PEMETREXED STADA 25 mg/ml CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - PEMETREXED 25mg/ml
Mezoteliom pleural malign:
Pemetrexed Stada în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom
pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici:
Pemetrexed Stada în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed Stada este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului
pulmonar local avansat sau metastazat, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea
cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror afecțiune nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed Stada este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Doze:
Pemetrexed Stada trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei.
Pemetrexed în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de pemetrexed este de 500 mg/m2 s.c. (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice cu privire la administrarea dozelor).
Pemetrexed în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de pemetrexed recomandată este de 500 mg/m2 s.c., administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
Premedicaţie:
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.
Monitorizare:
Pacienţilor cărora li se administrează pemetrexed trebuie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărul de trombocite. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.
Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozei:
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale hemoleucogramei sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Stada utilizată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
| Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică | |
| NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime≥ 50000/mm3 | 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexedcât şi pentru cisplatină). |
| Numărul minim de trombocite < 50000/mm3 indiferent de NAN minim | 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexedcât şi pentru cisplatină). |
| Numărul minim de trombocite < 50000/mm3însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim | 50% din doza anterioară (atât pentru pemetrexedcât şi pentru cisplatină). |
a Acest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).
În cazul în care pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), pemetrexed trebuie întrerupt până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.
| Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologicăa,b | ||
| Doza de pemetrexed (mg/m2) | Doza de cisplatină (mg/m2) | |
| Orice toxicitate de grad 3 sau 4,cu excepţia mucozitei | 75% din doza anterioară | 75% din doza anterioară |
| Orice diaree care necesităspitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4. | 75% din doza anterioară | 75% din doza anterioară |
| Mucozită de grad 3 sau 4 | 50% din doza anterioară | 100% din doza anterioară |
a Conform criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
b Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
| Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate | ||
| Gradul CTCa | Doza de pemetrexed (mg/m2) | Doza de cisplatină (mg/m2) |
| 0 - 1 | 100% din doza anterioară | 100% din doza anterioară |
| 2 | 100% din doza anterioară | 50% din doza anterioară |
a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)
Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de
toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă
neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacții adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţi:
Pemetrexed Stada nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici.
Insuficienţă renală
(Formula Standard Cockcroft şi Gault sau Rata Filtrării Glomerulare măsurate cu metoda clearance- ului plasmatic al Tc99m-DPTA): Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică:
Nu au fost identificate relaţii între AST (SGOT), ALT (SGPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt cei cu bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Mod de administrare:
Pemetrexed este pentru administrare intravenoasă.
Pemetrexed trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui
ciclu de 21 de zile.
Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării pemetrexed și pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea pemetrexed înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.
Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrată suplimentarea vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B12 s-
au raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4
cum sunt neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate. Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în monoterapie cât şi în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice.
Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).
Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu
pemetrexed și timp de 6 luni după încheierea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
Excipienți
Acest medicament conține sodiu 110,03 mg per doză [500 mg/m2 suprafață corporală (pe baza unei medii a suprafeţei corporale de 1,73 m2)], echivalentul a 5,51% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu: aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
Administrarea concomitentă de pemetrexed cu inhibitori ai OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3) (de exemplu: probenecid, penicilină, inhibitori ai pompei de protoni (IPP)) determină întârzierea clearance-ului pemetrexed. Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari ≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacțiilor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu: ibuprofen sau acid acetilsalicilic în doze mai mari) trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.
Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.
Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor:
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul afecțiunilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia anticanceroasă necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului
cu anticoagulante orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de afecțiune vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de afecțiune sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor de bază. Se va utiliza un vaccin cu virus inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
Femeile aflate la vârsta fertilă /Contracepţia la femei şi bărbaţi
Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de până la 6 luni după acesta. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive și să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta.
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexed cauzează malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, erupția cutanată tranzitorie, infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață.
Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
Categoria de frecvență corespunzătoare se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad, indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed, din studiile pivot: JMEI (Pemetrexed comparativ cu Docetaxel), JMDB (Pemetrexed și Cisplatină comparativ cu GEMZAR și Cisplatină, JMCH (Pemetrexed plus Cisplatină comparativ cu Cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (Pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu Placebo plus terapie suportivă optimă) și din perioada de după punerea pe piață.
| Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecvență necunoscută |
| Infecții și infestări |
Infecțiea Faringită |
Sepsisb | Dermo- hipodermită | |||
| Tulburări hematologice şi limfatice |
Neutropenie Leucopenie Scăderea hemoglobi- nemiei |
Neutropenie febrilă Scădereanumărului de trombocite |
Pancitopenie | Anemie hemolitică autoimună | ||
| Tulburări ale sistemuluiimun | Reacţie alergică/hipersensibilitate | Șoc anafilactic | ||||
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Deshidratare | |||||
| Tulburări ale sistemului nervos |
Tulburări ale gustului Neuropatie periferică motorie Neuropatie periferică senzitivă Amețeală |
Accident vascular cerebral Accident vascular ischemic tranzitor Hemoragii intracraniene |
||||
| Tulburări oculare |
Conjunctivită Ochi uscați Secreție lacrimală crescută Keratoconjuc tivită uscată Edem periorbital Afectare a suprafeţei oculare |
|||||
| Tulburări cardiace |
Insuficienă cardiacă Aritmie |
Angină pectorală
Boală coronariană |
||||
| Tulburări vasculare | Ischemie perifericăc | |||||
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale |
Embolie pulmonară Pneumonie interstițialăbd |
|||||
| Tulburări gastro- intestinale |
Stomatită Anorexie Vărsături Diareea Greață |
Dispepsie Constipație Durere abdominală |
Hemoragie rectală Hemoragie Gastro- intestinală Perforație intestinală Esofagită Colită e |
|||
| Tulburări hepatobiliare |
Creştere a valorilor serice ale ALT (GPT) Creştere a valorilor serice ale AST (GOT) |
Hepatită | ||||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat |
Erupţie cutanată tranzitorie Descuamare |
Hiperpig- mentare Prurit Eriterm polimorf Alopecie Urticarie |
Eritem |
Sindrom Stevens- Johnsonb Necrolizăb epidermică toxicăb Pemfigus Dermatită buloasă Epidermoliză buloasă dobândită Edem eritematosf Pseudo- celuliă Dermatită Eczema Prurit |
||
| Tulburări renale şi ale căilor urinare |
Clearance al creatininei scăzut Creştere a creatininemie ie |
Insuficiență renală Scăderea rateide filtrare glomerulară |
Diabet insipid nefrogen Necroză tubulară renală |
|||
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Fatigabilitate |
Febră Durere Edem Dureri toracice Inflamația mucoaselor |
||||
| Investigații diagnostice | Creștere a gamaglutamil transferazei | |||||
| Leziuni, intoxicații și complicații legate deprocedurile utilizate |
Esofagită de iradiere Pneumonită de iradiere |
Reacție post- iradiere (Fenomen ,,recall”) |
a cu sau fără neutropenie
b letală, în unele cazuri
c conducând uneori la necrozarea extremităților
d cu insuficiență respiratorie
e observată doar în asocierea cu cisplatină
f în principal ale membrelor superioare
Raportarea reacţiilor adverse
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
Simptomele supradozajului raportate includ: neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată tranzitorie. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic.
Proprietăți farmacologice - PEMETREXED 25mg/ml
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed Stada (pemetrexed) este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care acţionează
prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază.
Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea clinică:
Mezoteliom:
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed administrat concomitent cu cisplatină, comparativ cu cisplatină în monoterapie la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed administrat concomitent cu cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat cisplatină în monoterapie.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt rezumate în tabelul de mai jos:
Tabelul 5. Eficacitatea pemetrexed administrat concomitent cu cisplatină comparativ cu
cisplatină în monoterapie în mezotelioamele pleurale maligne
| Pacienţi randomizaţi şi trataţi | Pacienţi cu suplimentare completă | |||
| Parametrul de eficacitate | pemetrexed/ | Cisplatină | pemetrexed/ | Cisplatină |
| cisplatină | cisplatină | |||
| (N = 226) | (N = 222) | (N = 168) | (N = 163) | |
| Supravieţuirea generală mediană (luni) | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (IÎ 95%) | (10,0 - 14,4) | (7,8 - 10,7) | (11,4 - 14,9) | (8,4 - 11,9) |
| Valoarea p Log Ranka | 0,020 | 0,051 | ||
| Timpul median până la progresia | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| tumorii (luni) | ||||
| (IÎ 95%) | (4,9 - 6,5) | (2,8 - 4.4) | (5,3 - 7,0) | (2,8 - 4,5) |
| Valoarea p Log Ranka | 0,001 | 0,008 | ||
| Timpul până la eşecul tratamentului(luni) | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| (IÎ 95%) | (3,9 - 4,9) | (2,1 - 2,9) | (4,3 - 5,6) | (2,2 – 3,1) |
| Valoarea p Log Ranka | 0,001 | 0,001 | ||
| Rata generală de răspunsb | 41,3% | 16,7% | 45,5% | 19,6% |
| (IÎ 95%) | (34,8 - 48,1) | (12,0 - 22,2) | (37,8 - 53,4) | (13,8 - 26,6) |
| Valoarea p, testul exact Fishera | < 0,001 | < 0,001 | ||
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
a Valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
b În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă
(N = 167)
Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în grupa pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. Pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1%.
