Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - LOQTORZI 240mg
LOQTORZI, în asociere cu cisplatină și gemcitabină, este indicat tratament de primă linie la pacienți adulți cu carcinom nazofaringian recurent care nu răspunde la tratament chirurgical sau radioterapie, sau carcinom nazofaringian metastatic.
LOQTORZI, în asociere cu cisplatină și paclitaxel, este indicat ca tratament de primă linie la pacienți adulți cu carcinom esofagian cu celule scuamoase în stadiu avansat, nerezecabil, recurent sau metastatic.
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către medici cu experiență în tratamentul cancerului. Doze
Dozele recomandate din schema de tratament cu LOQTORZI sunt 240 mg la interval de 3 săptămâni (1x3 săptămâni) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 60 de minute la prima administrare. Dacă în timpul primei administrări nu apar reacții importante legate de perfuzie, perfuziile ulterioare pot fi administrate timp într-un interval de 30 de minute.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii, apariția toxicității inacceptabile sau cu o durată maximă de până la 24 de luni.
Modificări ale dozelor
Modificările recomandate pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse sunt prezentate în
Tabelul 1.
A se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru alte medicamente care urmează a fi utilizate în asociere cu LOQTORZI.
Tabelul 1: Modificările recomandate în tratamentul cu LOQTORZI
| Reacție adversă | Gravitate1 | Modificare a tratamentului |
| Reacții adverse mediate imun | ||
| Pneumonită | Gradul 2 | Se amână administrarea2 |
| Gradul 3 sau 4 | Se oprește definitivadministrarea | |
| Diaree/colită | Gradul 2 sau 3 | Se amână administrarea2 |
| Gradul 4 | Se oprește definitivadministrarea | |
| Hepatită | Creștere a valorilor de aspartataminotransferază (AST)/ alaninaminotransferază(ALT) peste 3 ori și până la 5 ori limita superioară a normalului (LSN)sauCreștere a valorilor de bilirubină peste 1,5 ori și până la 3 ori LSN | Se amână administrarea2 |
| Creștere a valorilor de AST sau ALT peste 5 ori LSNsauCreștere a valorilor de bilirubină totală peste 3 ori LSN | Se oprește definitivadministrarea | |
| Endocrinopatii | Insuficiență suprarenală sau hipofizită de gradul 2 – 4 | Se amână administrarea până când pacientul este stabil clinic sub tratament desubstituție hormonală2 |
| Hipertiroidism sau tiroidită de gradul 3 sau 4 | Se amână administrarea până când pacientul este stabil clinic sub tratamentmedicamentos adecvat | |
| Diabet zaharat de gradul 3 – 4 | Se amână administrarea când pacientul este stabil clinic sub tratament hipoglicemiant(cu insulină) | |
| Hipotiroidism de gradul 1 – 4 | Se administrează terapie de de substituție hormonală fără întreruperea administrăriitoripalimabului | |
| Nefrită cu disfuncție renală | Creștere a valorilor serice ale creatininei degradul 2 – 3 | Se amână administrarea2 |
| Reacție adversă | Gravitate1 | Modificare a tratamentului |
| Reacții adverse mediate imun | ||
| Creștere a valorilor serice ale creatininei degradul 4 | Se oprește definitivadministrarea | |
| Afecțiuni dermatologice exfoliative | Suspiciune de sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (TEN) sau reacție la medicament cu eozinofilie șisimptome sistemice (DRESS) | Se amână administrarea2 |
| Diagnostic confirmat de SJS, TEN sauDRESS | Se oprește definitivadministrarea | |
| Miocardită | Gradul 2, 3 sau 4 | Se oprește definitivadministrarea |
| Miozită | Gradul 2 – 3 | Se amână sau se oprește definitiv administrarea înfuncție de gravitate2 |
| Gradul 4 | Se oprește definitivadministrarea | |
| Alte reacții adverse (care includ, dar nu se limitează la la manifestări toxice neurologice, pancreatită, irită, uveită, cistită mediată imun și artrită inflamatoriemediată imun) | Gradul 2 – 3 | Se amână sau se oprește definitiv administrarea înfuncție de tip și de gravitate2 |
| Gradul 4 | Se oprește definitivadministrarea | |
| Reacții legate de perfuzie | ||
| Reacții legate de perfuzie | Gradul 1 sau 2 | Se întrerupe perfuzia sau sereduce rata perfuziei |
| Gradul 3 sau 4 | Se oprește perfuzia Se oprește definitivadministrarea | |
1 Pe baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE) ale Institutului Național de Cancer (NCI), versiunea 5.0
2 Se reia administrarea de LOQTORZI la pacienții la care se obține ameliorarea până la gradul 0 – 1 după reducerea treptată a dozei de corticosteroizi. Se oprește definitiv administrarea dacă nu se obține ameliorarea sub gradul 1 în decurs de 12 săptămâni de la inițierea corticosteroizilor sau dacă nu se poate reduce doza de prednison până la 10 mg pe zi sau mai puțin (sau echivalent) în decurs de 12 săptămâni de la inițierea corticosteroizilor sau în caz de endocrinopatii care nu pot fi stabilizate clinic sub tratament de substituție hormonală.
Cardul pacientului
Toți medicii care prescriu LOQTORZI trebuie să-i informeze pe pacienți despre Cardul pacientului și să le explice ce trebuie să facă în cazul în care prezintă simptome de reacții adverse mediate imun. De asemenea, medicul trebuie să-i furnizeze fiecărui pacient Cardul pacientului.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele privind pacienții cu insuficiență renală severă sunt insuficiente pentru a face recomandări de dozaj (vezi pct.
5.2).
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele privind pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru a face recomandări de dozaj (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea LOQTORZI la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
LOQTORZI este destinat numai pentru utilizare pe cale intravenoasă și trebuie administrat printr-o perfuzie. Prima perfuzie trebuie administrată în interval de 60 de minute folosind o pompă de perfuzie cu filtru în linie (cu mărimea porilor de 0,2 microni sau de 0,22 microni). Dacă la prima administrare nu apar reacții legate de perfuzie, perfuziile ulterioare pot fi administrate în interval de 30 de minute.
Nu administrați simultan alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă.
În cazul în care se administrează în aceeași zi cu chimioterapia, LOQTORZI trebuie administrat înainte de chimioterapie.
Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Reacții adverse mediate imun
La pacienții tratați cu anticorpi blocanți ai căii care implică receptorul 1 cu rol în controlul apoptozei/ligandul receptorului 1 cu rol în apoptoză (PD-1/PD-L1), care includ toripalimab, pot apărea reacții adverse mediate imun, care pot fi grave sau letale. În timp ce reacțiile adverse mediate imun apar de obicei în timpul tratamentului cu anticorpi blocanți ai PD-1/PD-L1, simptomele se pot manifesta de asemenea și după întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse mediate imun pot apărea în orice organ sau țesut și pot afecta simultan mai multe sisteme ale corpului. Reacțiile adverse mediate imun semnificative enumerate la acest punct nu includ toate reacțiile mediate imun potențial grave sau letale.
Identificarea și abordarea terapeutică precoce a reacțiilor adverse mediate imun este esențială pentru utilizarea sigură a anticorpilor blocanți ai PD-1/PD-L1. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea simptomelor și semnelor de reacții adverse mediate imun. Modificările biochimice la nivelul enzimelor hepatice, creatininei și funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și periodic pe durata tratamentului. În cazul în care se suspectează reacții adverse mediate imun, trebuie efectuate analize corespunzătoare pentru a exclude alte cauze, printre care infecția. Trebuie instituit prompt tratament medicamentos și includerea consultațiilor medicale de specialitate, după cum este necesar.
Administrarea de toripalimab trebuie amânată sau oprită definitiv în funcție de tipul și gravitatea reacției adverse (vezi pct. 4.2). Dacă tratamentul cu toripalimab trebuie amânat sau oprit definitiv, se va administra terapie cu corticosteroizi sistemici (1 – 2 mg/kg corp/zi de prednison sau echivalent) până la ameliorarea de Gradul 1 sau mai mic. Dacă se suspectează miocardită, trebuie inițiat tratament cu corticosteroizi în doză mare (de exemplu, metilprednisolon 1 g/zi intravenos timp de 3 – 5 zile).
Odată obținută ameliorarea de Gradul 1 sau mai mic, se inițiază reducerea treptată a dozei de corticosteroizi. La pacienții la care nu se obține controlul reacțiilor adverse mediate imun sub terapie cu corticosteroizi, trebuie luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. În caz de endocrinopatii trebuie instituit tratament de substituție hormonală, după cum este necesar.
Tratamentul cu toripalimab poate fi reluat în termen de 12 săptămâni de la ultima doză de toripalimab, dacă reacția adversă s-a ameliorat până la gradul ≤ 1 și doza de corticosteroizi a fost redusă până la
≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
Tratamentul cu toripalimab trebuie oprit definitiv în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de gradul 3 recurente și în cazul oricărei reacții adverse toxice mediate imun de gradul 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Recomandările din ghiduri privind abordarea terapeutică reacțiilor adverse toxice care nu implică neapărat administrarea de corticosteroizi sistemici (de exemplu, endocrinopatii și reacții cutanate) sunt prezentate mai jos.
