STEGLATRO 5 mg COMPR. FILM.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, inhibitori ai co-transportorului 2 pentru sodiu și glucoză (SGLT2) , codul ATC: A10BK04.

Mecanism de acțiune

SGLT2 este transportorul predominant responsabil pentru reabsorbția glucozei din filtratul glomerular

în circulația sanguină. Ertugliflozin este un inhibitor al SGLT2 potent, cu acțiune selectivă și reversibilă. Prin inhibarea SGLT2, ertugliflozin reduce reabsorbția renală a glucozei filtrate și scade pragul renal pentru glucoză, determinând în consecință excreția urinară a glucozei.

Efecte farmacodinamice

Excreția urinară a glucozei și volumul urinar

La subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea de ertugliflozin în doză unică și în doze repetate au fost observate creșteri dependente de doză ale cantității de glucoză excretată în urină. Modelul doză-răspuns indică faptul că ertugliflozin în doze de 5 mg și 15 mg determină excreția cvasi-maximală a glucozei urinare (UGE - urinary glucose excretion) în cazul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, ceea ce reprezintă 87% și respectiv 96% din nivelul de inhibare maximă.

Eficacitate și siguranță clinică

Atât îmbunătățirea controlului glicemic, cât și reducerea morbidității și mortalității de etiologie cardiovasculară sunt părți integrante ale tratamentului diabetului zaharat de tip 2.

Ertugliflozin a fost studiat ca monoterapie și în asociere cu metformin, sitagliptin, o sulfoniluree, insulină (cu sau fără metformin), metformin plus sitagliptin, metformin plus o sulfoniluree și comparat cu o sulfoniluree (glimepiridă). Ertugliflozin a fost, de asemenea, studiat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, care prezintă insuficiență renală moderată.

Eficacitatea privind controlul glicemic și siguranța administrării ertugliflozin au fost evaluate în 7 studii clinice de fază 3, multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo sau cu comparator activ, la care au participat 4 863 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, inclusiv un studiu efectuat la 468 pacienți cu insuficiență renală moderată. Distribuția pacienților din perspectiva

caracteristicilor etnice a fost 76,8% caucazieni, 13,3% asiatici, 5% negri și 4,8% alte rase. Pacienții hispanici sau latino-americani au reprezentat 24,2% din populația inclusă în studiu. Pacienții au avut o vârstă medie de 57,8 ani (interval de la 21 ani până la 87 ani), cu 25,8% dintre pacienți având vârsta

≥ 65 ani și 4,5% având vârsta ≥ 75 ani.

În plus, a fost efectuat un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare (VERTIS CV). VERTIS CV a înrolat 8 246 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită

incluzând 1 776 pacienți cu insuficiență renală moderată. VERTIS CV a inclus, de asemenea, sub-studii pentru a evalua eficacitatea privind controlul glicemic și siguranța administrării ertugliflozin în asociere cu alte tratamente pentru control glicemic.

Control glicemic

Monoterapie

Un număr total de 461 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu regim alimentar și exerciții fizice, au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea și siguranța ertugliflozin admininistrat ca monoterapie. Acești pacienți, care nu utilizau niciun tratament antihiperglicemic de fond, au fost randomizați pentru administrarea ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sau placebo, o dată pe zi (vezi Tabelul 2).

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu rol de rezultat.

^† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,

medicația antihiperglicemică anterioară, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.

^§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportului

probabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valorile

datelor incomplete).

Ertugliflozin ca terapie adăugată la terapia cu metformin

Un număr total de 621 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu metformin administrat în monoterapie (≥ 1 500 mg/zi) au participat la un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța administrării ertugliflozin în asociere cu metformin. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sau placebo, o dată pe zi,

ca tratament adăugat la metfomin, administrat în continuare, ca tratament de fond (vezi Tabelul 3).

