârsta de 12 ani și mai puțin de 18 ani, 64 pacienți aveau vârsta de 2 ani și mai puțin de 12 ani și 35 pacienți erau mai mici de 2 ani. Dintre cei 267 pacienți randomizați, 81 pacienți (45,8%) din grupul cu dabigatran etexilat și 38 pacienți (42,2%) din grupul tratat cu standardul de îngrijire au întrunit criteriile pentru criteriul de evaluare final principal compus (rezolvarea completă a trombilor, fără TEV
recurente și fără mortalitate asociată cu TEV). Diferența dintre ratele corespunzătoare a demonstrat non-inferioritatea dabigatranului etexilat față de standardul de îngrijire. S-au
observat rezultate consecvente și la nivelul subgrupelor: nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește efectul de tratament între subgrupele de vârstă, sex, regiune și prezența
anumitor factori de risc. Pentru cele 3 straturi de vârstă diferite, proporțiile de pacienți care au întrunit criteriul de evaluare final principal în grupurile cu dabigatran etexilat și, respectiv, cu standardul de îngrijire au fost 13/22 (59,1%) și 7/13 (53,8%) pentru pacienții cu vârsta de la naștere și <2 ani, 21/43 (48,8%) și 12/21 (57,1%) pentru pacienții cu vârsta de 2 și <12 ani și 47/112 (42,0%) și 19/56 (33,9%) pentru pacienții cu vârsta de 12 și <18 ani.
Sângerările majore adjudecate au fost raportate la 4 pacienți (2,3%) din grupul cu dabigatran etexilat și la 2 pacienți (2,2%) din grupul cu standardul de îngrijire. Nu a existat nicio
diferență semnificativă statistic în ceea ce privește timpul până la primul eveniment de sângerare majoră. 38 pacienți (21,6%) din grupul cu dabigatran etexilat și 22 pacienți
(24,4%) din grupul cu standardul de îngrijire au avut evenimente de sângerare adjudecate, majoritatea fiind clasificate drept minore. Criteriul final de evaluare combinat al
evenimentelor de sângerare majoră (ESM) adjudecate sau sângerare non-majoră relevantă clinic (SNMRC) (în timpul tratamentului) a fost raportat la 6 (3,4%) pacienți din grupul cu
dabigatran etexilat și la 3 (3,3%) pacienți din grupul cu standardul de îngrijire.
Un studiu de fază III, deschis, multicentric, cu o cohortă prospectivă de siguranță cu un singur braț (1160.108) a fost desfășurat pentru a evalua siguranța dabigatranului etexilat în prevenirea TEV recurente la pacienții copii și adolescenți începând de la naștere și până la mai puțin de 18 ani.
Pacienților care necesitau anticoagulare suplimentară din cauza prezenței unui factor de risc clinic după finalizarea tratamentului inițial pentru TEV confirmată (timp de cel puțin 3 luni) sau după finalizarea studiului DIVERSITY li s-a permis să intre în studiu. Pacienții eligibili au primit doze ajustate în funcție de vârstă și greutate de formulă adecvată vârstei (capsule, granule drajefiate sau soluție orală) de dabigatran etexilat până la rezolvarea factorului de risc clinic sau timp de maximum 12 luni. Criteriile de evaluare finale principale ale studiului au inclus recurența TEV, evenimentele de sângerare majoră și minoră și mortalitatea (de orice cauză și asociată cu evenimentele trombotice sau tromboembolice) la 6 și 12 luni.
Evenimentele rezultate au fost adjudecate de către un comitet independent de adjudecare în regim orb.