La pacienții cu boală autoimună (BAI) preexistentă, datele din studiile observaționale sugerează că riscul de reacții adverse mediate imun în urma tratamentului cu un inhibitor al punctului de control imunitar poate fi crescut, comparativ cu riscul la pacienții fără BAI preexistentă. În afară de aceasta, exacerbările BAI de bază au fost frecvente, însă majoritatea au fost de intensitate ușoară și abordabile terapeutic.
Pneumonită mediată imun
Toripalimab poate cauza pneumonită mediată imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. În cazul în care se suspectează pneumonita, aceasta trebuie confirmată prin radiografii și alte tehnici de imagistică, iar alte cauze trebuie excluse. Pacienții necesită abordare terapeutică cu modificare a tratamentului cu toripalimab și administrare de corticosteroizi, conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2 și instrucțiunile de tratament cu corticosteroizi de la pct. 4.4 de mai sus).
Colită mediată imun
Toripalimab poate cauza colită mediată imun, care se poate manifesta prin diaree (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și necesită abordare terapeutică cu modificare a tratamentului cu toripalimab și administrare de agenți antidiareici și corticosteroizi, conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2 și instrucțiunile de tratament cu corticosteroizi de la pct. 4.4 de mai sus). În cazurile de colită refractară la corticosteroizi, trebuie luată în considerare repetarea investigațiilor asociate infecțiilor pentru a exclude alte cauze. La pacienții tratați cu alți anticorpi blocanți ai PD-1/PD-L1 care prezintă colită mediată imun refractară la corticosteroizi au fost raportate cazuri de infecție/reactivare a infecției cu citomegalovirus (CMV) sau de reactivare a acesteia.
Hepatotoxicitate și hepatită mediată imun
Toripalimab poate cauza hepatită mediată imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru modificări ale funcției hepatice, periodic și conform indicațiilor, pe baza evaluării clinice. Pacienții necesită abordare terapeutică prin modificare a tratamentului cu toripalimab (vezi pct. 4.2) și administrare de corticosteroizi, conform indicațiilor clinice (vezi instrucțiunile de tratament cu corticosteroizi de la pct. 4.4 de mai sus).
Endocrinopatii mediate imun
Insuficiență suprarenală
Toripalimab poate cauza insuficiență suprarenală primară sau secundară (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de insuficiență suprarenală. În caz de insuficiență suprarenală de gradul 2 – 4, administrarea toripalimab trebuie amânată până când pacientul este stabil clinic și manifestă efectele fiziologice ale terapiei de substituție hormonală (vezi pct. 4.2).
Hipofizită
Toripalimab poate cauza hipofizită mediată imun (vezi pct. 4.8). Hipofizita se poate manifesta prin simptome acute asociate cu efect de masă, cum ar fi cefalee, fotofobie sau defecte ale câmpului vizual. Hipofizita poate cauza insuficiență hipofizară. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită. În caz de hipofizită de gradul 2 – 4, administrarea de toripalimab trebuie amânată până când pacientul este stabil clinic și manifestă efectele fiziologice ale terapiei de substituție hormonală (vezi pct. 4.2).
Tulburări tiroidiene
Toripalimab poate cauza tulburări mediate imun ale tiroidei (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de tulburări tiroidiene, înainte de tratament, periodic în timpul tratamentului și conform indicațiilor pe baza evaluării clinice.
Hipotiroidismul poate fi controlat prin terapie de substituție hormonală, fără a întrerupe administrarea toripalimab și fără administrare de corticosteroizi (vezi pct. 4.2). Tiroidita poate evolua cu sau fără disfuncție tiroidiană concomitentă. Tiroidita și hipertiroidismul pot fi abordate terapeutic simptomatic, ceea ce poate include supresie tiroidiană și/sau tratament cu corticosteroizi pentru tiroidită acută.
Administrarea toripalimab trebuie amânată până când tiroidita sau hipertiroidismul de gradul ≥ 3 sunt controlate terapeutic cu medicamente și pacientul este stabil clinic. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hipotiroidismului care poate urma după hipotiroidism sau tiroidită. Funcția tiroidiană și nivelurile hormonale trebuie monitorizate pentru a asigura terapia de substituție hormonală adecvată.
Diabet zaharat de tip 1, care se poate manifesta prin cetoacidoză diabetică
Toripalimab poate cauza diabet zaharat de tip I mediat imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hipoglicemiei, precum și a altor semne și simptome ale diabetului. În diabetul zaharat de tip I trebuie inițiat tratament cu insulină conform indicațiilor clinice, iar la pacienții cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 administrareatoripalimab trebuie amânată. Tratamentul cu toripalimab poate fi reluat după ce obținerea controlului medicamentos al diabetului, care include tratament cu insulină și evoluție clinică stabilă a pacientului (vezi pct. 4.2).
Nefrită mediată imun
Toripalimab poate cauza nefrită mediată imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru modificări ale funcției renale, iar alte cauze ale disfuncției renale trebuie excluse. Tratamentul cu toripalimab trebuie modificat (vezi pct. 4.2) și inițiată terapia cu corticosteroizi, conform indicațiilor clinice (vezi instrucțiunile de tratament cu corticosteroizi de la pct. 4.4 de mai sus).
Reacții adverse cutanate mediate imun
Toripalimab poate cauza erupție cutanată sau dermatită mediate imun (vezi pct. 4.8). La pacienții tratați cu anticorpi blocanți ai PD-1/PD-L1 au fost raportate cazuri de dermatită exfoliativă, care include sindromul Stevens-Johnson, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice, și necroliză epidermică toxică.
Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse cutanate și necesită abordare terapeutică cu modificare a tratamentului cu toripalimab (vezi pct. 4.2) și administrare de corticosteroizi, conform indicațiilor clinice (vezi instrucțiunile de tratament cu corticosteroizi de la pct. 4.4 de mai sus).
Miocardită mediată imun
Toripalimab poate cauza miocardită mediată imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de miocardită. Dacă este suspectată miocardita, trebuie începută imediat terapia cu corticosteroizi în doză mare și efectuat fără întârziere consultul cardiologic testele diagnostice conform recomandărilor din ghidurile clinice actuale. Pacienții vor fi abordați terapeutic cu modificarea
tratamentului cu toripalimab (vezi pct. 4.2) și administrare de corticosteroizi, conform indicațiilor clinice (vezi instrucțiunile de tratament cu corticosteroizi de la pct. 4.4 de mai sus). Dacă evoluția clinică nu prezintă ameliorare în următoarele 48 de ore după instituirea tratamentului cu corticosteroizi, luați în considerare asocierea terapiei imunosupresoare.
Miozită mediată imun
Toripalimab poate cauza miozită mediată imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de miozită. Dacă se suspectează miozita, monitorizați repetat nivelul de aldolază și creatinkinază serică și luați în considerare efectuarea testelor diagnostice conform recomandărilor din ghidurile clinice actuale. Pacienții necesită abordare terapeutică prin modificarea tratamentului cu toripalimab (vezi pct. 4.2) și administrare de corticosteroizi, conform indicațiilor clinice (vezi instrucțiunile de tratament cu corticosteroizi de la pct. 4.4 de mai sus).
Alte reacții adverse mediate imun
Având în vedere mecanismul de acțiune al toripalimabului, pot apărea alte reacții adverse mediate imun, care includ evenimente potențial grave (de exemplu, encefalită, neuropatie demielinizantă [inclusiv sindrom Guillain-Barré], sindrom miastenic, sarcoidoză, vasculită, rabdomioliză). Reacțiile adverse mediate imun semnificative clinic, raportate la mai puțin de 1 % de pacienți în cadrul studiilor clinice, includ pancreatită, irită, uveită, artrită inflamatorie mediată imun și cistită mediată imun.
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de reacții adverse mediate imun și necesită abordare terapeutică prin modificarea tratamentului cu toripalimab (vezi pct. 4.2) și administrare de corticosteroizi, conform indicațiilor clinice (vezi instrucțiunile de tratament cu corticosteroizi de la pct. 4.4 de mai sus).
Reacții adverse legate de transplant
În contextul utilizării ulterioare introducerii pe piață, la pacienții tratați cu inhibitori ai PD-1 au fost raportate cazuri de rejet de transplant de organe solide. Tratamentul cu toripalimab poate crește riscul de rejet la primitorii de transplant de organe solide. La acești pacienți trebuie luate în considerare beneficiile tratamentului cu toripalimab în comparație cu riscul de posibil rejet de organ.
La pacienții care au primit un transplant alogenic de celule stem hematopoietice (HSCT) înainte sau după tratamentul cu un anticorp blocant al PD-1/PD-L1 se pot dezvolta alte complicații grave și letale. Complicațiile legate de transplant includ boala grefă-contra-gazdă (GVHD) hiperacută, GVHD acută, GVHD cronică, boală veno-ocluzivă hepatică după condiționare de intensitate redusă și sindrom febril care necesită corticosteroizi fără o cauză infecțioasă identificată. Aceste complicații pot apărea în ciuda terapiei de intervenție efectuate între blocarea PD-1/PD-L1 și HSCT alogenic. Pacienții trebuie urmăriți cu atenție pentru depistarea semnelor de complicații legate de transplant și pentru intervenție promptă. Trebuie luate în considerare beneficiile în comparație cu riscurile tratamentului cu un anticorp blocant al PD-1/PD-L1 înainte sau după un HSCT alogenic.