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu rol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,

medicația antihiperglicemică anterioară, valorile inițiale ale RFGe, stratul de randomizare în funcție

de statusul menopauzei și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p≤ 0,001 comparativ cu placebo

^§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportului

probabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valorile

datelor incomplete).

Studiu controlat cu comparator activ, de evaluare a ertugliflozin comparativ cu glimepiridă, ca tratament adăugat la terapia cu metformin

Un număr total de 1 326 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat cu metformin administrat în monoterapie au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu un comparator activ și desfășurat pe parcursul unei perioade de 52 săptămâni, care a evaluat eficacitatea și siguranța ertugliflozin în asociere cu metformin. Acești pacienți aflați în tratament cu

metformin ca monoterapie (≥ 1 500 mg/zi), au fost randomizați pentru a li se administra ertugliflozin

5 mg, ertugliflozin 15 mg sau glimepiridă, o dată pe zi, ca terapie adăugată la terapia de fond cu metformin, administrat ăîn continuare. Tratamentul cu glimepiridă a fost inițiat cu o doză de 1 mg/zi, mărită progresiv până la o doză maximă de 6 sau 8 mg/zi (în funcție de doza maximă aprobată în

fiecare țară) sau până la doză maximă tolerată ori scăzută progresiv, în scopul de a evita sau de a aborda terapeutic corect hipoglicemia. Doza zilnică medie de glimepiridă a fost de 3 mg (vezi Tabelul 4).

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu

rol de rezultat.

^† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată, medicația antihiperglicemică anterioară, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

^‡ Non inferioritatea este afirmată în cazul în care limita superioară a intervalului de încredere bidirecțional 95% (IÎ) pentru diferența medie este mai mică de 0,3%.

§ p< 0,001 comparativ cu glimepirida.

Studiu cu protocol factorial de evaluare a ertugliflozin și sitagliptin ca tratament adăugat la terapia

cu metformin

Un număr total de 1 233 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu comparator activ și desfășurat pe parcursul unei perioade de

26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța administrării tratamentului cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin 100 mg, comparativ cu componentele individuale. Pacienții cu diabet zaharat de tip 2, controlați inadecvat cu metformin administrat în monoterapie (≥ 1 500 mg/zi), au fost randomizați în unul dintre cele cinci brațe de studiu cu tratament activ: ertugliflozin 5 mg sau

15 mg, sitagliptin 100 mg sau sitagliptin 100 mg în asociere cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mg administrat o dată pe zi, ca tratament adăugat la metformin, administrat în continuare ca terapie de fond (vezi Tabelul 5).

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu

rol de rezultat.

^† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu grupul martor.

^§ p< 0,001 comparativ cu doza corespunzătoare de ertugliflozin sau sitagliptin (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportului probabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valorile datelor incomplete).

Ertugliflozin ca terapie adăugată la terapia cu metformin în asociere cu sitagliptin

Un număr total de 463 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu metformin

(≥ 1 500 mg/zi) și sitagliptin 100 mg o dată pe zi, au participat la un studiu randomizat, dublu-orb,

multicentric, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța ertugliflozin. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sau placebo, o dată pe zi, ca tratament adăugat la metformin,

administrat în continuare ca terapie de fond (vezi Tabelul 6).

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu

rol de rezultat.

^† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată, medicația antihiperglicemică anterioară, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării

cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.

§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportului probabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valorile

datelor incomplete).

Ertugliflozin în asociere cu sitagliptin

Un număr total de 291 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat prin regim alimentar și exerciții fizice, au participat la un studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța ertugliflozin administrat în asociere cu sitagliptin. Acești pacienți, cărora nu li se administra

niciun tratament antihiperglicemic de fond, au fost randomizați în grupul de tratament cu ertugliflozin 5 mg sau ertugliflozin 15 mg, administrat în asociere cu sitagliptin (100 mg) sau în grupul cu administrare de placebo, o dată pe zi (vezi Tabelul 7).

