Terapia de substituție în insuficiența suprarenală la sugari, copii și adolescenți (începând de la naștere și până la vârsta < 18 ani).

Doze

Dozele trebuie stabilite pentru fiecare pacient în parte, pe baza răspunsului individual. Trebuie să se utilizeze cea mai mică doză posibilă.

Este necesară monitorizarea răspunsului clinic, iar pacienții trebuie supravegheați atent pentru a depista semnele care ar putea impune ajustarea dozelor, inclusiv modificările stării clinice în urma obținerii remisiunii bolii sau apariției exacerbărilor bolii, răspunsul individual la medicament și efectul situațiilor stresante (de exemplu, intervenții chirurgicale, infecții, traumatisme). Este posibil ca pe durata situațiilor stresante să fie necesară creșterea temporară a dozei.

Terapia de substituție pentru insuficiența suprarenală primară și secundară

Alkindi se administrează ca terapie de substituție prin administrarea orală a granulelor, conform practicii clinice, fiind necesară ajustarea dozei în funcție de răspunsul clinic individual.

Dozele recomandate pentru terapia de substituție cu hidrocortizon sunt de 8-10 mg/m²/zi la pacienți care prezintă numai insuficiență suprarenală și de 10-15 mg/m²/zi la pacienți cu hiperplazie suprarenală congenitală (HSC), dozele fiind administrate de obicei fracționat în trei sau patru prize.

La pacienții la care mai persistă un anumit nivel de producere endogenă de cortizol poate fi suficientă o doză mai mică.

În cazurile în care organismul este supus unui nivel excesiv de stres fizic și/sau mental, poate fi necesară utilizarea unei doze mai mari, cu precădere după-amiaza sau seara.

Înainte de o intervenție chirurgicală, pe durata persistenței unor traumatisme sau afecțiuni grave la pacienți cu insuficiență suprarenală cunoscută sau cu rezervă suprarenală incertă

Înainte de intervenția chirurgicală, medicii anesteziști trebuie informați dacă pacientul este tratat în prezent sau a fost tratat în antecedente cu corticosteroizi.

În situațiile mai puțin severe, în care nu este necesară administrarea parenterală de hidrocortizon, cum ar fi infecțiile mai puțin severe, febra moderată indiferent de cauza acesteia și situațiile stresante, cum ar fi intervențiile chirurgicale minore, trebuie să se acorde atenția cuvenită riscului de apariție a insuficienței suprarenale acute, iar doza de substituție obișnuită administrată zilnic pe cale orală trebuie crescută temporar; doza zilnică totală de Alkindi trebuie crescută prin dublarea sau triplarea dozei uzuale. După încheierea episodului de boală intercurentă, pacienții pot reveni la doza de substituție obișnuită de Alkindi.

În situații severe, este necesară o creștere imediată a dozei, iar administrarea orală de hidrocortizon trebuie înlocuită cu tratamentul parenteral. Administrarea parenterală de hidrocortizon este necesară în timpul episoadelor tranzitorii de boală, cum ar fi infecții severe, în special gastroenterită asociată cu vărsături și/sau diaree, febră mare indiferent de cauza acesteia sau stres fizic semnificativ, cum ar fi accidente grave și intervenții chirurgicale efectuate sub anestezie generală. În condițiile în care este necesară administrarea parenterală de hidrocortizon, pacienții trebuie tratați în unități medicale care dispun de dispozitive de resuscitare, deoarece ar putea surveni o criză suprarenală.

Trecerea de la glucocorticoterapia convențională cu administrare pe cale orală la Alkindi

Când se trece de la terapia de substituție convențională cu hidrocortizon administrat pe cale orală sub formă de comprimate strivite sau preparat magistral, la tratamentul cu Alkindi, se poate administra o doză zilnică totală identică. Alkindi este echivalent din punct de vedere terapeutic cu formele farmaceutice cu administrare orală convenționale de hidrocortizon. Când la un pacient se trece de la terapia cu alte forme farmaceutice cu administrare orală de hidrocortizon la tratamentul cu Alkindi, posibilitatea inacurateții dozelor cu alte forme farmaceutice cu administrare orală de hidrocortizon poate duce la scăderea relativă a expunerii la hidrocortizon în aceeași doză nominală, ducând la simptome de insuficiență sau criză suprarenală (vezi pct. 4.4).

