IMIPENEM/CILASTATIN STERISCIENCE 500 mg/500 mg PULB. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - IMIPENEM/CILASTATIN 500mg/500mg
Imipenem/Cilastatin Steriscience este indicat pentru tratamentul următoarelor infecții la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste (vezi pct. 4.4 și 5.1):
-
infecții intraabdominale complicate
-
pneumonie severă, inclusiv pneumonie dobândită în spital și pneumonie asociată cu ventilația artificială
-
infecții intrapartum și postpartum
-
infecții de tract urinar complicate
-
infecții complicate ale pielii și ale țesuturilor moi
Imipenem/Cilastatin Steriscience poate fi utilizat în tratamentul pacienților neutropenici cu febră suspicionată a se datora unei infecții bacteriene.
Tratamentul pacienților cu bacteriemie care apare în asociere cu oricare dintre infecțiile enumerate mai sus sau care se suspicionează a se asocia cu oricare dintre acestea.
Trebuie să se ia în considerare îndrumările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.
Doze
Dozele recomandate pentru imipenem/cilastatin reprezintă cantitatea de Imipenem/Cilastatin Steriscience care trebuie administrată.
Doza zilnică de Imipenem/Cilastatin Steriscience trebuie stabilită în funcție de tipul și severitatea infecției, de agentul(ții) patogen(i) izolat(ți), de funcția renală și de greutatea corporală a pacientului (vezi și pct. 4.4 și 5.1).
Adulți și adolescenți
Pentru pacienții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei > 70 ml/minut/1,73 m²) sunt recomandate doze de:
500 mg imipenem/500 mg cilastatină la fiecare 6 ore sau 1 000 mg/1 000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore
Se recomandă ca infecțiile suspicionate sau dovedite a se datora unor specii bacteriene mai puțin sensibile (cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) și infecțiile foarte severe (de exemplu, la pacienții
neutropenici cu febră) să fie tratate cu 1000 mg imipenem/1000 mg cilastatină administrate la fiecare 6 ore.
Este necesară o reducere a dozei atunci când:
-
Clearance-ul creatininei este ≤ 70 ml/minut/1,73 m2 (vezi Tabelul 1) sau
-
Greutatea corporală este < 70 kg. Doza proporțională pentru pacienții cu greutatea corporală
< 70 kg trebuie calculată folosind următoarea formulă:
Greutatea corporală reală (kg) X doza standard 70 (kg)
Doza zilnică totală maximă nu trebuie să fie mai mare de 4000 mg imipenem/4000 mg cilastatină pe zi.
Insuficiență renală
Pentru a stabili doza redusă pentru adulții cu insuficiență renală:
-
Trebuie selectată doza zilnică totală (de exemplu, 2000 mg imipenem/2000 mg cilastatină, 3000 mg imipenem/3000 mg cilastatină și 4000 mg imipenem/4000 mg cilastatină) care ar fi
aplicabilă în mod normal la pacienții cu funcție renală normală.
-
Din Tabelul 1, se selectează schema de doză redusă adecvată în funcție de clearance-ul creatininei pacientului. Pentru timpii de perfuzie, vezi Mod de administrare.
Tabelul 1:
| Clearance-ul creatininei(ml/minut) | Dacă doza zilnică totală este de2000 mg/zi | Dacă doza zilnică totală este de3000 mg/zi | Dacă doza zilnică totală este de4000 mg/zi |
| ≥ 90 (normal) | 500 mgla fiecare 6 ore | 1000 mgla fiecare 8 ore | 1000 mgla fiecare 6 ore |
| Doză redusă la pacienții cu insuficiență renală | |||
| < 90- ≥ 60 | 400 mgla fiecare 6 ore | 500 mgla fiecare 6 ore | 750 mgla fiecare 8 ore |
| < 60- ≥ 30 | 300 mgla fiecare 6 ore | 500 mgla fiecare 8 ore | 500 mgla fiecare 6 ore |
| < 30- ≥ 15 | 200 mgla fiecare 6 ore | 500 mgla fiecare 12 ore | 500 mgla fiecare 12 ore |
Pacienți cu clearance-ul creatininei ≤ 5 ml/minut/1,73 m²
Acești pacienți nu trebuie să primească Imipenem/Cilastatin Steriscience decât dacă este instituită hemodializa în termen de 48 de ore.