Reacții legate de perfuzie
Toripalimab poate cauza reacții severe și potențial letale legate de perfuzie (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de reacții legate de perfuzie. Pacienții necesită abordare terapeutică prin modificarea tratamentului cu toripalimab și tratament de susținere, conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2). În cazul pacienților cu reacții legate de perfuzie, se poate lua în considerare premedicația cu antipiretice și antihistaminice pentru reducerea riscului de reacții ulterioare legate de perfuzie.
Pacienți excluși din studiile clinice
Pacienții cu infecții active (tuberculoză activă sau infecție cu virusul hepatitei B sau C sau cu virusul HIV), pacienții imunocompromiși (corticosteroizi sistemici în doză > 10 mg pe zi de echivalent de prednison în primele 2 săptămâni de la randomizare), pacienții cu boli autoimune sistemice (cu excepția hipotiroidismului sau a diabetului zaharat controlat terapeutic), pacienții cu metastaze ale sistemului nervos central active sau netratate cu status ECOG de performanță (PS) ≥ 2 (Eastern Cooperative Oncology Group, Grupul Estic de Cooperare în Oncologie) sau antecedente de boală pulmonară interstițială nu au fost eligibili pentru înrolare în studiile clinice cu toripalimab. Sunt
disponibile informații limitate provenind de la pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).
În absența altor date din literatura de specialitate, toripalimab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, și numai după o evaluare atentă a raportului dintre beneficii și riscuri pentru pacient.
Excipienți cu efect cunoscut
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conține
sodiu”.
Acest medicament conține 1,2 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de 6 ml, care este echivalent cu 0,2 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.
Nu s-au efectuat studii convenționale privind interacțiunile. Deoarece toripalimabul este eliminat din circulație prin metabolizare, nu sunt anticipate interacțiuni între medicamente la nivel metabolic.
Toripalimabul nu este substrat pentru citocromul P450 sau pentru transportorii substanțelor active. Toripalimab nu este o citokină, existând o probabilitate redusă ca acesta să fie un modulator al citokinelor. În plus, nu este anticipată interacțiunea farmacocinetică (FC) a toripalimabului cu substanțele active cu greutate moleculară mică. Nu există suficiente dovezi care să susțină interacțiunea mediată de anticorpi în urma clearance-ului nespecific prin degradare lizozomală.
Utilizarea de corticosteroizi sistemici sau a medicamentelor imunosupresoare înaintea inițierii administrării toripalimabului trebuie evitată din cauza potențialei interferențe a acestor medicamente cu activitatea farmacodinamică și cu eficacitatea toripalimabului. Cu toate acestea, tratamentul cu corticosteroizi sistemici sau cu alte imunosupresoare poate fi efectuat după inițierea administrării toripalimabului, pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun (vezi pct. 4.4). Corticosteroizii pot fi utilizați ca și premedicație, atunci când toripalimabul este utilizat în asociere cu tratament chimioterapic, ca profilaxie antiemetică și/sau pentru ameliorarea reacțiilor adverse ale chimioterapiei.
Femei cu potențial fertil/contracepție
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode de contracepție eficiente în timpul tratamentului cu toripalimab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de toripalimab.
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea toripalimabului la femeile gravide. Nu există studii cu toripalimab la animale; cu toate acestea, studiile la animale au demonstrat că inhibarea căii care implică PD-1/PD-L1 poate determina creșterea riscului de rejet mediat imun al fătului aflat în proces de dezvoltare și poate avea ca efect decesul fătului (vezi pct. 5.3). Este cunoscut faptul că imunoglobulina umană G4 (IgG4) traversează bariera placentară; prin urmare, toripalimabul este posibil să treacă de la mamă la fătul aflat în rocesul de dezvoltare. Toripalimabul nu trebuie utilizat pe durata sarcinii sau la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente, cu excepția cazului în care beneficiile clinice depășesc riscul potențial.
Alăptarea
Nu se știe dacă toripalimabul este excretat în laptele uman. Este cunoscut faptul că anticorpii (inclusiv anticorpii IgG4) sunt excretați în laptele uman; nu poate fi exclus un risc pentru nou-născutul/sugarul alăptat. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/abținerea de la tratamentul cu toripalimab, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile terapiei pentru femeia care alăptează.
Dacă o femeie alege să urmeze tratamentul cu toripalimab, aceasta trebuie instruită să nu alăpteze în timpul administrării toripalimabului și încă cel puțin 4 luni după ultima doză de toripalimab.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor toripalimabului asupra fertilității (vezi pct. 5.3).
Toripalimabul are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. La unii pacienți au fost raportate amețeală și oboseală după administrarea toripalimabului (vezi pct. 4.8).
Rezumatul profilului de siguranță
Toripalimab în asociere cu chimioterapie pe bază de platină (vezi pct. 4.2)
Siguranța toripalimabului în asociere cu chimioterapie pe bază de platină a fost evaluată la 403 pacienți cu carcinom nazofaringian (CNF) sau carcinom esofagian cu celule scuamoase (CECS) cărora li s-a administrat toripalimab 240 mg o dată la 3 săptămâni în cadrul studiului JUPITER-02 sau JUPITER-06. Durata mediană a tratamentului la acești pacienți a fost de 6,5 luni (interval 1 zi – 2,1 ani). Frecvențele indicate mai jos și în Tabelul 2 se bazează pe toate reacțiile adverse la medicament raportate, indiferent de legătura cauzală conform evaluării investigatorului. În această populație de pacienți, cele mai frecvente reacții adverse au fost anemie (44,9 %), leucopenie (41,7 %), neutropenie (39,0 %), trombocitopenie (30,3 %), greață (29,8 %), vărsături (27,3 %), scăderea poftei de mâncare (23,8 %), erupție cutanată (23,8 %), oboseală (23,6 %), rezultate anormale ale testelor funcției hepatice (22,3 %), hipotiroidism (18,4 %), constipație (16,6 %), neuropatie (15,1 %), colită (14,1 %), pirexie (13,6 %), tuse (11,4 %), prurit (11,4 %), clearance renal al creatininei scăzut (11,2 %) și hiponatremie (10,2 %). Incidențele reacțiilor adverse de gradul 3 – 5 la pacienți cu CNF au fost de 81,5 % în cazul terapiei combinate cu toripalimab și de 83,9 % în cazul administrării doar a chimioterapiei, iar la pacienții cu CECS au fost de 24,9 % în cazul terapiei combinate cu toripalimab și 13,6 % în cazul administrării doar a chimioterapiei.
Lista în format tabelar a reacțiilor adverse
Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice cu administrare de toripalimab în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt enumerate în Tabelul 2. Reacțiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente
(≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și
< 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 2 include doar reacțiile adverse la medicament legate de tratament. Frecvențele reacțiilor adverse raportate în studii clinice sunt bazate pe frecvențele evenimentelor adverse de orice cauză, unde o parte din evenimente adverse pot apărea din alte cauze decât medicamentul, de exemplu din cauza bolii, a altor medicamente sau din alte cauze. Reacțiile adverse raportate în studii clinice sunt enumerate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.
Informațiile privind siguranța se bazează pe datele de la 1 514 pacienți expuși la toripalimab (dintre care 1 100 de pacienți au fost expuși la toripalimab în monoterapie, iar 514 pacienți la toripalimab în asociere cu chimioterapie), cu o durată medie (interval de la 0,03 luni până la 35,9 luni) a expunerii la toripalimab de 7,0 luni și cu o durată mediană a expunerii de 3,7 luni (interval intercuartilic 8,7 luni), în cadrul a 15 studii clinice de fază 1, 2 sau 3. Vezi pct. 5.1 pentru informații privind caracteristicile demografice și caracteristicile inițiale ale participanților în studiile clinice principale.
În cazul în care toripalimabul se administrează în asociere cu chimioterapie, înainte de a iniția tratamentul consultați RCP pentru componentele corespunzătoare ale terapiei combinate.