* N include toți pacienții care au utilizat cel puțin o doză din medicația de studiu și au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu rol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată și

interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p<0,001 comparativ cu placebo.

^§ p<0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportului

probabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru

valorile datelor incomplete).

Ertugliflozin ca terapie adăugată la terapia cu insulină (cu sau fără metformin)

Într-un sub-studiu privind evaluarea controlului glicemic, randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo desfășurat pe parcursul unei perioade de 18 săptămâni, al VERTIS CV, un număr total de 1 065 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită cu control glicemic inadecvat (hemoglobină A1c [HbA1c] între 7% și 10,5%) cu terapie de fond insulină

≥20 unități/zi (59% dintre pacienți utilizau și metformin ≥1 500 mg/zi) au fost randomizați pentru administrarea ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sau placebo, o dată pe zi (vezi Tabelul 8).

tratament adăugat la insulină (cu sau fără metformin) la pacienți cu diabet zaharat de tip 2*

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu

rol de rezultat.

^† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată, stratul de insulină, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.

§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportului probabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valorile

datelor incomplete).

Ertugliflozin ca terapie adăugată la terapia cu metformin și sulfoniluree

Într-un sub-studiu privind evaluarea controlului glicemic, randomizat, dublu orb, multicentric,

controlat cu placebo desfășurat pe parcursul unei perioade de 18 săptămâni, al VERTIS CV, un număr total de 330 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită cu control glicemic inadecvat (HbA1c între 7% și 10,5%) cu terapie de fond metformin ≥1 500 mg/zi și o sulfoniluree au fost randomizați pentru administrarea ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sau placebo, o dată pe zi (vezi Tabelul 9).

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu

rol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.

^§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportului

probabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valorile

datelor incomplete).

Insuficiență renală moderată

Studiu controlat cu placebo desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni

De asemenea, eficacitatea administrării ertugliflozin a fost evaluată separat în cadrul unui studiu clinic dedicat, la care au participat pacienți cu diabet zaharat cu insuficiență renală moderată (468 pacienți cu RFGe ≥ 30 și <60 ml/min/1,73 m²).

Modificările valorii medii (IÎ 95%) obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate (least

square - LS) față de valoarea inițială pentru HbA1c au fost de -0,26 (-0,42; -0,11), -0,29 (-0,44; -0,14) și -0,41 (-0.56; -0,27) pentru grupurile la care s-a administrat placebo, ertugliflozin 5 mg și, respectiv, ertugliflozin 15 mg. Reducerile HbA1C în brațele de tratament cu ertugliflozin nu au fost semnificativ diferite față de brațul la care s-a administrat placebo. Analiza pre-specificată a eficacității din punct de vedere al controlului glicemic a fost modificată de utilizarea concomitentă a medicamentelor antidiabetice interzise. Într-o analiză ulterioară, care a exclus subiecții care au utilizat medicamente interzise, administrarea dozelor de ertugliflozin 5 mg și 15 mg a fost asociată cu reduceri ale HbA1cde -0,14 (-0,36, 0,08) și -0,33 (-0,55, -0,11), comparativ cu placebo.

Studiu controlat cu placebo desfășurat pe parcursul unei perioade de 18 săptămâni

În studiul VERTIS CV, 1 776 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită au prezentat insuficiență renală moderată (RFGe ≥30 și <60 ml/min/1,73 m²). Dintre aceștia, 1 319 pacienți au avut RFGe ≥45 și <60 ml/min/1,73 m², incluzând 879 pacienți care au fost expuși la ertugliflozin (vezi Tabelul 10) și 457 pacienți au avut RFGe ≥30 și <45 ml/min/1,73 m², incluzând 299 pacienți care au fost expuși la ertugliflozin.

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu

rol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,

valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.

La pacienții cu RFGe ≥30 și <45 ml/min/1,73 m², scăderea HbA1c de la valorile inițiale până la săptămâna 18, a fost semnificativ diferită între placebo și ertugliflozin 5 mg dar nu a fost semificativ diferită între placebo și ertugliflozin 15 mg.

