WAMLOX 10 mg/160 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - WAMLOX 10mg/160mg
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Wamlox este indicat pentru administrare la adulţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină sau valsartan.
Doze
Doza recomandată de Wamlox este de un comprimat pe zi.
Wamlox 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 80 mg.
Wamlox 5 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 160 mg.
Wamlox 10 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 10 mg sau valsartan 160 mg.
Wamlox poate fi administrat cu sau fără alimente.
Se recomandă ajustarea individuală a dozelor componentelor (şi anume amlodipină şi valsartan) înainte de alegerea combinaţiei cu doză fixă. Poate fi avută în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia cu doză fixă atunci când se consideră adecvat din punct de vedere clinic.
Pentru confort, pacienţii cărora li se administrează valsartan şi amlodipină în comprimate/capsule separate pot fi trecuţi la tratamentul cu Wamlox având componentele în aceleaşi doze.
Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă renală
Nu există date clinice disponibile la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Insuficienţă hepatică
Administrarea Wamlox este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Se recomandă prudenţă la administrarea Wamlox pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau cu tulburări biliare obstructive (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Nu au fost stabilite recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Atunci când pacienţii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau Wamlox, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină, respectiv a componentei amlodipină.
Pacienţii vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Este necesară prudenţă când se cresc dozele la pacienţii vârstnici. Când pacienţii vârstnici hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau Wamlox, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină, respectiv a componentei amlodipină.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Wamlox la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă administrarea Wamlox cu apă.
-
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-
Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază.
-
Administrarea concomitentă a Wamlox cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 5.1).
-
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
-
Hipotensiune arterială severă.
-
Şoc (inclusiv şoc cardiogen).
-
Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă).
-
Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.
Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă. Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.6).
Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau lichidiană
S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 0,4% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii, care au fost trataţi cu amlodipină/valsartan în cadrul studiilor placebo controlate. În cazul pacienţilor cu sistemul renină-angiotensină activat (cum sunt pacienţii cu depleţie lichidiană şi/sau sodică cărora li se administrează doze mari de diuretice) cărora li se administrează inhibitori ai receptorilor angiotensinei, poate apare hipotensiunea arterială simptomatică. Se recomandă corectarea acestei stări înainte de administrarea amlodipină/valsartan sau o supraveghere medicală atentă la începutul tratamentului.
Dacă apare hipotensiunea arterială după administrarea asocierii amlodipină/valsartan, pacientul trebuie menţinut în poziţie orizontală şi dacă este cazul trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă cu suplimente cu potasiu, diuretice care reţin potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (heparina, etc.) trebuie realizată cu prudenţă şi efectuată monitorizarea frecventă a concentraţiilor potasiului.
Stenoza arterei renale
Asocierea amlodipină/valsartan trebuie utilizată cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii la pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic, deoarece ureea şi creatinina plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi.
Transplant renal
Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării asocierii amlodipină/valsartan de către pacienţii cărora li s-a efectuat recent un transplant renal.
Insuficienţă hepatică
Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Se recomandă prudenţă la administrarea
asocierii amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau cu tulburări biliare obstructive.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată de valsartan este de 80 mg.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG >30 ml/min/1,73 m2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor potasiului şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II, pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază.
Angioedem
A fost raportat angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ECA. Administrarea asocierii amlodipină/valsartan trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem şi nu trebuie reluată.
Insuficienţă cardiacă/după un infarct miocardic
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitorii ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau după infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
În cadrul unui studiu de lungă durată (PRAISE-2), controlat cu placebo, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de gradul III şi IV NYHA (Clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări de edem pulmonar în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei cardiace comparativ cu placebo.
Medicamentele blocante ale canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală
Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii care prezintă stenoză de valvă mitrală sau stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului (vezi pct. 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Wamlox nu a fost studiat la nicio altă grupă de pacienţi cu excepţia pacienţilor cu hipertensiune arterială.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.
Interacţiuni frecvente ale acestei combinaţii în doză fixă
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile asocierii amlodipină/valsartan cu alte medicamente.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte medicamente antihipertensive
Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu alfablocante, diuretice) şi alte medicamente care pot determina reacţii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice, alfablocante utilizate în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată) pot creşte efectul antihipertensiv al combinaţiei în doză fixă.