Tabelul 2: Reacții adverse la pacienți tratați cu toripalimab
| Infecții și infestări | |
| Foartefrecvente | Infecție a tractului respirator superior |
| Frecvente | Pneumonie, infecție a tractului urinar, infecție (fără specificarea locației sau patogenului), infecții la nivelul urechii1, infecții dentare și ale țesutului moale oral2, infecție cu herpes simplex/herpes zoster |
| Mai puțin frecvente | Conjunctivită, gingivită, infecții cutanate și ale țesutului subcutanat3, infecții cutanate, bacteriemie, infecție la nivelul degetelor de la picioare,paronichie/dermatofitoză la nivelul unghiei, osteomielită, tuberculoză pulmonară |
| Rare | Diverticulită, reactivare a infecției cu virusul hepatitic B, abces muscular, urosepsis |
| Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) | |
| Frecvente | Durere tumorală |
| Mai puțin frecvente | Hemoragie tumorală, ruptură tumorală |
| Rare | Sindrom mielodisplazic |
| Tulburări hematologice și limfatice | |
| Foartefrecvente | Anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie |
| Frecvente | Leucocitoză, neutrofilie, limfopenie |
| Mai puțin frecvente | Coagulopatie, insuficiență medulară, mielosupresie |
| Rare | Eozinopenie, pancitopenie |
| Tulburări ale sistemului imunitar | |
| Mai puțin frecvente | Hipersensibilitate/boala serului |
| Tulburări endocrine | |
| Foartefrecvente | Hipotiroidism |
| Frecvente | Hipertiroidism |
| Mai puțin frecvente | Tiroidită, insuficiență suprarenală/valori scăzute de cortizol, tulburare tiroidiană (cu excepția hipotiroidismului și a hipertiroidismului), hipofizită/sindrom de șa turcească goală |
| Rare | Hiperparatiroidism/insuficiență hipofizară |
| Tulburări metabolice și de nutriție | |
| Foartefrecvente | Scăderea poftei de mâncare, hiponatremie, scădere ponderală, hipoproteinemie, hiperglicemie, hipopotasemie, hiperuricemie/gută |
| Frecvente | Hipocloremie, hipomagneziemie, hipocalcemie, hipofosfatemie, hiperpotasemie,hipercalcemie, hipoglicemie, deshidratare |
| Mai puțin frecvente | Dezechilibru electrolitic, hiperfosfatemie, hipernatremie, tulburare a echilibruluiacido-bazic4, diabet zaharat, malnutriție, hipovolemie |
| Rare | Hipolipidemie |
| Tulburări psihice | |
| Frecvente | Hipersomnie/insomnie |
| Mai puțin frecvente | Depresie/disforie, anxietate |
| Rare | Tulburare psihică, boala ticurilor |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Foartefrecvente | Neuropatie5 |
| Frecvente | Amețeală, cefalee, neurotoxicitate, disgeuzie |
| Mai puțin frecvente | Somnolență, sincopă, encefalopatie, epilepsie, tremor, afectare a memoriei, disartrie, tulburare a sistemului nervos, tulburare de vorbire |
| Rare | Tulburări de atenție, hemoragie intracraniană, paraplegie |
| Tulburări oculare | |
| Frecvente | Vedere încețoșată |
| Mai puțin frecvente | Inflamație oculară6, afectare a mișcării globilor oculari, edem papilar |
| Rare | Blefarosalazis, crize glaucomatociclitice (sindrom Posner-Schlossman), hipermetropie, hemoragie retiniană |
| Tulburări acustice și vestibulare | |
| Frecvente | Tulburare la nivelul urechilor7 |
| Mai puțin frecvente | Vertij, surditate |
| Tulburări cardiace | |
| Foartefrecvente | Aritmie8 |
| Mai puțin frecvente | Efuziune pericardică, insuficiență cardiacă/disfuncție cardiacă, miocardită/miocardită mediată imun, afectare miocardică/ischemie miocardică, disconfort cardiac |
| Rare | Valvulopatie aortică, tulburare cardiacă |
| Tulburări vasculare | |
| Frecvente | Hipertensiune arterială, hipotensiune/hipotensiune arterială ortostatică, embolie și tromboză |
| Mai puțin frecvente | Flebită |
| Rare | Anevrism aortic |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | |
| Foartefrecvente | Tuse |
| Frecvente | Dispnee, pneumonită/boală pulmonară mediată imun/boală pulmonară interstițială, tulburări ale tractului respirator superior9, hemoptizie, epistaxis, efuziune pleurală, sughiț, disfonie, rinită alergică |
| Mai puțin frecvente | Congestie nazală, insuficiență respiratorie, bronhospasm, tulburări ale sinusurilor, pneumonie de aspirație, spută în exces, fistulă traheo-esofagiană |
| Rare | Hidrotorax, pleurezie, îngroșarea corzilor vocale |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Foartefrecvente | Greață/dispepsie/eructații, vărsături, constipație/dischezie, colită/diaree, durere abdominală |
| Frecvente | Stomatită, distensie abdominală/flatulență, xerostomie, disfagie, durere dentară, hemoragie gastrointestinală, boală de reflux gastroesofagian/hiperclorhidrie |
| Mai puțin frecvente | Obstrucție intestinală/crize subocluzive, gastrită, gastroenterită, obstrucție esofagiană, pancreatită, proctalgie, tulburare gastrică, ulcer gastric, tulburare gastrointestinală,dilatație gastrică, fistulă gastrică, hipoestezie orală |
| Rare | Fecalom, ulcer esofagian, tulburare pancreatică, pneumatoză intestinală, edem glotic,modificare de culoare a limbii |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Foartefrecvente | Hiperbilirubinemie/icter |
| Frecvente | Hepatită10, creșterea nivelului de acizi biliari totali |
| Mai puțin frecvente | Durere hepatică, colecistită, steatoză hepatică |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | |
| Foartefrecvente | Erupție cutanată11, prurit |
| Frecvente | Alopecie, vitiligo, tulburare de pigmentare |
| Mai puțin frecvente | Transpirații nocturne, afecțiune a pielii, exfoliere a pielii, hiperhidroză, piele uscată, ulcerație pe piele, modificări ale culorii părului, psoriazis, reacție de fotosensibilitate,hiperpigmentare a pielii |
| Rare | Dermatomiozită, leucodermie, neurodermatită, onicomadeză, durere cutanată, paniculită, pemfigus, purpura senilă, teleangiectazii |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | |
| Foartefrecvente | Durere musculo-scheletică |
| Frecvente | Slăbiciune musculară, artrită/scăderea amplitudinii mișcărilor articulare/periartrită |
| Mai puțin frecvente | Spasme musculare, protruzie a discului intervertebral, miozită |
| Rare | Formațiuni tumorale la nivelul membrelor |
| Tulburări renale și ale căilor urinare | |
| Foartefrecvente | Proteinurie, hematurie |
| Frecvente | Afectare renală/nefropatie |
| Mai puțin frecvente | Polakiurie, hidronefroză, ectazie pielocaliceală, dilatare ureterală |
| Rare | cistită non-infecțioasă, hidroureter, afectare renală mediată imun |
| Tulburări ale aparatului genital și sânului | |
| Mai puțin frecvente | Hiperplazie benignă de prostată, mastodinie, edem genital, edem scrotal |
| Rare | Hipomenoree, menoragie, tulburare menstruală, menstruație neregulată, calcifiere prostatică, inflamație vulvovaginală |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | |
| Foartefrecvente | Fatigabilitate, febră, durere12 |
| Frecvente | Edem, boală asemănătoare gripei, edem facial, frisoane, tulburare oculară13 |
| Mai puțin frecvente | Durere facială, umflare, intoleranță la căldură, sete |
| Rare | Reacții la locul de administrare, hiperplazie, durere legată de dispozitivul medical, eliminare de secreții |
| Investigații diagnostice | |
| Foartefrecvente | Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice, rezultate anormale ale testelor funcției tiroidiene, valori crescute sau scăzute ale lipidelor, rezultate anormale aleanalizei de urină14 |
| Frecvente | Clearance al creatininei scăzut, valori serice crescute ale creatininfosfokinazei/valori serice scăzute ale creatininfosfokinazei, valori serice crescute ale lactatdehidrogenazei, valori crescute ale amilazei serice, număr anormal de limfocite/număr anormal de monocite, valori serice crescute ale fosfatazei alcaline, valori serice crescute ale ureei, creștere în greutate, valori crescute ale lipazei, modificări pe electrocardiogramă, valori crescute ale proteinei C reactive, rezultat pozitiv al testului de determinare a hemoragiilor oculte, rezultate anormale aleinvestigațiilor cardiace15 |
| Mai puțin frecvente | Număr crescut de trombocite, rezultat pozitiv pentru anticorpi anti-tiroidieni, număr anormal de eozinofile, valori serice crescute ale prolactinei, valori serice scăzute ale testosteronului, valori serice crescute ale hormonului de stimulare foliculară, valoriserice crescute ale hormonului luteinizant, scăderea debitului urinar |
| Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate | |
| Mai puțin frecvente | reacție legată de perfuzie, contuzie/afectare musculară, fractură de coaste |
Termenii de mai jos reprezintă asocieri de evenimente care descriu mai degrabă o afecțiune medicală decât un singur eveniment.