Doză omisă sau incompletă

Dacă este omisă o doză completă de Alkindi, acea doză trebuie administrată imediat ce este posibil, precum și următoarea doză la ora obișnuită, chiar dacă acest lucru înseamnă administrarea a două doze în același timp.

Pacienții și/sau îngrijitorii trebuie instruiți să-și contacteze medicul dacă majoritatea granulelor dintr-o doză sunt regurgitate, vărsate sau expectorate, deoarece poate fi necesară repetarea administrării dozei pentru a evita insuficiența suprarenală.

Mod de administrare

Granulele se administrează pe cale orală și nu trebuie mestecate. Capsula care conține granulele nu trebuie înghițită, ci deschisă cu grijă, după cum urmează:

• Capsula se ține cu textul care menționează concentrația în sus și se lovește ușor cu degetul, în

  mod repetat, pentru a asigura coborârea tuturor granulelor în partea inferioară a capsulei.

• Se strânge ușor partea inferioară a capsulei între degete.

• Se rotește capătul superior al capsulei pentru a-l scoate.

• Granulele fie se toarnă direct pe limba copilului, fie sunt turnate într-o lingură și introduse în gura copilului. În cazul copiilor care pot ingera alimente moi, se pot presăra granulele într-o lingură cu un aliment de consistență moale rece sau la temperatura camerei (cum ar fi iaurt sau piure de fructe) și se administrează imediat.

• Indiferent de metoda utilizată, se lovește ușor și repetat cu degetul capsula, pentru a scoate toate granulele din interior.

Imediat după administrare, se administrează și un lichid, cum ar fi apă, lapte, lapte matern sau formulă de lapte, pentru a asigura înghițirea completă a granulelor.

Dacă se presară granulele într-o lingură cu alimente moi, acestea trebuie administrate imediat (în interval de 5 minute) și nu trebuie păstrate pentru o administrare ulterioară.

Granulele nu trebuie adăugate într-un lichid, deoarece acest lucru poate determina administrarea unei doze mai mici și dizolvarea componentei care maschează gustul granulelor, ceea ce înseamnă că se va simți gustul amar al hidrocortizonului.

Nu se administrează prin sondă nazogastrică, deoarece există riscul de obstrucționare a acesteia (vezi pct. 4.4).

Imagini detaliate referitoare la administrarea granulelor sunt incluse în prospect.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți cu disfagie sau nou-născuți prematur la care nu s-a instituit hrănirea pe cale orală.

Criză suprarenală

În cazul în care copilul prezintă vărsături sau boală acută, se va iniția imediat administrarea parenterală de hidrocortizon, fiind necesar ca persoanele care au grijă de pacienți să fie instruite în ceea ce privește administrarea acestuia în situații de urgență.

Există riscul ca întreruperea bruscă a terapiei cu hidrocortizon să declanșeze apariția unei crize suprarenale și decesul. Insuficiența corticosuprarenală secundară indusă de medicament poate fi consecința opririi prea bruște a corticoterapiei, iar riscul de apariție poate fi diminuat prin reducerea treptată a dozelor. Acest tip de insuficiență relativă poate persista timp de câteva luni după întreruperea terapiei; prin urmare, în orice situație de stres care survine în această perioadă, se va reiniția corticoterapia.

Criza suprarenală poate apărea la trecerea de la terapia cu forme farmaceutice cu administrare orală convenționale de hidrocortizon, sub formă de comprimate strivite sau preparat magistral, la tratamentul cu Alkindi. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienților în prima săptămână de la schimbarea tratamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să informeze persoanele care au grijă de pacienți și pacienții că, în cazul în care observă simptome de insuficiență suprarenală, trebuie să administreze doze suplimentare de Alkindi. Dacă este necesar acest lucru, trebuie avută în vedere creșterea dozei zilnice totale de Alkindi și trebuie solicitat imediat sfatul medicului.

Vaccinări

Schemele de substituție prin corticoterapie utilizate la persoanele cu insuficiență suprarenală nu provoacă imunosupresie și, prin urmare, nu reprezintă contraindicații pentru administrarea vaccinurilor cu virusuri vii.