Interacţiuni legate de amlodipină
Administrare concomitentă nerecomandată
Grepfrut sau suc de grepfrut
Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Inhibitori CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductorii CYP3A4 (medicamente anticonvulsivante [cum sunt carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, fosfenitoină, primidonă], rifampicină, Hypericum perforatum)
Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia, la administrarea concomitentă cu inductori cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, Hypericum perforatum).
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi la cei trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Tacrolimus
Există risc crescut de creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipină dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus atunci când este necesar.
Claritromicină
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții cărora li se administrează claritromicină cu amlodipină. Se recomandă ținerea îndeaproape sub observație a pacienților în cazul administrării amlodipinei concomitent cu claritromicină.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte substanțe
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Interacţiuni legate de valsartan
Nu se recomandă utilizarea concomitentă
Litiu
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente. Dacă se administrează şi un diuretic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească la administrarea amlodipină/valsartan.
Diuretice care reţin potasiu, suplimente cu potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului.
În cazul în care se prescrie un medicament care afectează concentraţia potasiului în asociere cu valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi), şi AINS non-selective
Când antagoniştii angiotensinei II se administrează concomitent cu AINS poate apare atenuarea efectului antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Astfel, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a pacientului.
Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux
(ritonavir)
Rezultatele unui studiu in vitro la ţesutul hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.
Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 5.1).
Alte substanţe
În monoterapie cu valsartan nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu următoarele substanţe: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamid.
Sarcina
Amlodipină
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Valsartan
Utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi pct. 4.4). Alăptarea
Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Prin urmare, combinația amlodipină/valsartan nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine cunoscute în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan.
Valsartan
Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg pe zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
Pacienţii care utilizează combinația amlodipină/valsartan şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă în vedere că uneori poate apărea ameţeală sau oboseală.
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa administrării combinației în doză fixă amlodipină/valsartan a fost evaluată în cadrul a cinci studii clinice controlate incluzând 5175 pacienţi, dintre care la 2613 le-a fost administrat valsartan în asociere cu amlodipină. Au fost identificate următoarele reacţii adverse ca fiind cele mai frecvente sau cele mai semnificative sau severe: nazofaringită, gripă, hipersensibilitate, cefalee, sincopă, hipotensiune arterială ortostatică, edem, edem cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate, eritem facial tranzitoriu, astenie şi bufeuri.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
| Clasificarea | Reacţii adverse | Frecvenţă |
| MedDRA pe aparate, sisteme şi organe | Combinația în doză fixă amlodipină/ valsartan | Amlodipină | Valsartan | |
| Infecţii şi infestări | Nasofaringită | Frecvente | -- | -- |
| Gripă | Frecvente | -- | -- | |
| Tulburări hematologice şi limfatice | Scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută |
| Leucopenie | -- | Foarte rare | -- | |
| Neutropenie | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Trombocitopenie, uneori cupurpură | -- | Foarte rare | Cu frecvenţănecunoscută | |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate | Rare | Foarte rare | Cu frecvenţă necunoscută |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Anorexie | Mai puţin frecvente | -- | -- |
| Hipercalcemie | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Hiperglicemie | -- | Foarte rare | -- | |
| Hiperlipidemie | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Hiperuricemie | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Hipokaliemie | Frecvente | -- | -- | |
| Hiponatremie | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Tulburări psihice | Depresie | -- | Mai puţin frecvente | -- |
| Anxietate | Rare | -- | -- | |
| Insomnie/tulburări de somn | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Schimbări de dispoziţie | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Confuzie | -- | Rare | -- | |