| 1Infecțiile la nivelul urechii includ mastoidită, miringită și otită medie. |
| 2Infecțiile dentare și ale țesutului moale oral includ candidoză orală, pericoronarită și parodontită. |
| 3Infecțiile cutanate și ale țesutului subcutanat includ celulită, foliculită și abces subcutanat. |
| 4Tulburarea echilibrului acido-bazic include acidoză metabolică, alcaloză metabolică și tulburare metabolică. |
| 5Neuropatia include anestezie, anosmie, furnicături, hipoestezie, semnul lui Lhermitte, leziune nervoasă, neuropatie periferică, parestezie, parosmie, neuropatie periferică motorie, neuropatie periferică senzorială, paralizia nervului peronier, paralizia limbii, afecțiunea nervului VI, lezarea nervului VI și paralizia corzilorvocale. |
| 6Inflamația oculară include inflamație la nivelul ochilor, irită, keratită și uveită. |
| 7Tulburarea la nivelul urechilor include durere la nivelul urechilor, afecțiune a trompei lui Eustachio, hipoacuzie, inflamația urechii medii, otoree și tinitus. |
| 8Pe baza unei interogări standardizate, inclusiv bradiaritmii și tahiaritmii. |
| 9Tulburările tractului respirator superior include catar, uscăciune în gât, edem laringian, durere laringiană, obstrucție nazală, rinalgie, rinoree și iritație la nivelul gâtului. |
| 10Hepatita include leziune hepatică indusă de medicamente, insuficiență hepatică, funcție hepatică anormală și hepatită mediată imun. |
| 11Erupția cutanată include dermatită, dermatită acneiformă, dermatită alergică, erupție medicamentoasă, eczemă, eritem, eritem multiform, dermatită la nivelul mâinii, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, papulă, erupțiecutanată, erupție eritematoasă, erupție generalizată, erupție maculopapulară, erupție papulară, erupție pruriginoasă, erupție pustulară, erupție veziculară, placă cutanată, urticarie. |
| 12Durerea include disconfort în piept, durere în piept, durere oculară, durere la nivelul ganglionilor limfatici, durere în piept de origine necardiacă și durere. |
| 13Tulburarea oculară include cataractă, diplopie, uscăciune a ochilor, prurit ocular și umflare a ochilor. |
| 14Rezultatele anormale ale analizei de urină includ prezența bilirubinei în urină, prezența cristalelor în urină, prezența glucozei în urină, valori urinare crescute ale ureei, cilindri urinari, prezența cilindrilor urinari, prezențasedimentului urinar, valori urinare crescute ale bilirubinei, prezența corpilor cetonici în urină, valori crescute ale urobilinogenului în urină și prezența leucocitelor în urină. |
| 15Rezultatele anormale ale investigațiilor cardiace includ valori serice crescute ale creatininfosfokinazei MB, valori crescute ale peptidului natriuretic cerebral și valori crescute ale troponinei. |
Descrierea anumitor reacții adverse
Datele privind următoarele reacții adverse mediate imun se bazează pe informațiile provenind de la 403 pacienți cărora li s-a administrat toripalimab în doză de 240 mg o dată la 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie pe bază de platină și gemcitabină (n = 146) sau în asociere cu cisplatină și paclitaxel (n = 257). Recomandările de abordare terapeutică a acestor reacții adverse sunt prezentate la pct. 4.2 și 4.4.
Reacții adverse mediate imun (vezi pct. 4.4)
Pneumonită mediată imun
Pneumonita mediată imun a apărut la 3,2 % (13/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, inclusiv 2 (0,5 %) reacții adverse de gradul 3 și 7 (1,7 %) reacții adverse de gradul 2. Timpul median până la debutul pneumonitei a fost de 5,4 luni (interval 1,3 – 16,6 luni). Durata mediană a fost de 2,8 luni (interval 0,8 – 20,9 luni). La 69,2 % (9/13) dintre pacienți s-au administrat corticosteroizi. Tratamentul cu toripalimab a fost oprit definitiv la 3 (0,7 %) pacienți și a fost amânat la 5 (1,2 %) pacienți. Pneumonita mediată imun s-a rezolvat la 31,0 % (4/13) dintre pacienți.
Colită mediată imun
Colita mediată imun a apărut la 0,7 % (3/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, inclusiv 2 (0,5 %) reacții adverse de gradul 3 și 1 (0,2 %) reacție adversă de gradul 2. Timpul median până la debutul colitei a fost de 3,7 luni (interval 1,5 – 5,1 luni). Durata mediană a fost de 1,3 luni (interval 1,3 – 1,3 luni). La 66,7 % (2/3) dintre acești pacienți s-au administrat corticosteroizi. Tratamentul cu toripalimab a fost oprit definitiv la 2 (0,5 %) pacienți și a fost amânat la 1 (0,2 %) pacient. Colita mediată imun s-a rezolvat la 33 % (1/3) dintre acești pacienți.
Hepatotoxicitate și hepatită mediată imun
Hepatita mediată imun a apărut la 2,0 % (8/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, inclusiv 2 (0,5 %) reacții adverse de gradul 4, 5 (1,2 %) reacții adverse de gradul 3 și 1 (0,2 %) reacție adversă de gradul 2. Timpul median până la debutul hepatitei a fost de 4,0 luni (interval 0,7 – 22,7 luni). Durata mediană a fost de 0,6 luni (interval 0,4 – 3,2 luni). La 7 dintre cei 8 (87,5 %) pacienți s-au administrat corticosteroizi. Tratamentul cu toripalimab a fost oprit
definitiv la 5 (1,2 %) pacienți și a fost amânat la 2 (0,5 %) pacienți. Hepatita mediată imun s-a rezolvat la 87,5 % (7/8) dintre acești pacienți.
Endocrinopatii mediate imun
Insuficiența suprarenală mediată imun a apărut la 0,2 % (1/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, inclusiv 1 (0,2 %) reacție adversă de gradul 3. Timpul până la debutul reacției adverse a fost de 2,0 luni. La acest pacient s-au administrat corticosteroizi.
Tratamentul cu toripalimab a fost oprit definitiv.
Tiroidita a apărut la 2,0 % (8/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, inclusiv 4 (1,0 %) reacții adverse de gradul 2 și 4 (1,0 %) reacții adverse de gradul
1. Timpul median până la debutul tiroiditei a fost de 5,9 luni (interval 0,7 – 13,5 luni). Durata mediană a fost de 11,7 luni (interval 7,4 – 17,8 luni). La 1/8 (12,5 %) pacienți a fost necesară administrarea de corticosteroizi, iar la 5/8 (62,5 %) a fost necesară terapie de substituție hormonală. La 1/403 (0,2 %) pacienți tratamentul a fost oprit definitiv, iar la 1/403 (0,2 %) a fost întreruptă administrarea. Tiroidita s-a rezolvat la 12,5 % (1/8) dintre acești pacienți.
Hipertiroidismul a apărut la 2,0 % (8/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, toate cazurile fiind reacții adverse de gradul 1. Timpul median până la debutul hipertiroidismului a fost de 6,5 luni (interval 1,5 – 12,5 luni). Durata mediană a fost de 1,4 luni (interval 0,7 – 3,7 luni).
Hipotiroidismul a apărut la 17,1 % (69/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, 46 (11,4 %) de cazuri fiind reacții adverse de gradul 2 și 23 (5,7 %) de cazuri fiind reacții adverse de gradul 1. Timpul median până la debutul hipotiroidismului a fost de 5,9 luni (interval 1,2 – 20,7 luni). Durata mediană a fost de 3,2 luni (interval 0,4 – 30,6 luni). La 72,5 % (50/69) dintre pacienți a fost necesară terapia de substituție hormonală tiroidiană. La 1/69 (1,4 %) de pacienți s-au administrat corticosteroizi. Tratamentul cu toripalimab nu a fost oprit definitiv la niciun pacient și a fost întrerupt la 1,2 % (5/403) dintre pacienți.
Diabetul zaharat a apărut la 0,2 % (1/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, inclusiv 1 (0,2 %) reacție adversă de gradul 3 și nicio reacție adversă de gradul 2. Timpul median până la debutul diabetului zaharat a fost de 0,7 luni. Pacientul nu a fost tratat cu corticosteroizi, dar a fost tratat cu insulină. Tratamentul cu toripalimab nu a fost oprit definitiv și nici nu a fost întrerupt la acest pacient.
Hipofizita a apărut la 0,2 % (1/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, fiind observată 1 (0,2 %) reacție adversă de gradul 2. Timpul median până la debutul hipofizitei a fost de 23,7 luni. La acest pacient s-au administrat corticosteroizi și nu a fost oprit definitiv sau întrerupt tratamentul cu toripalimab.
Reacții adverse cutanate mediate imun
Reacțiile adverse cutanate mediate imun au apărut la 9,4 % (38/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, inclusiv 12 (3,0 %) reacții adverse de gradul 3 și 8 (2,0 %) reacții adverse de gradul 2. Timpul median până la debutul reacțiilor adverse cutanate mediate imun a fost de 1,0 luni (interval 0,1 – 23,1 luni). Durata mediană a fost de 1,2 luni (interval 0,1 – 13,1 luni). Administrarea de corticosteroizi sistemici a fost necesară la 18,4 % (7/38) dintre pacienții cu reacții adverse cutanate mediate imun. Reacțiile adverse cutanate mediate imun au dus la oprirea definitivă sau la întreruperea tratamentului cu toripalimab la 1,5 % (6) dintre pacienți. Reacțiile adverse cutanate mediate imun s-au rezolvat la 73,7 % (28/38) dintre acești pacienți.