În ansamblu, 214 pacienți au fost înscriși în studiu; dintre aceștia, 162 pacienți în stratul de vârstă 1 (de la 12 la mai puțin de 18 ani), 43 pacienți în stratul de vârstă 2 (de la 2 la mai
puțin de 12 ani) și 9 pacienți în stratul de vârstă 3 (de la naștere la mai puțin de 2 ani). În timpul perioadei de tratament, 3 pacienți (1,4%) au avut un TEV recurent confirmat prin adjudecare în decursul primelor 12 luni după începerea tratamentului. Evenimentele de sângerare confirmate prin adjudecare în timpul perioadei de tratament au fost raportate la
48 pacienți (22,5%) în timpul primelor 12 luni. Majoritatea evenimentelor de sângerare au fost minore. La 3 pacienți (1,4%), un eveniment de sângerare majoră confirmat prin adjudecare a apărut în primele 12 luni. La 3 pacienți (1,4%), un eveniment de SNMRC confirmat prin adjudecare a fost raportat în primele 12 luni. Nu au avut loc decese în timpul tratamentului. În timpul perioadei de tratament, 3 pacienți (1,4%) au manifestat sindrom post- trombotic (SPT) sau o agravare a SPT în decursul primelor 12 luni după începerea tratamentului.
După administrare orală, dabigatranul etexilat este transformat rapid și complet în dabigatran, care este forma plasmatică activă. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliză catalizată de esterază în principiul activ dabigatran, este reacția metabolică predominantă.
Biodisponibilitatea absolută a dabigatranului după administrarea orală de dabigatran etexilate Adamed a fost de 6,5%.
După administrarea orală de dabigatran etexilate Adamed la voluntari sănătoși, profilul farmacocinetic al dabigatranului în plasmă este caracterizat de o creștere rapidă a concentrațiilor plasmatice cu Cmax atins în decurs de 0,5 și 2,0 ore de la administrare.
Absorbție
Un studiu care a evaluat absorbția postoperatorie a dabigatranului etexilat, la 1-3 ore după operație, a demonstrat o absorbție relativ lentă, față de cea observată în cazul voluntarilor sănătoși, prezentând un profil concentrație plasmatică – timp regulat, fără valori mari ale
concentrațiilor plasmatice maxime. Concentrația plasmatică maximă este atinsă după 6 ore de la administrare, datorită unor factori cum sunt anestezia, pareza gastro-intestinală și efectele chirurgicale independent de forma farmaceutică orală a medicamentului. Într-un studiu ulterior s-a demonstrat că absorbția lentă și întârziată este de obicei prezentă numai în ziua operației. În zilele următoare absorbția dabigatranului este rapidă, cu atingerea
concentrațiilor plasmatice maxime la 2 ore de la administrarea medicamentului. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea dabigatranului etexilat, dar întârzie timpul de
atingere a concentrațiilor plasmatice maxime cu 2 ore. Cmax și ASC au fost proporționale cu doza.
Biodisponibilitatea după administrare orală poate fi crescută cu 75% după administrarea unei doze unice și cu 37% la starea de echilibru față de formularea de referință - capsulă, când granulele sunt administrate fără învelișul de hidroxipropilmetilceluloză (HPMC) al capsulei. Ca urmare, integritatea capsulei de HPMC trebuie păstrată întotdeauna în
utilizarea clinică pentru a evita creșterea neintenționată a biodisponibilității dabigatranului etexilat (vezi pct. 4.2).
Distribuție
S-a observat o legare în proporție mică (34-35%), independentă de concentrație, a dabigatranului de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuție al dabigatranului, de 60-70 l, depășește volumul total de apă din corp, indicând o distribuție moderată a
dabigatranului în țesuturi. Metabolizare
Metabolizarea și excreția dabigatranului au fost studiate după administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subiecți sănătoși de sex masculin.
După o doză intravenoasă, radioactivitatea derivată din dabigatran a fost eliminată în special prin urină (85%). În excrețiile fecale s-a regăsit 6% din doza administrată. 88-94% din
radioactivitatea totală a dozei administrate a fost regăsită în decurs de 168 de ore de la administrarea dozei.