| Tulburări ale sistemului nervos | Tulburări de coordonare | Mai puţin frecvente | -- | -- |
| Ameţeală | Mai puţin frecvente | Frecvente | -- | |
| Ameţeală posturală | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Disgeuzie | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Sindrom extrapiramidal | -- | Cu frecvenţă necunoscută | -- | |
| Cefalee | Frecvente | Frecvente | -- | |
| Hipertonie | -- | Foarte rare | -- | |
| Parestezie | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | |
| Neuropatie periferică, neuropatie | -- | Foarte rare | -- | |
| Somnolenţă | Mai puţin frecvente | Frecvente | -- |
| Sincopă | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Tremor | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Hipoestezie | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Tulburări oculare | Tulburare vizuală | Rare | Mai puţin frecvente | -- |
| Afectare vizuală | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | |
| Tulburări acustice şi vestibulare | Tinitus | Rare | Mai puţin frecvente | -- |
| Vertij | Mai puţin frecvente | -- | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări cardiace | Palpitaţii | Mai puţin frecvente | Frecvente | -- |
| Sincopă | Rare | -- | -- | |
| Tahicardie | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) | -- | Foarte rare | -- | |
| Infarct miocardic | -- | Foarte rare | -- | |
| Tulburări vasculare | Înroşire trecătoare a feţei | -- | Frecvente | -- |
| Hipotensiune arterială | Rare | Mai puţin frecvente | -- | |
| Hipotensiune arterială ortostatică | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Vasculită | -- | Foarte rare | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Tuse | Mai puţin frecvente | Foarte rare | Mai puţin frecvente |
| Dispnee | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Durere faringolaringiană | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Rinită | -- | Mai puţinfrecvente | -- | |
| Tulburări gastro- intestinale | Disconfort abdominal, durereîn regiunea superioară a abdomenului | Mai puţin frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente |
| Modificarea obiceiurilor intestinale | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Constipaţie | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Diaree | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | |
| Senzaţie de uscăciune a gurii | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | |
| Dispepsie | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Gastrită | -- | Foarte rare | -- | |
| Hiperplazie gingivală | -- | Foarte rare | -- | |
| Greaţă | Mai puţin frecvente | Frecvente | -- |
| Pancreatită | -- | Foarte rare | -- | |
| Vărsături | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Tulburări hepatobiliare | Valori anormale ale testelor hepatice, inclusiv creştereanivelului bilirubinei plasmatice | -- | Foarte rare* | Cu frecvenţă necunoscută |
| Hepatită | -- | Foarte rare | -- | |
| Colestază intrahepatică, icter | -- | Foarte rare | -- | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Alopecie | -- | Mai puţin frecvente | -- |
| Angioedem | -- | Foarte rare | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Dermatită buloasă | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Eritem | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Eritem multiform | -- | Foarte rare | -- | |
| Exantem | Rare | Mai puţin frecvente | -- | |
| Hiperhidroză | Rare | Mai puţin frecvente | -- | |
| Reacţie de fotosensibilitate | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Prurit | Rare | Mai puţin frecvente | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Purpură | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Erupţie cutanată tranzitorie | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Decolorare a pielii | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Urticarie şi alte forme de erupţii cutanate tranzitorii | -- | Foarte rare | -- | |
| Dermatită exfoliativă | -- | Foarte rare | -- | |
| Sindrom Stevens-Johnson | -- | Foarte rare | -- | |
| Edem Quincke | -- | Foarte rare | -- | |
| Necroliză epidermică toxică | -- | Cu frecvență necunoscută | -- | |
| Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Artralgie | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- |
| Dureri de spate | Mai puţin frecvente | Mai puţin frecvente | -- | |
| Edem la nivelul articulaţiilor | Mai puţin frecvente | -- | -- | |
| Spasme musculare | Rare | Mai puţin frecvente | -- | |
| Mialgie | -- | Mai puţin frecvente | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Edem la nivelul gleznei | -- | Frecvente | -- | |
| Senzaţie de greutate | Rare | -- | -- | |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Creşterea valorilor creatininei plasmatice | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută |
| Tulburări de micţiune | -- | Mai puţin frecvente | -- |
| Nicturie | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Polachiurie | Rare | Mai puţin frecvente | -- | |
| Poliurie | Rare | -- | -- | |