Miocardită mediată imun
Miocardita mediată imun a apărut la 0,7 % (3/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, inclusiv 2 (0,5 %) reacții adverse de gradul 4 și 1 (0,2 %) reacție adversă de gradul 3. Timpul median până la debutul miocarditei mediate imun a fost de 1,7 luni (interval 1,4 – 4,1 luni). Durata mediană a fost de 1,3 luni (interval 1,0 – 1,6 luni). La toți cei trei pacienți cu miocardită mediată imun s-au administrat corticosteroizi. La doi pacienți tratamentul cu
toripalimab a fost oprit definitiv și la niciun pacient nu a fost întreruptă administrarea. Miocardita mediată imun s-a rezolvat la 33,3 % (1/3) dintre acești pacienți.
Miozită mediată imun
Miozita mediată imun a apărut la 0,5 % (2/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, inclusiv 2 (0,5 %) reacții adverse de gradul 3 și nicio reacție adversă de gradul 2. Timpul median până la debutul miozitei mediate imun a fost de 2,5 luni (interval 1,2 – 3,9 luni). La cei doi pacienți cu miozită mediată imun s-au administrat corticosteroizi și la ambii tratamentul cu toripalimab a fost oprit definitiv.
Nefrită mediată imun
Nefrita mediată imun a apărut la 0,2 % (1/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06. Timpul până la debutul nefritei mediate imun a fost de 18,2 luni, iar durata acesteia a fost de 3,3 luni. La pacientul cu nefrită mediată imun (gradul 4) a fost necesară administrarea de corticosteroizi sistemici și nefrita a dus la oprirea tratamentului cu toripalimab. La acest pacient nefrita s-a rezolvat.
Alte reacții adverse mediate imun
Cistita mediată imun a apărut la 0,5 % (2/403) dintre pacienții tratați cu toripalimab în cadrul studiilor JUPITER-02 și JUPITER-06, inclusiv 1 (0,2 %) reacție adversă de gradul 3 și 1 (0,2 %) reacție adversă de gradul 1. Timpul median până la debutul cistitei mediate imun a fost de 5,0 luni (interval 3,4 – 6,6 luni). La pacientul cu cistită de gradul 3 a fost necesară terapia cu corticosteroizi și a fost oprit definitiv tratamentul cu toripalimab. La celălalt pacient nu a fost întreruptă administrarea. La pacientul cu cistită de gradul 3 la care s-a administrat terapie cu corticosteroizi cistita mediată imun s-a rezolvat.
Reacții legate de perfuzie
Dintre cei 403 pacienți tratați cu toripalimab în asociere cu chimioterapie pe bază de platină în cadrul studiilor JUPITER-02 sau JUPITER-06, reacțiile legate de perfuzie au apărut la 11 (2,7 %) pacienți, inclusiv reacții adverse de gradul 4 (0,2 %), de gradul 3 (0,2 %) și de gradul 2 (0,5 %).
Reacțiile legate de perfuzie au apărut în total la 28 (1,8 %) din 1514 pacienți tratați cu toripalimab, inclusiv reacții de gradul 4 (0,07 %) și de gradul 3 (0,13 %). Reacțiile legate de perfuzie au dus la oprirea definitivă a tratamentului cu toripalimab la 3 (0,2 %) pacienți. Simptomele frecvente de reacții legate de perfuzie includ febră, frisoane, erupție cutanată, prurit, greață și hipotensiune.
Imunogenitate
Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există un potențial de imunogenitate. În rândul pacienților tratați cu toripalimab, anticorpii anti-toripalimab determinați de tratament au fost detectați la 8,7 % (128/1479) dintre pacienții evaluabili testați. Nu au fost identificate dovezi de efecte clinice relevante ale formării anticorpilor anti-toripalimab asupra parametrilor farmacocinetici ai medicamentului.
Timpul median până la formarea anticorpilor antimedicament (AAM) în toate studiile a fost de 46 de zile (interval 14 – 506 zile). Numărul de pacienți este insuficient pentru a evalua în mod adecvat efectele AAM asupra eficacității.
Vârstnici
Dintre cei 403 pacienți tratați cu toripalimab în asociere cu chimioterapie pe bază de platină în cadrul studiilor clinice, 73,2 % (295/403) aveau vârsta sub 65 de ani și 26,8 % (108/403) aveau vârsta de 65 de ani sau peste.
Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește siguranța între pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani și pacienții mai tineri tratați cu toripalimab.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, astfel cum este menționat î.
Proprietăți farmacologice - LOQTORZI 240mg
Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, cod ATC: L01FF13 Mecanism de acțiune
Toripalimab este un anticorp monoclonal umanizat, de tip IgG4, care se leagă de receptorul PD-1 și
blochează interacțiunea acestuia cu PD-L1 și PD-L2, determinând inhibarea răspunsului imun mediat de calea care implică PD-1, inclusiv a răspunsului imun antitumoral. Legarea liganzilor PD-1, PD-L1 și PD-L2, de receptorul PD-1 localizat pe limfocitele T inhibă proliferarea limfocitelor T, producerea de citokine și activitatea citotoxică.
Eficacitate și siguranță clinică
Carcinom nazofaringian
Eficacitatea toripalimabului în asociere cu cisplatină și gemcitabină a fost investigată în studiul JUPITER-02, un studiu randomizat, multicentric, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, la 289 de pacienți cu carcinom nazofaringian (CNF) în stadiu avansat local, metastatic sau recurent, care nu poate fi tratat cu terapii curative, netratați anterior cu chimioterapie sistemică pentru cancer recurent sau metastatic. În cazul pacienților cu CNF recurent tratați cu intenție curativă, trebuia să treacă o perioadă de cel puțin 6 luni de la ultima doză de radioterapie sau chimioterapie până la recurență.
Pacienții cu alte boli autoimune decât hipotiroidism stabil sau diabet zaharat de tip I și pacienții la care era necesară imunosupresie sistemică nu au fost eligibili.
Randomizarea a fost stratificată în funcție de PS ECOG (0 versus 1) și în funcție de stadiul bolii (recurentă versus metastatică) la intrarea în studiu. Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra unul dintre următoarele tratamente:
-
Toripalimab 240 mg intravenos în Ziua 1 în asociere cu cisplatină 80 mg/m2 în Ziua 1 și gemcitabină 1 000 mg/m2 în Zilele 1 și 8 o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri și, ulterior, toripalimab 240 mg o dată la 3 săptămâni sau
-
Placebo intravenos în Ziua 1 în asociere cu cisplatină 80 mg/m2 în Ziua 1 și gemcitabină
1 000 mg/m2 în Zilele 1 și 8 o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri și, ulterior, placebo o dată la 3 săptămâni.
Tratamentul cu toripalimab sau placebo a continuat până la progresia bolii conform
criteriilor de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), v1.1 (cu excepția menționată mai jos), până la apariția toxicității inacceptabile sau timp de cel mult 2 ani. Administrarea toripalimabului după progresia radiografică a fost permisă în cazul prezenței beneficiilor pentru pacient, conform evaluării investigatorului. Evaluările tumorale au fost realizate o dată la 6 săptămâni în primele 12 luni și, ulterior, o dată la 9 săptămâni. Indicatorul principal al rezultatelor privind eficacitatea a fost supraviețuirea fără progresie (SFP), evaluată de o comisie independentă de evaluare în regim orb (Blinded Independent Review Committee, BIRC) pe baza RECIST v1.1.
Caracteristicile populației de studiu au fost următoarele: vârsta mediană de 48 de ani (interval: 19 – 72), 4,8 % cu vârsta de 65 de ani sau peste, 83 % bărbați, 100 % de rasă asiatică și PS ECOG de 0 (57 %) sau 1 (43 %). Aproximativ 86 % din populația de studiu aveau boală metastatică la randomizare, inclusiv următoarele subtipuri histologice de CNF: 98 % carcinom cu celule scuamoase necheratinizant, 1 % carcinom cu celule scuamoase cheratinizant și 1 % CNF neclasificat/alt subtip. Majoritatea pacienților (63 %) au avut un titru seric de virus Epstein-Barr (EBV) ≥2000 U/ml.
Studiul a arătat ameliorare semnificativă statistic în cazul SFP evaluate de BIRC și ale SG la pacienții randomizați pentru a li se administra toripalimab în asociere cu cisplatină/gemcitabină comparativ cu pacienții randomizați pentru a li se administra cisplatină și gemcitabină în asociere cu placebo.
Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 3, Figura 1 și Figura 2 de mai jos.
Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea în studiul JUPITER-02
| Criterii finale de evaluare1 | Toripalimab + cisplatină/gemcit abinăN = 146 | Placebo + cisplatină/gemcita binăN = 143 |
| Supraviețuirea fără progresie (SFP) evaluată deBIRC | ||
| Numărul de evenimente SFP (%) | 63 (43,2) | 87 (60,8) |
| SFP mediană, luni (IÎ 95 %) | 21,4 (11,7, NE) | 8,2 (7,0, 9,8) |
| Indice de risc (IÎ 95 %)2 | 0,52 (0,37, 0,73) | |
| Valoarea p nominală3 | < 0,0001 | |
| Supraviețuirea generală (SG) | ||
| Numărul de decese (%) | 57 (39,0) | 76 (53,1) |
| SG mediană, luni (IÎ 95 %) | NE (38,7, NE) | 33,7 (27,0, 44,2) |
| Indice de risc (IÎ 95 %)2 | 0,63 (0,45, 0,89) | |
| Valoarea p3 | 0,0083 | |
1Analiza finală a valorilor SFP s-a bazat pe datele colectate până la 08 iunie 2021, iar analiza finală a valorii SG s-a bazat pe datele colectate până la 18 noiembrie 2022.