Glicemie în condiții de repaus alimentar

În trei studii clinice controlate cu placebo, ertugliflozin a determinat scăderi semnificative statistic ale glicemiei în condiții de repaus alimentar (fasting plasma glucose - FPG). În cazul administrării dozelor de ertugliflozin 5 mg și, respectiv, ertugliflozin 15 mg, reducerile glicemiei în condiții de repaus alimentarau fost de 1,92 și 2,44 mmol/l în cazul monoterapiei, de 1,48 și 2,12 mmol/l în cazul tratamentului în asociere cu metformin și de 1,40 și 1,74 mmol/l în cazul tratamentului adăugat la metformin și sitagliptin, comparativ cu placebo.

Administrarea de ertugliflozin în asociere cu sitagliptin a determinat scăderi semnificativ mai mari ale glicemiei în condiții de repaus alimentar, comparativ cu administrarea de sitagliptin sau ertugliflozin în monoterapie sau cu placebo. Administrarea de ertugliflozin în doze de 5 mg sau 15 mg în asociere

cu sitagliptin a determinat scăderi incrementale ale glicemiei în condiții de repaus alimentar de 0,46 până la 0,65 mmol/l, comparativ cu ertugliflozin în monoterapie sau de 1,02 până la 1,28 mmol/l, comparativ cu sitagliptin în monoterapie. Comparativ cu placebo, scăderile glicemiei în condiții de repaus alimentar în cazul administrării dozelor de ertugliflozin 5 mg sau ertugliflozin 15 mg în asociere cu sitagliptin au fost de 2,16 și 2,56 mmol/l.

Eficacitatea la pacienții cu HbA1c ≥ 8% la momentul inițial

În studiul cu monoterapie efectuat în condiții de regim alimentar și exercițiu fizic la pacienți cu valori

inițiale ale HbA1c cuprinse în intervalul 7-10,5%, subgrupul pacienților din studiu cu valori inițiale ale HbA1c ≥ 8% a prezentat scăderi ale HbA1cde 1,11% și 1,52% în cazul administrării de ertugliflozin

5 mg sau respectiv 15 mg, comparativ cu placebo.

În studiul cu ertugliflozin administrat ca tratament adăugat la terapia cu metformin, efectuat la pacienți cu valoarea inițială a HbA1c cuprinsă în intervalul 7-10,5%, scăderile HbA1c comparativ cu placebo pentru subgrupul pacienților din studiu cu valoarea inițială a HbA1c ≥ 9% au fost de 1,31% în cazul administrării de ertugliflozin 5 mg și de 1,43% în cazul administrării de ertugliflozin 15 mg.

În studiul care a inclus pacienți controlați inadecvat cu metformin, a căror valoare inițială a HbA1c a fost cuprinsă în intervalul 7,5-11%, în subgrupul pacienților din studiu cu valoare inițială a HbA1c

≥ 10% administrarea de ertugliflozin 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin a determinat scăderi ale HbA1c de 2,35% și 2,66%, comparativ cu 2,10% pentru ertugliflozin 5 mg, 1,30% pentru ertugliflozin 15 mg, și 1,82% pentru sitagliptin, toate administrate în monoterapie.

Glicemie post-prandială

În studiul cu monoterapie, administrarea dozelor de ertugliflozin 5 mg și 15 mg a determinat scăderi semnificative statistic ale valorilor glicemiei postprandiale (GPP) la 2 ore, de 3,83 și 3,74 mmol/l, comparativ cu placebo.

Tensiune arterială

În trei studii clinice controlate cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, ertugliflozin a redus tensiunea arterială sistolică (TAS). În cazul administrării dozelor de ertugliflozin 5 mg și 15 mg, reducerile TAS semnificative statistic, comparativ cu placebo, au variat de la 2,9 mmHg până la 3,7 mmHg și respectiv de la 1,7 mmHg până la 4,5 mmHg.