Pacienți aflați sub hemodializă
La tratamentul pacienților cu clearance-ul creatininei ≤ 5 ml/minut/1,73 m2 cărora li se efectuează hemodializă, se va utiliza recomandarea de doză pentru pacienții cu clearance-ul creatininei de 6 până la 20 ml/minut/1,73 m² (vezi Tabelul 1).
Atât imipenemul, cât și cilastatina sunt eliminate din circulație în timpul hemodializei. Pacientul trebuie să primească Imipenem/Cilastatin Steriscience după hemodializă și la un interval de 12 ore, programat de la terminarea tratamentului prin hemodializă. Pacienții dializați, în special cei cu
afecțiuni de fond ale sistemului nervos central (SNC), trebuie monitorizați cu atenție; pentru pacienții aflați sub hemodializă, Imipenem/Cilastatin Steriscience este recomandat numai atunci când
beneficiul depășește riscul potențial de convulsii (vezi pct. 4.4).
În prezent, nu există date adecvate pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin Steriscience la pacienții aflați sub dializă peritoneală.
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici cu funcție renală normală (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți cu vârsta ≥ 1 an
Pentru copii și adolescenți cu vârsta ≥ 1 an, doza recomandată este de 15 mg/15 mg sau 25 mg/25 mg
/kg și doză, administrată la fiecare 6 ore.
Se recomandă ca infecțiile suspicionate sau dovedite a se datora unor specii bacteriene mai puțin sensibile (cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) și infecțiile foarte severe (de exemplu, la pacienții neutropenici cu febră) să fie tratate cu 25 mg/25 mg per kg administrate la fiecare 6 ore.
Copii cu vârsta < 1 an
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea dozelor la copiii cu vârsta sub 1 an.
Copii și adolescenți cu insuficiență renală
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea dozelor la copii și adolescenți cu insuficiență renală (creatinină serică > 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4.
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă după reconstituire și diluție (vezi pct. 6.2, 6.3 și 6.6).
Fiecare doză ≤ 500 mg/500 mg trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă pe parcursul a 20 până la 30 de minute.
Fiecare doză > 500 mg imipenem/500 mg cilastatină trebuie administrată prin perfuzie pe parcursul a 40 până la 60 de minute.
La pacienții care prezintă greață în timpul perfuziei, viteza de perfuzie poate fi încetinită. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului, vezi pct. 6.6.
-
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți
-
Hipersensibilitate la orice alt agent antibacterian carbapenemic
-
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacție anafilactică, reacție cutanată severă) la orice alt tip
de agent antibacterian beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
Aspecte generale
Alegerea imipenemului/cilastatinei pentru tratarea unui pacient trebuie să țină cont de măsura în care utilizarea unui agent antibacterian din clasa carbapenemilor este adecvată, pe baza unor factori
precum severitatea infecției, prevalența rezistenței la alți agenți antibacterieni adecvați și riscul de selectare a bacteriilor rezistente la carbapenem.
Hipersensibilitate
Au fost raportate reacții de hipersensibilitate (anafilactice) grave și ocazional letale la pacienții cărora li se administrează tratament cu beta-lactamice. Aceste reacții sunt mai susceptibile de a apărea la persoanele cu antecedente de sensibilitate la mai mulți alergeni. Înainte de începerea tratamentului cu Imipenem/Cilastatin Steriscience, trebuie efectuată o investigare atentă cu privire la reacțiile de hipersensibilitate anterioare la carbapenemi, peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamice și alți alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacție alergică la Imipenem/Cilastatin Steriscience, se întrerupe imediat tratamentul. Reacțiile anafilactice grave necesită tratament de urgență imediat.
Funcția hepatică
Funcția hepatică trebuie monitorizată îndeaproape în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină din cauza riscului de toxicitate hepatică (cum ar fi creșterea transaminazelor, insuficiență hepatică și
hepatită fulminantă).
Utilizarea la pacienții cu afecțiuni hepatice: pacienților cu afecțiuni hepatice preexistente trebuie să li se monitorizeze funcția hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Hematologie
În timpul tratamentului cu cefiderocol, poate apărea un rezultat pozitiv la testul Coombs direct sau indirect.