2Indicele de risc și intervalul de încredere al acestuia au fost calculate folosind un model stratificat de riscuri proporționale Cox.
3Valoarea p bilaterală, bazată pe un test log-rank stratificat.
BIRC = comisie independentă de evaluare în regim orb; IÎ = interval de încredere; NE = neestimabil
60
80
100
Figura 1: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP evaluată de BIRC în studiul JUPITER-02
Tratament
Toripalimab
Placebo
Mediană (luni)
21,4
8,2
Valoarea p
HR (IÎ 95 %) nominală
0,52 (0,37, 0,73) < 0,0001
Supraviețuire fără progresie (SFP)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Luni
| Toripalimab: | 146 | 125 | 101 | 83 | 64 | 56 | 46 | 35 | 9 | 2 | 0 |
| Placebo: | 143 | 126 | 91 | 51 | 31 | 24 | 14 | 10 | 2 | 2 | 0 |
Numărul de subiecți expuși riscului
data limită de colectare a datelor: 08 iunie 2021
60
80
100
Figura 2: Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală în studiul JUPITER-02
Tratament
Toripalimab
Placebo
Mediană (luni)
NE 33,7
HR (IÎ 95 %)
0,63 (0,45, 0,89)
Valoarea p
0,0083
Supraviețuire generală (%)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Luni
| Toripalimab: | 146 143 139 133 | 128 122 | 116 111 | 106 102 | 97 | 89 | 79 | 51 | 25 | 6 | 0 | |
| Placebo: | 143 140 135 130 | 121 115 | 102 94 | 86 78 | 73 | 69 | 64 | 49 | 21 | 7 | 1 | 0 |
Numărul de subiecți expuși riscului
data limită de colectare a datelor: 18 noiembrie 2022
În analizele exploratorii de subgrup ale SFP și SG, magnitudinea efectelor tratamentului a părut similară în subgrupurile de pacienți pe baza expresiei PD-L1 sau a titrelor de EBV.
Vârstnici
Un procent redus de pacienți (4,8 %; 14/289) au avut vârsta ≥ 65 de ani. Datele sunt insuficiente
pentru a trage concluzii cu privire la această populație.
Carcinom esofagian cu celule scuamoase
Eficacitatea toripalimabului în asociere cu paclitaxel și cisplatină a fost investigată în studiul JUPITER-06, un studiu randomizat, multicentric, desfășurat într-o sigură regiune, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, la 514 pacienți cu carcinom esofagian cu celule scuamoase (CECS) în stadiu avansat local, metastatic sau recurent, netratați anterior cu chimioterapie sistemică pentru cancer recurent sau metastatic. În cazul pacienților cu CECS recurent tratați cu intenție curativă, trebuia să treacă o perioadă de cel puțin 6 luni de la ultima doză de radioterapie, chimioterapie sau chimioradioterapie adjuvantă sau neoadjuvantă până la recurență sau cel puțin 12 luni de la ultima doză de chimioterapie/chimioradioterapie adjuvantă cu paclitaxel și cisplatină. Pacienții cu alte boli autoimune decât hipotiroidism stabil sau diabet zaharat de tip I și pacienții la care era necesară imunosupresie sistemică nu au fost eligibili.
Randomizarea a fost stratificată în funcție de PS ECOG (0 versus 1) și în funcție de radioterapie anterioară (da versus nu). Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra unul dintre următoarele tratamente:
-
Toripalimab 240 mg intravenos în asociere cu paclitaxel 175 mg/m2 intravenos și cisplatină 75 mg/m2 intravenos în Ziua 1 o dată la 3 săptămâni timp de 4 – 6 cicluri și, ulterior, toripalimab 240 mg o dată la 3 săptămâni sau
-
Placebo intravenos în asociere cu paclitaxel 175 mg/m2 intravenos și cisplatină 75 mg/m2 intravenos în Ziua 1 o dată la 3 săptămâni timp de 4 – 6 cicluri și, ulterior, placebo o dată la 3 săptămâni.
Tratamentul cu toripalimab sau placebo a continuat până la progresia bolii conform RECIST v1.1, până la apariția toxicității inacceptabile (cu excepția menționată mai jos) sau timp de cel mult 2 ani. Evaluările tumorale au fost realizate o dată la 6 săptămâni în primele 12 luni și, ulterior, o dată la 9 săptămâni. Criteriile finale de evaluare co-principale au fost supraviețuirea fără progresie (SFP), evaluată de o comisie independentă de evaluare în regim orb (Blinded Independent Review Committee, BIRC) pe baza RECIST v1.1 și SG.
Caracteristicile populației de studiu au fost următoarele: vârsta mediană de 63 de ani (interval: 20 – 75), 38 % cu vârsta de 65 de ani sau peste, 85 % bărbați, 100 % de rasă asiatică și PS ECOG de 0 (26 %) sau 1 (74 %). Șaptezeci și nouă procente de pacienți aveau boală metastatică la intrarea în studiu.
Rezultatele analizei finale a SFP evaluate de BIRC au demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFP. La analiza finală a SG (data limită de colectare a datelor 23 februarie 2023), studiul a demonstrat îmbunătățirea constantă a SG (HR 0,72; IÎ 95 % 0,58 – 0,88).
Rezultatele privind eficacitatea, SG și SFP evaluată de BIRC, sunt rezumate în Tabelul 4, Figura 3 și Figura 4 de mai jos.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea în studiul JUPITER-06
| Toripalimab + paclitaxel/cisplatinăN = 257 | Placebo + paclitaxel/cisplatinăN = 257 | |
| Supraviețuirea generală (SG)1 | ||
| Numărul de evenimente SG (%) | 172 (66,9) | 195 (75,9) |
| SG mediană, luni (IÎ 95 %) | 17,7 (14,6, 20,8) | 12,9 (11,6, 14,1) |
| Indice de risc (IÎ 95 %)2 | 0,72 (0,58, 0,88) | |
| Valoarea p3 | 0,0016 | |
| Supraviețuirea fără progresie (SFP) evaluată deBIRC4 | ||
| Numărul de evenimente SFP (%) | 132 (51,4) | 164 (63,8) |
| SFP mediană, luni (IÎ 95 %) | 5,7 (5,6, 7,0) | 5,5 (5,2, 5,6) |
| Indice de risc2 (IÎ 95 %) | 0,58 (0,46, 0,74) | |
| Valoarea p3 | < 0,0001 | |
1Data limită de colectare a datelor pentru analiza finală a SG a fost 23 februarie 2023.
2Indicele de risc și intervalul de încredere al acestuia au fost calculate folosind un model stratificat de riscuri proporționale Cox.
3Valoarea p bilaterală, bazată pe un test log-rank stratificat.
4Data limită de colectare a datelor pentru analiza finală a SFP a fost 22 martie 2021. BIRC = comisie independentă de evaluare în regim orb; IÎ = interval de încredere
100
60
80
Figura 3: Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală în studiul JUPITER-06
Tratament
Toripalimab
Placebo
Mediană (luni)
17,7
12,9
Valoarea p
HR (IÎ 95 %) nominală
0,72 (0,58, 0,88) 0,0016
Supraviețuire generală (%)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Luni
| Toripalimab: | 257 246 | 226 189 | 164 140 | 126 | 110 | 98 85 | 53 | 28 | 20 | 15 | 11 | 1 | 0 |
| Placebo: | 257 243 | 212 175 | 138 104 | 85 | 76 | 63 58 | 27 | 13 | 8 | 5 | 3 | 1 | 0 |
Numărul de subiecți expuși riscului
data limită de colectare a datelor: 23 februarie 2023
60
80
100
Figura 4: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP evaluată de BIRC în studiul JUPITER-06
Tratament
Toripalimab
Placebo
Mediană (luni)
5,7
5,5
HR (IÎ 95 %) Valoarea p
0,58 (0,46, 0,74) < 0,0001
Supraviețuire fără progresie (SFP)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Luni
| Toripalimab: | 257 | 189 | 70 | 36 | 19 | 9 | 7 | 1 | 0 |
| Placebo: | 257 | 170 | 42 | 9 | 3 | 2 | 1 | 0 |
Numărul de subiecți expuși riscului
data limită de colectare a datelor: 22 martie 2021
Eficacitatea și statusul PD-L1
În analizele exploratorii de subgrup ale SFP și SG, amploarea efectelor tratamentului a părut similară în subgrupurile de pacienți pe baza expresiei PD-L1.