Într-un studiu controlat activ, cu durata de 52 săptămâni, comparativ cu glimepiridă, scăderea TAS față de valoarea inițială a fost de 2,2 mmHg și de 3,8 mmHg pentru ertugliflozin 5 mg și, respectiv, ertugliflozin 15 mg, în timp ce subiecții tratați cu glimepiridă au avut o creștere a TAS față de momentul inițial de 1 mmHg.

Analize de subgrup

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu ertugliflozin, au fost observate scăderi semnificative clinic ale valorilor HbA1c în subgrupurile definite pe baza vârstei, sexului, rasei, etnicității, regiunii geografice, valorii inițiale a indicelui de masă corporală (IMC), valorilor inițiale ale HbA1c și duratei

de evoluție a diabetului zaharat de tip 2.

Efecte cardiovasculare

Efectul ertugliflozin asupra riscului cardiovascular la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită a fost evaluat în cadrul studiului VERTIS CV, un studiu multicentric, multinațional, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, bazat pe evenimente. Studiul

a comparat riscul de a prezenta un eveniment advers cardiovascular major (MACE) între ertugliflozin

și placebo, când acestea au fost adaugate și utilizate concomitent cu terapia standard pentru diabet și boală cardiovasculară aterosclerotică.

Un număr total de 8 246 pacienți au fost randomizați (placebo N=2 747, ertugliflozin 5 mg N=2 752, ertugliflozin 15 mg N=2 747) și urmăriți pentru o perioadă mediană de 3 ani. Vârsta medie a fost de 64 ani și aproximativ 70% au fost bărbați.

Toți pacienții din studiu au avut la momentul inițial diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat (HbA1c mai mare sau egal cu 7%). Durata medie a diabetului zaharat de tip 2 a fost de 13 ani, valoarea medie a HbA1c la momentul inițial a fost de 8,2% și valorea medie a RFGe a fost de 76 ml/min/1,73 m². La

momentul inițial, pacienții erau tratați cu unul (32%) sau mai multe (67%) medicamente antidiabetice

incluzând metformin (76%), insulină (47%), sulfoniluree (41%), inhibitori ai

dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) (11%) și agoniști ai receptorului peptidul 1 glucagon-like (GLP-1) (3%).

Aproape toți pacienții (99%) aveau, la momentul inițial, boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită. Aproximativ 24% dintre pacienți aveau antecedente de insuficiența cardiacă. Criteriul final pricipal de evaluare în VERTIS CV a fost timpul până la prima apariție a MACE [deces de cauză cardiovasculară,

infarct miocardic (IM) neletal sau accident vascular cerebral neletal].

Ertugliflozin a demonstrat non-inferioritate comparativ cu placebo pentru MACE (vezi Tabelul 11). Rezultatele pentru dozele individuale de 5 mg și 15 mg au fost în concordanță cu rezultatele pentru grupurile cu doze combinate.

La pacienții tratați cu ertugliflozin, rata spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost mai mică decât

cea pentru pacienții la care s-a administrat placebo (vezi Tabelul 11 și Figura 1).

N=Număr pacienți, IÎ=Interval de Încredere, CV=Cardiovascular, IM=Infarct Miocardic.

* Set de analiză intenție de tratament

^† MACE a fost evaluat la subiecții care au luat cel puțin o doză din medicația de studiu și pentru subiecții care au întrerupt medicația de studiu înainte de finalul studiului, evenimentele care au avut loc la mai mult de 365 zile după ultima doză de medicație de studiu au fost cenzurate. Alte criterii

finale au fost evaluate folosind toți subiecții randomizați și evenimentele care au avut loc oricând dupa prima doză de medicație de studiu până la data ultimului contact. Numărul total de prime evenimente a

fost analizat pentru fiecare criteriu final.