Infecții

Dozele de substituție de hidrocortizon nu ar trebui să crească probabilitatea de apariție a infecțiilor, însă toate aceste situații clinice trebuie să beneficieze de atenția cuvenită, iar administrarea dozei de corticosteroid adecvate pentru situațiile de stres trebuie inițiată precoce (vezi pct. 4.2). În timpul infecțiilor, pacienții cu insuficiență suprarenală prezintă risc de apariție a crizei suprarenale care pune viața în pericol; prin urmare, se va acorda atenția cuvenită depistării infecțiilor și se va solicita cât mai repede consultul unui specialist.

Reacții adverse la corticoterapia de substituție

Majoritatea reacțiilor adverse la corticoterapie sunt corelate cu doza și cu durata de expunere la tratament. Prin urmare, probabilitatea de apariție a reacțiilor adverse este mai mică atunci când corticoterapia este utilizată cu rol de substituție.

Corticoterapia poate provoca întârzierea creșterii în perioada de sugar, în copilărie și adolescență; aceasta poate avea un caracter ireversibil. Pentru tratament trebuie să se utilizeze numai doza minimă necesară pentru obținerea răspunsului clinic intenționat și, când se poate reduce doza, scăderea va fi efectuată treptat. Creșterea excesivă în greutate, în contextul scăderii ratei de creștere în înălțime sau al prezenței altor semne sau simptome ale sindromului Cushing sunt sugestive pentru utilizarea unor doze prea mari ale glucocorticoterapiei de substituție. Sugarii necesită evaluare frecventă și trebuie monitorizați la interval de minimum 3-4 luni, în vederea determinării ratei de creștere, valorilor tensiunii arteriale și stării generale de bine.

Pot exista consecințe asupra densității minerale osoase la copiii la care se utilizează doze mai mari ale corticoterapiei de substituție. Se vor utiliza dozele minime de corticosteroid adecvate în funcție de răspunsul individual al fiecărui pacient în parte.

Pacienții și/sau persoanele care au grijă de aceștia trebuie avertizate că pot surveni reacții adverse psihice potențial severe; euforia, mania, psihoza însoțită de halucinații și delirul au fost observate la pacienții adulți tratați cu terapie de substituție cu hidrocortizon (vezi pct. 4.8). În general, simptomele survin în interval de câteva zile sau săptămâni după inițierea tratamentului. Riscul poate fi crescut în condițiile utilizării unor doze mari/expunerii sistemice prelungite (vezi și pct. 4.5), însă dozele utilizate nu permit anticiparea debutului, tipului, severității sau duratei reacțiilor. Majoritatea reacțiilor se remit după reducerea dozelor sau oprirea administrării, însă poate fi necesar un tratament specific.

Pacienții/persoanele care au grijă de aceștia trebuie încurajate să se adreseze medicului dacă apar simptome psihice îngrijorătoare, în special dacă se suspectează prezența unei dispoziții depresive sau a ideației suicidare. Cu toate că aceste reacții au fost rareori raportate, pacienții/persoanele care au grijă de aceștia trebuie să fie atente și la tulburările psihice care pot apărea în timpul sau imediat după reducerea treptată a dozelor/oprirea corticoterapiei sistemice.

Reacțiile anafilactoide au survenit rareori la pacienții tratați cu corticoterapie, mai ales atunci când pacientul a prezentat în antecedente alergii la medicamente.

Tulburări de vedere

Pot surveni tulburări de vedere în cazul utilizării corticoterapiei sistemice și topice. Dacă pacientul se prezintă cu simptome precum vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea la un oftalmolog, pentru evaluarea cauzelor posibile, care pot include cataractă, glaucom sau afecțiuni rare precum corioretinopatia centrală seroasă, acestea fiind raportate după utilizarea corticoterapiei sistemice și topice.

Excreția granulelor

Uneori se poate observa prezența granulelor în materiile fecale, deoarece, după eliberarea substanței active, centrul granulei nu este absorbit la nivel intestinal. Aceasta nu înseamnă că medicamentul este ineficient și pacientul nu va utiliza o altă doză din acest motiv.

Alimentarea prin sondă nazogastrică

Administrarea granulelor Alkindi nu se poate efectua prin sondă nazogastrică, deoarece ar putea determina obstrucționarea acesteia.