NSCLC, linia a doua de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al pemetrexed comparativ cu docetaxel la pacienţii cu NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat după chimioterapie anterioară a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia de tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de tratat n = 288).
Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n
= 540).
Tabelul 6. Eficacitatea Pemetrexed comparativ cu docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC
| Pemetrexed | Docetaxel | |
| Timpul de supravieţuire (luni) | (n = 283)8,3(7,0 - 9,4) | (n = 288)7,9(6,3 - 9,2) |
| 0,99(0,82- 1,20)0,226 | ||
| Supravieţuirea fără progresie (luni) | (n = 283) | (n = 288) |
| Mediana | 2,9 | 2,9 |
| RR (IÎ 95%) | 0,97 (0,82 - 1,16) | |
| Timpul până la eşecul tratamentului (TET - | (n = 283) | (n = 288) |
| luni) | 2,3 | 2,1 |
-
Mediana (luni)
-
IÎ 95% al medianei
-
RR
-
IÎ 95% al RR
-
Valoarea p de non-inferioritate (RR)
| Mediana RR (IÎ 95%) | 0,84 (0,71 - 0,997) | |
| Răspunsul (nr. calificaţi pt. evaluarea răspunsului)Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) Boală stabilă (%) | (n = 264)9,1 (5,9 - 13,2)45,8 | (n = 274)8,8 (5,7 - 12,8)46,4 |
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); n = mărimea totală a populaţiei.
NSCLC, prima linie de tratament:
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] a populaţiei n = 862) a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84 - 1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC. Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.
Tabelul 7. Eficacitatea Pemetrexed administrat concomitent cu cisplatină comparativ cu gemcitabină administrat concomitent cu cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
| Populaţia ITT şi subgrupurile histologice | Supravieţuirea generală mediană în luni(IÎ 95%) | Risc relativ ajustat (RR)(IÎ 95%) | Superioritate a valorii p | |||
| Pemetrexed + cisplatina | Gemcitabină + cisplatina | |||||
| Populaţia ITT(N = 1725) | 10,3(9,8 - 11,2) | N = 862 | 10,3(9,6 - 10,9) | N = 863 | 0,94a (0,84 - 1,05) | 0,259 |
| Adenocarcinom (N = 847) | 12,6(10,7 - 13,6) | N = 436 | 10,9(10,2 - 11,9) | N = 411 | 0,84(0,71 - 0,99) | 0,033 |
| Celule mari (N = 153) | 10,4(8,6 - 14,1) | N = 76 | 6,7(5,5 - 9,0) | N = 77 | 0,67(0,48 - 0,96) | 0,027 |
| Altele (N = 252) | 8,6(6,8 - 10,2) | N = 106 | 9,2(8,1 - 10,6) | N = 146 | 1,08(0,81 - 1,45) | 0,586 |
| Celule scuamoase(N = 473) | 9,4(8,4 - 10,2) | N = 244 | 10,8(9,5 - 12,1) | N = 229 | 1,23(1,00 – 1,51) | 0,050 |
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p < 0.001).
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
Adenocarcinom Carcinom cu celule mari
P + C = pemetrexed + cisplatină G + C = gemcitabină + cisplatină
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al
pemetrexed administrat concomitent cu cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p = 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, tratamentul de întreţinere:
JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au primit tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au primit tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65 - 0,95, p = 0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru
braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37 - 0,60, p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56 - 0,88, p = 0,002).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56 - 0,88, p = 0,002).
Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are
nici un avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al Pemetrexed în cadrul subtipurilor histologice.
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale ALIMTA faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (n = 359) cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n = 180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie, reprezentat de asocierea pemetrexed cu cispaltină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină în linia întâi, 539 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu pe tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9% au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9% au înregistrat boală stabilă ca raspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi aleatoriu la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau
1. Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au primit tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au efectuat în medie de 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total de 169 pacienţi (47,1%) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed.
Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a PFS pe braţul cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc = 0,64, 95% CI = 0,51 - 0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de primă linie constând în inducție cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% 95% CI = 0,47 - 0,74).
Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni comparativ cu 11,0 luni, rata de risc = 0,78, 95% IÎ = 0,64 - 0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed erau în viață sau nu au putut fi contactați pentru a participa la continuarea tratamentului, faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32% comparativ cu 45% şi 21% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78, 95% CI = 0,64 - 0,96). Procentul de pacienţi la care s- a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii Generale (SG) la continuarea pemetrexed în doză de întreţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare).
Supravieţuire fără progresie Supravieţuire Generală
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi cu cancer cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2, perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70% - 90% din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3%.
Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proportional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu influențează farmacocinetica pemetrexed.
Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.
Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen.
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.