Dabigatranul este supus conjugării formând acilglucuronoconjugați activi farmacologic.
Există patru izomeri poziționali, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucuronoconjugați, fiecare
reprezentând mai puțin de 10% din dabigatranul plasmatic total. Urmele altor metaboliți au fost detectate numai cu metode analitice foarte sensibile. Dabigatranul este eliminat în primul rând sub formă nemodificată în urină, cu o viteză de aproximativ 100 ml/minut corespunzătoare ratei de filtrare glomerulară.
Eliminare
Concentrațiile plasmatice ale dabigatranului prezintă o scădere biexponențială cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 11 ore la voluntarii sănătoși vârstnici.
După administrarea de doze multiple a fost observat un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 12-14 ore.
Timpul de înjumătățire plasmatică a fost independent de doză. Timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit în caz de insuficiență renală, așa cum se observă în tabelul 16.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
În studii de fază I expunerea (ASC) la dabigatran după administrarea orală de dabigatran etexilat este de aproximativ 2,7 ori mai mare la voluntarii adulți cu insuficiență renală moderată (ClCr cuprins între 30 și 50 ml/minut) față de cei fără insuficiență renală.
La un număr mic de voluntari adulţi cu insuficiență renală severă (ClCr 10-30 ml/minut), expunerea (ASC) la dabigatran a fost de aproximativ 6 ori mai mare, iar timpul de
înjumătățire plasmatică de aproximativ 2 ori mai lung decât cel observat la o populație fără insuficiență renală (vezi pct. 4.4).
Tabelul 16: Timpul de înjumătățire total al dabigatranului la subiecți sănătoși și la pacienți cu funcția renală afectată
| Rata de filtrare glomerulară (ClCr)[ml/minut] | Media geometrică (gCV%; limite) timp de înjumătățire plasmatică[ore] |
| ≥80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| ≥50-<80 | 15,3 (42,7%;11,7-34,1) |
| ≥30-<50 | 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) |
| <30 | 27,2(15,3%; 21,6-35,0) |
În plus, expunerea la dabigatran (la concentrația minimă și maximă) a fost evaluată într-un studiu farmacocinetic randomizat prospectiv, în regim deschis, efectuat la pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară (FANV) cu insuficiență renală severă (definită drept o valoare a clearance-ului
creatininei [ClCr] cuprinsă în intervalul 15-30 ml/minut), cărora li se administra dabigatran etexilat 75 mg de două ori pe zi.
Această schemă de tratament a dus la o medie geometrică a concentrațiilor minime de 155 ng/ml (gCV de 76,9%), determinată imediat înainte de administrarea următoarei doze și la o medie geometrică a concentrațiilor maxime de 202 ng/ml (gCV de 70,6%), determinată la
două ore de la administrarea ultimei doze.
Clearance-ul dabigatranului prin hemodializă a fost investigat la 7 pacienți adulţi cu boală renală în stadiu final (BRSF) fără fibrilație atrială. Dializa a fost efectuată cu un flux de 700 ml dializat/minut pe durata a patru ore și cu o rată a fluxului sanguin fie de 200 ml/minut, fie de 350-390 ml/minut.
Aceasta a dus la îndepărtarea a 50% până la 60% din concentrațiile plasmatice ale dabigatranului. Cantitatea de substanță eliminată prin dializă este proporțională cu fluxul de sânge până la o valoare a acestuia de 300 ml/minut. Acțiunea anticoagulantă a
dabigatranului a scăzut o dată cu scăderea concentrațiilor sale plasmatice și relația farmacocinetică/farmacodinamică nu a fost afectată de proce.
Pacienți vârstnici
Studii farmacocinetice specifice de fază I la subiecți vârstnici au arătat o creștere de 40 până la 60% a ASC și de peste 25% a Cmax comparativ cu subiecții tineri.