Hidrocortizonul este metabolizat pe calea citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Prin urmare, administrarea concomitentă de medicamente cu efect inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate determina modificări nedorite ale concentrațiilor plasmatice de Alkindi, existând riscul de apariție a reacțiilor adverse, mai ales criză suprarenală. Necesitatea ajustării dozelor în condițiile utilizării acestor medicamente poate fi anticipată, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape.

Medicamentele cu efect inductor asupra CYP3A4, a căror administrare concomitentă poate necesita

creșterea dozei de Alkindi, includ, însă nu se limitează la:

• Anticonvulsivante: fenitoină, carbamazepină și oxcarbazepină

• Antibiotice: rifampicină și rifabutină

• Barbiturice, inclusiv fenobarbital și primidonă

• Medicamente antiretrovirale: efavirenz și nevirapină

  Medicamentele/substanțele cu efect inhibitor asupra CYP3A4, a căror administrare concomitentă poate necesita scăderea dozei de Alkindi, includ, însă nu se limitează la:

• Antifungice: itraconazol, posaconazol, voriconazol

• Antibiotice: eritromicină și claritromicină

• Medicamente antiretrovirale: ritonavir

• Suc de grepfrut

• Lemn dulce

Sarcina

Terapia de substituție hormonală cu hidrocortizon poate fi utilizată în timpul sarcinii. Hidrocortizonul este metabolizat preferenţial de 11βHSD2 placentar în cortizon inactiv, reducând expunerea fetală. Nu există indicii că terapia de substituție cu hidrocortizon la femeile gravide este asociată cu efecte adverse pentru făt. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Terapia de substituție hormonală cu hidrocortizon poate fi utilizată în timpul alăptării. Hidrocortizonul este excretat în laptele matern. Cu toate acestea, probabil că dozele de hidrocortizon utilizate pentru terapia de substituție nu afectează în mod semnificativ copilul din punct de vedere clinic.

Fertilitatea

Nu există date disponibile privind efectele potențiale ale Alkindi asupra fertilității.

Alkindi nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a efectua sarcini care necesită dexteritate (cum ar fi mersul pe bicicletă) sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

În total, au fost tratați cu Alkindi 30 de bărbați adulți sănătoși la care se administrase însă dexametazonă cu rol supresor) în două studii de fază 1 și 24 de pacienți pediatrici diagnosticați cu insuficiență suprarenală în două studii de fază 3. În niciunul dintre aceste studii nu s-au observat reacții adverse și nici episoade de criză suprarenală.

În practica clinică, cele mai multe reacții adverse au fost ușoare și autolimitate, dar s-a observat criză suprarenală atunci când s-a trecut la terapia cu Alkindi de la alte medicamente cu hidrocortizon şi se recomandă monitorizarea pacienților în timpul schimbării tratamentului (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

La pacienții adulți, în legătură cu administrarea altor medicamente care conțin hidrocortizon, ca terapie de substituție hormonală suprarenală, au fost raportate în literatura științifică următoarele reacții adverse , cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 – Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Când la un pacient se trece de la terapia cu alte forme farmaceutice de hidrocortizon cu administrare orală la tratamentul cu Alkindi, posibilitatea inacurateții dozelor cu cele ale altor forme farmaceutice de hidrocortizon cu administrare orală poate duce la scăderea relativă a expunerii la hidrocortizon în cazul utilizării aceleiași doze nominale, ducând la simptome de insuficiență renală, cum ar fi oboseală, somn excesiv, alimentație deficitară sau criză suprarenală (vezi pct. 4.4).

Din datele obținute anterior, la cohortele de adulți tratați din copilărie pentru HSC, s-a constatat scăderea densității minerale osoase, incidență crescută a fracturilor și rate întârziate de creștere (vezi pct. 4.4). Nu se știe cu certitudine dacă acestea se corelează cu tratamentul cu hidrocortizon utilizat în cadrul schemelor actuale de substituție hormonală.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cazurile raportate de toxicitate acută și/sau deces ca urmare a supradozajului de hidrocortizon sunt rare. Nu este disponibil niciun antidot. Tratamentul reacțiilor determinate de intoxicația cronică nu este indicat, probabil, cu excepția cazului în care pacientul prezintă o afecțiune care l-ar face neașteptat de susceptibil la efectele nocive ale hidrocortizonului. În acest caz, trebuie instituit tratament simptomatic adaptat.

Timpul biologic de înjumătățire plasmatică a hidrocortizonului este de aproximativ 100 de minute.