| Insuficienţă renală şi afectare a funcţiei renale | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | Impotenţă | -- | Mai puțin frecvente | -- |
| Disfuncţie erectilă | Rare | -- | -- | |
| Ginecomastie | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Astenie | Frecvente | Mai puţin frecvente | -- |
| Disconfort, stare generală proastă | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Oboseală | Frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | |
| Edem facial | Frecvente | -- | -- | |
| Înroşire trecătoare a feţei, înroşire cu bufeuri | Frecvente | -- | -- | |
| Durere toracică non-cardiacă | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Edem | Frecvente | Frecvente | -- | |
| Edem periferic | Frecvente | -- | -- | |
| Durere | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Edem cu godeu | Frecvente | -- | -- | |
| Investigaţii diagnostice | Scăderea concentraţiei plasmatice de potasiu | -- | -- | Cu frecvenţă necunoscută |
| Creştere în greutate | -- | Mai puţin frecvente | -- | |
| Scădere în greutate | -- | Mai puţin frecvente | -- |
*în principal corelate cu colestază
Informaţii suplimentare privind combinaţia în doză fixă
Edemul periferic, o cunoscută reacţie adversă a amlodipinei, a fost în general observat cu o incidenţă mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan decât la cei cărora li s-a administrat amlodipină în monoterapie. În studiile clinice dublu-oarbe, controlate, incidenţa edemului periferic în funcţie de doză a fost după cum urmează:
| % pacienţilor care au prezentat edem periferic | Valsartan (mg) | |||||
| 0 | 40 | 80 | 160 | 320 | ||
| Amlodipină (mg) | 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,9 |
| 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 | |
| 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 | |
| 10 | 10,3 | Nu este cazul | Nu este cazul | 9,0 | 9,5 | |
Incidenţa medie a edemului periferic, simetric distribuită pentru toate dozele, a fost 5,1% pentru combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan.
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Reacţiile adverse semnalate anterior pentru una dintre componentele individuale (amlodipină sau valsartan) pot constitui posibile reacţii adverse şi pentru combinația în doză fixă amlodipină/valsartan, chiar dacă nu au fost observate în timpul studiilor clinice sau în perioada ulterioară punerii pe piaţă.
| Amlodipină | |
| Frecvente | Somnolenţă, ameţeli, palpitaţii, dureri abdominale, greaţă, edem la nivelul gleznelor. |
| Mai puţin frecvente | Insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie, tremor, tulburări ale gustului, sincopă, hipoestezie, tulburări de vedere (inclusiv diplopie), tinitus, hipotensiune arterială, dispnee, rinită, vărsături, dispepsie, alopecie, purpură, modificări de culoare a tegumentului, hiperhidroză, prurit, exantem, mialgie, crampe musculare, durere, tulburări ale micţiunii, creştere a frecvenţei micţiunilor,impotenţă, ginecomastie, dureri toracice, stare generală de rău, creştere în greutate, scădere în greutate. |
| Rare | Confuzie |
| Foarte rare | Leucopenie, trombocitopenie, reacţii alergice, hiperglicemie, hipertonie, neuropatie periferică, infarct miocardic, tulburări de ritm (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială), vasculită, pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală, hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice*, angioedem, eritempolimorf, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate. |
| Cufrecvențănecunoscută | Sindrom extrapiramidal |
| * în principal corelate cu colestază | |
| Valsartan | |
| Cufrecvenţănecunoscută | Scăderea valorii hemoglobinei, scăderea valorii hematocritului, neutropenie, trombocitopenie, creşterea valorii kaliemiei, creşterea valorilor indicatorilor funcţiei hepatice, inclusiv creşterea valorii bilirubinei serice, insuficienţă şi disfuncţie renală,creşterea valorii creatininei serice, angioedem, mialgie, vasculită, hipersensibilitate, inclusiv boală serică. |
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu amlodipină/valsartan. Principalul simptom al unui supradozaj cu valsartan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată şi o stare de ameţeală. Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. S-au raportat hipotensiune arterială sistemică pronunţată până la inclusiv şoc cu sfârşit letal.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator.
Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți.
Abordare terapeutică
Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină.
Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu amlodipină/valsartan impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă. Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.
Este puţin probabil ca valsartanul şi amlodipina să fie eliminate prin hemodializă.
Proprietăți farmacologice - WAMLOX 10mg/160mg
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină; antagonişti ai angiotensinei II, combinaţii; antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi ai canalelor de calciu, codul ATC: C09DB01.