Efectul vârstei asupra expunerii la dabigatran a fost confirmat în studiul RE-LY cu o
concentrație înaintea administrării următoarei doze cu aproximativ 31% mai mare la subiecți cu vârsta ≥75 ani și cu aproximativ 22% mai mică la subiecți cu vârsta <65 ani, comparativ cu subiecții cu vârsta cuprinsă între 65 și 75 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficiență hepatică
Nu s-a observat nicio modificare a expunerii la dabigatran la 12 subiecți adulți cu insuficiență
hepatică moderată (Child Pugh B) comparativ cu 12 subiecți din grupul de control (vezi pct. 4.4).
Greutate corporală
Concentrațiile de dabigatran au fost cu aproximativ 20% mai mici la pacienții adulți cu o greutate corporală >100 kg comparativ cu cei a căror greutate corporală a fost cuprinsă între 50 și 100 kg. Majoritatea subiecților (80,8%) s-au încadrat în categoria ≥50 kg și <100 kg și nu au fost identificate diferențe evidente (vezi pct. 4.4). Datele disponibile pentru
pacienții adulți cu greutate corporală
<50 kg sunt limitate.
Sex
Expunerea la substanța activă la pacienții de sex feminin în studiile de prevenție primară a TEV a fost cu aproximativ 40% până la 50% mai mare, nerecomandându-se ajustarea dozei.
Origine etnică
Nu au fost evidențiate diferențe etnice relevante din punct de vedere clinic între pacienți caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica dabigatranului.
Copii și adolescenți
Administrarea orală de dabigatran etexilat conform algoritmului de dozare definit de protocol a avut ca rezultat o expunere aflată în intervalul observat la adulții cu TVP/EP. Pe baza
analizei cumulative a datelor farmacocinetice din studiile DIVERSITY și 1160.108, mediile geometrice ale expunerilor minime observate au fost de 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml și, respectiv, 99,1 ng/ml la pacienții copii și adolescenți cu TEV cu vârsta de 0 și <2 ani, 2 și <12 ani și, respectiv, 12 și <18 ani.
Interacțiuni farmacocinetice
Studiile de interacțiune in vitro nu au evidențiat niciun efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sănătoși, care nu au arătat nici o interacțiune între acest medicament și următoarele substanțe active: atorvastatină (CYP3A4), digoxină (interacțiune cu gp-P transportoare) și diclofenac (CYP2C9).
Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat efectului farmacodinamic exagerat al dabigatranului.
Un efect asupra fertilității feminine a fost observat sub forma unei scăderi a implantării și a unei creșteri a pierderii preimplantare la 70 mg/kg (de 5 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient). La șobolani și iepuri, la doze toxice pentru mame (de 5 până la 10 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient) a fost observată o scădere a greutății corpului fătului și a
viabilității, împreună cu o creștere a variațiilor fetale. În studiile pre- și post-natale a fost observată o creștere a mortalității fetale la doze toxice pentru femele (doză de 4 ori mai mare decât valoarea expunerii plasmatice, observată la pacienți).
În cadrul unui studiu de toxicitate la animalele tinere efectuat la șobolani Han Wistar, mortalitatea a fost asociată cu evenimente de sângerare la expuneri similare la care
sângerarea a fost observată la animalele adulte. Atât la șobolanii adulți, cât și la cei tineri, se consideră că mortalitatea este corelată cu activitatea farmacologică exagerată a dabigatranului în asociere cu exercitarea forțelor mecanice în timpul administrării dozelor și manipulării. Datele studiului de toxicitate la animalele tinere nu au indicat o creștere a
sensibilității asociată toxicității și nici o toxicitate specifică la animalele tinere.
În studiile toxicologice efectuate pe durata vieții la șobolani și șoareci nu a fost evidențiat un potențial carcinogen al dabigatranului până la doze maxime de 200 mg/kg.
Dabigatranul, fracțiunea activă a dabigatranului etexilat mesilat rezistă în mediul înconjurător.