‡ Pentru MACE este prezentat un IÎ de 95,6%, pentru alte criterii finale de evaluare este prezentat un IÎ de 95%.

# Nu a fost evaluat pentru semnificația statistică, deoarece nu a făcut parte din procedura de testare

secvențială prespecificată.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ertugliflozin la unul sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în diabetul zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Introducere generală

Farmacocinetica ertugliflozin este similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de ^{tip 2. Valorile medii aleASC și C}max ^{plasmaticăla starea de echilibru au fost de 398 ngoră/ml și} respectiv 81 ng/ml în cazul administrării tratamentului cu ertugliflozin 5 mg o dată pe zi și

1 193 ng oră/ml și respectiv 268 ng/ml în cazul administrării tratamentului cu ertugliflozin 15 mg o

dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă după 4 până la 6 zile de administrare a ertugliflozin o dată pe zi. Ertugliflozin nu prezintă o farmacocinetică dependentă de timp și se acumulează la nivel plasmatic în proporție de 10%-40% după administrarea de doze repetate.

Absorbție

După administrarea orală a unor doze unice de ertugliflozin 5 mg și 15 mg, concentrațiile plasmatice ^{maxime (timpul medianpână la concentrația plasmatică maximă[T}max^{]) ale ertugliflozin apar la 1oră după administrarea în condiții de repaus alimentar. C}max ^{plasmatică și ASC ale ertugliflozin cresc într-}o manieră proporțională cu doza după administrarea unor doze unice, de la 0,5 mg până la 300 mg, și după administrarea unor doze repetate, de la 1 mg până la 100 mg. Biodisponibilitatea orală absolută a

ertugliflozin după administrarea unei doze de 15 mg este de aproximativ 100%.

Administrarea ertugliflozin cu ^{o masă} hiperlipidic^{ă și hipercalorică} reduce Cmax a ertugliflozin cu 29% ^{și prelungește T}max ^{cu o oră, însă nu modifică ASC comparativ cu administrarea în condiții} de repaus alimentar. Efectul observat al alimentelor asupra farmacocineticii ertugliflozin nu este considerat

relevant clinic, iar ertugliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente. În studiile clinice de fază 3, Steglatro a fost administrat indiferent de orarul meselor.

Ertugliflozin este un substrat al transportorilor glicoproteina-P (gp-P) și proteina asociată rezistenței la

cancerul mamar (BCRP - breast cancer resistance protein).

Distribuție

Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru al ertugliflozin după administrarea intravenoasă a

unei doze este de 86 l. Ertugliflozin se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 93,6%,

independent de concentrațiile sale plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice nu este modificată în mod semnificativ la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Pentru ertugliflozin, raportul dintre concentrația sanguină și concentrația plasmatică este de 0,66.

In vitro, ertugliflozin nu este un substrat al transportorilor organici anionici (OAT1, OAT3), al transportorilor de cationi organici (OCT1, OCT2) sau al polipeptidelor organice transportoare de anioni (OATP1B1, OATP1B3)

Metabolizare

Metabolizarea este mecanismul principal de eliminare al ertugliflozin. Calea metabolică principală a ertugliflozin este O-glucuronoconjugarea mediată de UGT1A9 și UGT2B7, din care rezultă doi compuși glucuronoconjugați, farmacologic inactivi la concentrații relevante clinic. Metabolizarea mediată de CYP (oxidativă) a ertugliflozin este minimă (12%).