Asocierea amlodipină/valsartan asociază doi compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare, pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune esenţială: amlodipina aparţine clasei de antagonişti ai calciului, iar valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II. Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente în mod individual.
Amlodipină/Valsartan
Combinaţia în doză fixă de amlodipină şi valsartan produce o scădere aditivă a tensiunii arteriale, în funcţie de doză, în cadrul intervalului său terapeutic de dozare. Efectul antihipertensiv al unei singure doze de combinaţie în doză fixă s-a menţinut timp de 24 ore.
Studii controlate cu placebo
Peste 1400 pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu amlodipină/valsartan o dată pe zi în cadrul a două studii controlate cu placebo. Au fost incluşi în studiu adulţi cu hipertensiune arterială esenţială uşoară până la moderată, fără complicaţii (tensiunea arterială diastolică medie măsurată când pacientul este aşezat ≥95 şi <110 mmHg). Au fost excluşi pacienţii cu risc cardiovascular crescut - insuficienţă cardiacă, diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2 slab controlat şi cu antecedente de infarct miocardic sau accident cerebral în decursul unui an.
Studii controlate activ, la pacienţi care nu au raspuns la monoterapie
Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, pe grupuri paralele a evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (presiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat cu valsartan 160 mg, la 75% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg şi la 62% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 5 mg/160 mg, comparativ cu 53% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg. Adăugarea amlodipinei 10 mg şi 5 mg a avut ca rezultat o scădere mai accentuată a presiunii arteriale sistolice/diastolice cu 6,0/4,8 mmHg şi respectiv 3,9/2,9
mmHg, în comparaţie cu pacienţii care au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg.
Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, pe grupuri paralele a evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (presiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat cu amlodipină 10 mg, la 78% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg, comparativ cu 67% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg. Adăugarea valsartanului 160 mg a avut ca rezultat o scădere mai accentuată a presiunii arteriale sistolice/diastolice cu 2,9/2,1 mm Hg comparativ cu pacienţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg.
De asemenea, combinația în doză fixă amlodipină/valsartan a fost studiată în cadrul unui studiu controlat activ la 130 pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică medie în poziţia aşezat ≥110 mmHg şi <120 mmHg. În cadrul acestui studiu (valoarea iniţială a tensiunii arteriale 171/113 mmHg), tratamentul cu amlodipină/valsartan de 5 mg/160 mg crescut la 10 mg/160 mg a redus tensiunea arterială măsurată când pacientul este aşezat cu 36/29 mmHg, comparativ cu 32/28 mmHg, rezultatul unui tratament cu lisinopril/hidroclorotiazidă 10 mg/12,5 mg crescut la 20 mg/12,5 mg.
În cadrul extensiilor de lungă durată a două studii, efectul amlodipină/valsartan s-a menţinut timp de peste un an. Întreruperea bruscă a tratamentului cu amlodipină/valsartan nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Vârsta, sexul, rasa sau indicele de masă corporală (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) nu au influenţat răspunsul la tratamentul cu amlodipină/valsartan.
Combinația în doză fixă amlodipină/valsartan nu a fost studiată la nicio altă grupă de pacienţi cu excepţia pacienţilor cu hipertensiune arterială. Valsartanul a fost studiat la pacienţi după infarct miocardic şi cu insuficienţă cardiacă. Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.
Amlodipină
Amlodipina din combinația în doză fixă amlodipină/valsartan inhibă pătrunderea transmembranară a ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede producând reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale. Datele experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice cât şi cele non- dihidropirinice. Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.
În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării de lungă durată.
Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.
La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs scăderea rezistenţei vasculare renale, creşterea vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.
Ca şi în cazul altor blocanţi ai canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi
atunci când este administrată la oameni concomitent cu betablocante.
Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu betablocante pacienţilor care suferă fie de hipertensiune arterială fie de angină, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.
Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială
A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină
2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie faţă de terapia diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.
Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţii prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar privind afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare
(HDL) - colesterol <35 mg/dl sau <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiogramă (20,9%), status prezent de fumător (21,9%).