Vârstnici
Au fost 195 de pacienți (38 %) cu vârsta de 65 de ani sau peste. Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește eficacitatea între pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani și pacienții mai tineri, tratați cu toripalimab în asociere cu paclitaxel/cisplatină.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu LOQTORZI la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul tuturor afecțiunilor din categoria de tumori maligne (cu excepția tumorilor SNC, a tumorilor țesutului hematopoietic și limfoid și a melanomului) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Parametrii farmacocinetici ai toripalimabului au fost caracterizați cu ajutorul analizelor farmacocinetice populaționale care au inclus date de la 574 de pacienți din 5 studii clinice cu diverse tumori solide cărora li s-au administrat doze fixe (între 80 și 480 mg 1 dată la fiecare 2 săptămâni sau 1 dată la fiecare 3 săptămâni) sau doze calculate în funcție de greutatea corporală (interval: 1 –
10 mg/kg 1 dată la fiecare 2 săptămâni), inclusiv 92 de pacienți cu CNF și 236 de pacienți cu CECS cărora li s-a administrat toripalimab în doze de 240 mg o dată la 3 săptămâni în cadrul studiilor JUPITER-02 și, respectiv, JUPITER-06.
Parametrii farmacocinetici ai toripalimabului sunt prezentați ca medie geometrică (coeficient de variație [CV] %), dacă nu se specifică altfel.
Absorbție
Toripalimab este administrat pe cale intravenoasă; prin urmare, acesta este complet biodisponibil.
Distribuție
Toripalimab este distribuit în principal în plasmă, cu o medie geometrică a volumului de distribuție la starea de echilibru de aproximativ 3,8 l (CV = 27,4 %).
Metabolizare
Nu s-au efectuat studii specifice privind metabolizarea. Întrucât este un anticorp monoclonal, se anticipează metabolizarea toripalimabului în peptide mici, aminoacizi și carbohidrați mici prin căi catabolice sau prin endocitoză mediată de receptori. Produșii de degradare sunt eliminați prin excreție renală sau reintegrați în rezerva de nutrienți fără efecte biologice.
Eliminare
Farmacocinetica toripalimabului a respectat un model bicompartimental cu clearance (Cl) dependent de timp. Cl mediu a fost de 12,01 ml/h (CV = 27 %) după prima doză și de 8,49 ml/oră (CV = 24,4 %) la starea de echilibru. Valoarea medie geometrică (CV %) a timpului de înjumătățire este de 14 zile (32,5 %) la starea de echilibru în cazul administrării toripalimabului în doză de 240 mg 1 dată la fiecare 3 săptămâni.
Liniaritate/non-liniaritate
Expunerea la toripalimab, exprimată prin concentrații maxime (Cmax), a crescut proporțional cu doza în intervalul de doze între 80 și 480 mg 1x/2 săpt. Media geometrică a concentrațiilor minime (Cmin) la starea de echilibru estimată pe baza modelului FC populațional a fost de 26,3 µg/ml la pacienții tratați cu doze de 240 mg o dată la 3 săptămâni. Acumularea medie a Cmin la starea de echilibru este de 2,7 ori mai mare comparativ cu Cmin după prima doză.
Relație(i) farmacotinetică(e)/farmacodinamică(e)
Relațiile expunere-răspuns în ceea ce privește eficacitatea toripalimabului sunt, în esență, constante în intervalul de expuneri obținut la pacienții cu carcinom nazofaringian în studiul JUPITER-02 și la pacienții cu CECS în studiul JUPITER-06. Relațiile expunere-răspuns în ceea ce privește siguranța toripalimabului au demonstrat un raport negativ (invers) în intervalul de expuneri obținut; cu toate acestea, fenomenul respectiv este, probabil, un artefact care reflectă acumularea de toripalimab.
La expuneri mai mici decât valorile medii ale concentrațiilor minime după prima doză și la starea de echilibru după administrarea dozei de 240 mg 1 dată la fiecare 3 săptămâni a fost realizată ocuparea completă anticipată a receptorilor PD-1 în celulele imune.
Grupe speciale de pacienți
Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește parametrii farmacocinetici ai toripalimabului în funcție de vârstă (interval: între 19 și 85 de ani), greutate corporală (interval: între 39 și 164 kg), sex, chimioterapie concomitentă, insuficiență renală ușoară sau moderată, insuficiență hepatică ușoară, încărcătură tumorală și cancer primar.
Insuficiență renală
Efectele insuficienței renale evaluate pe baza clearance-ului estimat al creatininei asupra clearance-ului și a volumului de distribuție ale toripalimabului au fost evaluate cu ajutorul analizelor farmacocinetice populaționale. Nu au fost identificate diferențe în ceea ce privește clearance-ul sau volumul de distribuție între pacienții cu insuficiență renală ușoară (Cl cr 60 – 89 ml/min, n = 483) sau moderată (30 – 59 ml/min; n = 114) și pacienții cu funcție renală normală. Efectele insuficienței renale severe (Cl cr 15 – 29 ml/min) asupra parametrilor farmacocinetici ai toripalimabului nu au fost studiate.
Insuficiență hepatică
Efectele insuficienței hepatice, evaluate pe baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI CTCAE) pentru clasificarea disfuncției hepatice, asupra clearance-ului și a volumului de distribuție ale toripalimabului au fost evaluate cu ajutorul analizelor farmacocinetice populaționale. Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește volumul de distribuție între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (gradul 1, n = 166) (valori de bilirubină totală
de până la 1,5 ori peste limita superioară a normalului (LSN) sau valori de bilirubină totală în limitele normale și valori de aspartataminotransferază (AST) sau alaninaminotransferază (ALT) > 1 și ≤ 3 ori peste LSN) și pacienții cu funcție hepatică normală. În studiile clinice ale toripalimabului au fost înrolați puțini pacienți cu insuficiență hepatică moderată (gradul 2, n = 1; valori de bilirubină totală
> 1,5 până la 3 ori peste LSN și orice valori de AST) și nu a fost înrolat niciun pacient cu insuficiență hepatică severă (gradul 3; valori de bilirubină totală > 3 ori peste LSN și orice valori ale AST).
Date preclinice de siguranță
Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea potențialului carcinogen sau genotoxic al toripalimabului.
Nu au fost efectuate studii cu toripalimab privind funcția de reproducere la animale pentru a evalua efectele acestuia asupra reproducerii și a dezvoltării fetale. O funcție centrală a căii care implică PD-1/PD-L1 este de a proteja sarcina prin menținerea toleranței imune materne față de făt. La modele murinice de gestație s-a demonstrat că blocarea semnalelor PD-L1 perturbă toleranța față de făt și duce la creșterea riscului de pierdere fetală.
Nu au fost efectuate studii cu toripalimab privind fertilitatea. În studii toxicologice cu doze repetate cu durata de 4 săptămâni și 26 de săptămâni, efectuate la maimuțe cynomolgus, nu au fost observate efecte adverse sau semnificative la nivelul organelor reproducătoare masculine și feminine. Cu toate acestea, animalele respective nu au atins, probabil,maturitatea sexuală.
Proprietăți farmaceutice - LOQTORZI 240mg
Acid citric monohidrat
Manitol Polisorbat 80 Clorură de sodiu
Citrat de sodiu dihidrat
Apă pentru preparate injectabile
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
Flacon nedeschis 3 ani.
După diluare
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării, după diluare, a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la temperaturi de la 2 °C până la 8 °C sau de la 20 °C până la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în care metoda de diluare exclude riscurile contaminării microbiene. Dacă nu se utilizează imediat, intervalele de timp și condițiile de păstrare constituie responsabilitatea utilizatorului.
A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela.
A se păstra în cutia originală pentru a se proteja de lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
Flacon din sticlă borosilicată neutră de tip I închis ermetic cu dop de cauciuc clorobutilic și sigilat cu un capac detașabil de 20 mm (din aluminiu), conținând 6 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Fiecare cutie conține un flacon.
și alte instrucțiuni de manipulare
Pregătirea
-
Inspectați vizual soluția pentru depistarea particulelor sau a modificărilor de culoare. Soluția este transparentă până la ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie. Aruncați flaconul dacă sunt vizibile particule.
-
Diluați LOQTORZI înainte de administrarea intravenoasă.
-
Extrageți volumul necesar de LOQTORZI și injectați lent într-o pungă de perfuzie cu volumul de 100 ml care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Amestecați soluția diluată prin răsturnare cu grijă. Nu agitați. Concentrația finală a soluției diluate trebuie să fie între 1 mg/ml și 3 mg/ml.
Administrarea
-
Administrați soluția diluată intravenos, folosind o pompă de perfuzie cu filtru steril în linie (cu mărimea porilor de 0,2 microni sau de 0,22 microni).
-
Prima perfuzie: administrați timp de cel puțin 60 de minute.
-
Perfuziile ulterioare: dacă în timpul primei perfuzii nu apar reacții legate de perfuzie, perfuziile ulterioare pot fi administrate timp de 30 de minute.
-
Nu administrați simultan alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă.
-
În cazul în care se administrează în aceeași zi cu chimioterapia, LOQTORZI trebuie administrat înainte de chimioterapie.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.