Eliminare

Valoarea medie a clearance-ului plasmatic sistemic după administrarea intravenoasă a unei doze de 100 μg a fost de 11 l/oră. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu funcție renală normală, valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost estimată la 17 ore, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. După administrarea unei soluții orale de ertugliflozin marcat cu ¹⁴C la subiecți sănătoși, radioactivitatea asociată cu medicamentul a fost eliminată în proporție de aproximativ 41% în materiile fecale și în proporție de aproximativ 50% în urină. Doar 1,5% din doza administrată a fost excretată ca ertugliflozin nemodificat în urină și 34% din doza administrată a fost excretată ca ertugliflozin nemodificat în materiile fecale, fapt determinat probabil de excreția biliară a metaboliților glucuronoconjugați și de hidroliza ulterioară la compusul precursor.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Într-un studiu de farmacologie clinică de fază 1, efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clasificare stabilită pe baza RFGe), după

administrarea unei doze unice de ertugliflozin 15 mg, ASC pentru ertugliflozin a crescut în medie de

≤ 1,7 ori, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Aceste creșteri ale ASC pentru

ertugliflozin nu sunt considerate relevante clinic. Nu au existat diferențe semnificative clinic între

^{grupurile cu funcție renală diferită}, din perspectiva valorilor Cmax ale ertugliflozin^{. Excreția de glucoză}

în urină în decurs de 24 ore a scăzut o dată cu creșterea severității insuficienței renale (vezi pct. 4.4). Legarea ertugliflozin de proteinele plasmatice nu a fost influențată la pacienții cu insuficiență renală.

Insuficiență hepatică

Insuficiența hepatică moderată (stabilită pe baza clasificării Child-Pugh) nu a determinat creșterea ^{expunerii la ertugliflozin. ASC pentru ertugliflozina scăzut cu aproximativ 13%, iar C}max ^{a scăzut cu} aproximativ 21%, comparativ cu subiecții care prezintă funcție hepatică normală. Această scădere a expunerii la ertugliflozin nu este considerată semnificativă clinic. Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică de clasă C Child-Pugh (severă). Legarea ertugliflozin de proteinele plasmatice nu a fost influențată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.

Copii și adolescenți

Nu au fost efectuate studii cu ertugliflozin la copii și adolescenți.

Efectele vârstei, greutății corporale, sexului și rasei

Din perspectiva unei analize farmacocinetice populaționale, vârsta, greutatea corporală, sexul și rasa nu exercită un efect relevant clinic asupra farmacocineticii ertugliflozin.

Interacțiuni cu alte medicamente

Evaluarea in vitro a ertugliflozin

În studiile efectuate in vitro, ertugliflozin și metaboliții săi glucuronoconjugați nu au inhibat sau inactivat izoformele CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 sau 3A4 și nu au indus izoformele CYP 1A2, 2B6 sau 3A4. Ertugliflozin și metaboliții săi glucuronoconjugați nu au inhibat in vitro

activitatea izoformelor UGT 1A6, 1A9 sau 2B7. In vitro, ertugliflozin a fost un inhibitor slab al izoformelor UGT 1A1 și 1A4, la concentrații mai mari, care nu sunt relevante clinic. Metaboliții glucuronoconjugați ai ertugliflozin nu au avut efect asupra acestor izoforme. În general, este puțin probabil ca ertugliflozin să influențeze farmacocinetica medicamentelor administrate concomitent care sunt eliminate prin acțiunea acestor enzime.

In vitro, la concentrații relevante clinic, ertugliflozin sau metaboliții săi glucuronoconjugați nu inhibă semnificativ transportorii P-gp, OCT2, OAT1 sau OAT3 sau polipeptidele transportatoare OATP1B1, OATP1B3. În general, este puțin probabil ca ertugliflozin să influențeze farmacocinetica medicamentelor administrate concomitent și care constituie substraturi ale acestor transportatori.

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină (E460)

Lactoză monohidrat

Amidonglicolat de sodiu (tip A) Stearat de magneziu (E470b)

Filmul comprimatului

Hipromeloză 2910/6 (E464)

Lactoză monohidrat

Macrogol 3350 (E1521) Triacetină (E1518) Dioxid de titan (E171) Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din Al-PVC-PA/Al.

Cutii cu 14, 28, 30, 84, 90 și 98 comprimate filmate în blistere neperforate.

Cutii cu 30x1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei doze unitare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.