Criteriul de evaluare finală principal a fost compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind criteriul de evaluare finală principal între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă: risc relativ (RR) 0,98, interval de încredere 95% (0,90-1,07) p=0,65. Dintre criteriile de evaluare finale secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare compozit combinat cardiovascular) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-a administrat amlodipină în comparaţie cu grupul căruia i s- a administrat clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă privind mortalitatea din toate cauzele între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă, RR 0,96 IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de angiotensină II, ca urmare a blocării de către valsartan a receptorilor AT1, pot stimula receptorii de subtip AT2 care tind să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu a demonstrat o activitate agonistă parţială la nivelul receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub denumirea de kininază II, care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Având în vedere că nu s-a constatat existenţa unor efecte asupra ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P, este improbabilă asocierea antagoniştilor angiotensinei II cu tusea. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai scăzută (p <0,05) la pacienţii trataţi cu valtarsan decât la cei trataţi cu inhibitor ECA (2,6% comparativ cu respectiv 7,9%). În cadrul unui studiu clinic la pacienţii cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu inhibitori ECA, 19,5% dintre subiecţii studiului care au fost trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei care fost trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05). Valsartanul nu se leagă de sau nu blochează alţi receptori hormonali sau alte canale de ioni cunoscute ca fiind importante pentru reglarea activităţii cardiovasculare.
Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii
arteriale fără a afecta pulsul.
La majoritatea pacienţilor, declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul tratamentului de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui BRA.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi BRA.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4).
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un BRA la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Liniaritate
Amlodipina şi valsartanul prezintă o farmacocinetică liniară. Amlodipină/Valsartan
După administrarea orală de amlodipină/valsartan, concentraţiile plasmatice maxime ale valsartanului şi amlodipinei se ating după 3 şi respectiv 6-8 ore. Viteza şi gradul de absorbţie ale combinației amlodipină/valsartan sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului şi amlodipinei, când sunt administrate sub formă de comprimate individuale.
Amlodipina
Absorbţie
După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi inactivi.
Eliminare
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea iniţială de amlodipină şi 60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate că începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi. Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.
Metabolizare
Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t½α <1 oră şi t½ß aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimină în principal prin materii fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă
determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După cum se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut ceea ce determină o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară până la moderată expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi greutatea). Trebuie să se manifeste prudenţă în privinţa pacienţilor cu afecţiune hepatică (vezi pct.
4.2).
Date preclinice de siguranţă
Amlodipină/Valsartan
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor la animale, cu o posibilă relevanţă din punct de vedere clinic, sunt următoarele:
S-au observat simptome histopatologice de inflamare a stomacului glandular la şobolanii masculi expuşi la aproximativ 1,9 (valsartan) şi 2,6 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan
160 mg şi amlodipină 10 mg. În cazul unor expuneri mai mari au apărut ulceraţii şi eroziuni ale mucoasei de la nivelul stomacului atât la femele cât şi la masculi. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie (expunere la 8,5-11,0 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg).
S-a constatat o creştere a incidenţei şi o agravare a bazofiliei/hialinizării tubulare renale, a dilatării şi desprinderii, precum şi a inflamării limfocitare interstiţiale şi a hipertrofiei arteriolare mediale, la expuneri de 8-13 (valsartan) şi 7-8 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie (expunere la 8,5-11,0 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg).
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolan, s-a observat creşterea incidenţei ureterelor dilatate, a malformaţiilor sternului şi ale falangelor de la membrele anterioare
neosificate în cazul expunerii la aproximativ 12 (valsartan) şi 10 (amlodipine) ori dozele clinice pentru valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. De asemenea, s-au observat uretere dilatate şi la grupul tratat doar cu valsartan în monoterapie (expunere la 12 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg). În cadrul acestui studiu s-au observat doar simptome minore de toxicitate maternă (reducere moderată a greutăţii corporale). Doza fără efect toxic observabil asupra dezvoltării s-a observat la o expunere de 3 (valsartan) şi 4 (amlodipină) ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC).
La compuşii individuali nu s-au identificat semne de mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg pe zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg pe zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
Valsartan
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, carcinogenităţii.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg pe zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a uremiei şi a creatininemiei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