Spectrul antibacterian
Înainte de a începe orice tratament empiric, trebuie luat în considerare spectrul antibacterian al imipenemului/cilastatinei, în special în cazul afecțiunilor cu risc vital. În plus, din cauza sensibilității limitate a agenților patogeni specifici asociați, de exemplu, cu infecții bacteriene ale pielii și ale țesuturilor moi, la imipenem/cilastatină, trebuie să se acționeze cu prudență. Utilizarea imipenemului/cilastatinei nu este adecvată pentru tratamentul acestor tipuri de infecții, cu excepția
cazului în care agentul patogen este deja documentat și se știe că este susceptibil sau există o suspiciune foarte mare ca agentul sau agenții cei mai probabili să fie adecvați pentru tratament.
Utilizarea concomitentă a unui agent anti-MRSA adecvat poate fi indicată atunci când se
suspicionează sau se dovedește că sunt implicate infecții cu MRSA în indicațiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei aminoglicozide poate fi indicată atunci când se suspicionează sau se dovedește că sunt implicate infecții cu Pseudomonas aeruginosa în indicațiile aprobate (vezi pct. 4.1).
Interacțiune cu acidul valproic
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de imipenem/ și acid valproic/valproat de sodiu (vezi pct. 4.5).
Clostridium difficile
Colita asociată antibioticelor și colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul administrării de imipenem/cilastatin și cu aproape toate celelalte medicamente antibacteriene și pot varia de la
severitate ușoară până la cea care pune în pericol viața. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienții care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea imipenemului/cilastatinului (vezi pct. 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatin și
administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie să se administreze medicamente care inhibă peristaltismul.
Meningită
Imipenem/Cilastatin Steriscience nu este recomandat pentru tratamentul meningitei.
Insuficiență renală
Imipenemul/cilastatin se acumulează la pacienții cu funcție renală redusă. Pot apărea reacții adverse la nivelul SNC dacă doza nu este adaptată la funcția renală, vezi pct. 4.2 și 4.4 „Sistemul nervos central” de la acest punct.
Sistemul nervos central
Au fost raportate reacții adverse la nivelul SNC, cum ar fi activitate mioclonică, stări de confuzie sau convulsii, în special atunci când au fost depășite dozele recomandate pe baza funcției renale și greutății corporale. Aceste experiențe au fost raportate cel mai frecvent la pacienții cu tulburări ale SNC (de exemplu, leziuni cerebrale sau antecedente de convulsii) și/sau cu funcție renală
compromisă, la care ar putea avea loc o acumulare a entităților administrate. Prin urmare, se
recomandă respectarea strictă a schemelor de dozare recomandate, în special la acești pacienți (vezi pct. 4.2). Tratamentul anticonvulsivant trebuie continuat la pacienții cu o tulburare convulsivă cunoscută.
Trebuie să se acorde o atenție deosebită simptomelor neurologice sau convulsiilor la copiii cu factori de risc cunoscuți pentru convulsii sau aflați sub tratament concomitent cu medicamente care scad pragul convulsiilor.
Pacienții care manifestă tremor focal, crize mioclonice sau convulsii trebuie evaluați din punct de vedere neurologic și trebuie să înceapă tratamentul anticonvulsivant dacă nu urmează deja unul. În
cazul în care simptomele SNC continuă, doza de Imipenem/Cilastatin Steriscience trebuie diminuată sau întreruptă definitiv.
Pacienții cu un clearance al creatininei ≤ 5 ml/minut/1,73 m² nu trebuie să primească
Imipenem/Cilastatin Steriscience decât dacă li se efectuează hemodializă în decurs de 48 de ore.
Pentru pacienții în hemodializă, Imipenem/Cilastatin Steriscience este recomandat numai atunci când beneficiul depășește riscul potențial de convulsii (vezi pct. 4.2).
Utilizarea la copii și adolescenți
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin Steriscience la copiii cu vârsta sub 1 an sau la copiii și adolescenții cu funcție renală deficitară (creatinină serică
> 2 mg/dl). Vezi și mai sus la Sistemul nervos central.
Conținut de sodiu
Acest medicament conține 36,1 mg (1,57 mmol) sodiu pe flacon, echivalent cu 1,805% din doza maximă zilnică, recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Au fost raportate convulsii generalizate la pacienții cărora li s-a administrat ganciclovir și
Imipenem/Cilastatin Steriscience. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepția cazului în care beneficiile potențiale depășesc riscul.
Scăderi ale concentrațiilor de acid valproic care pot ajunge sub intervalul terapeutic au fost raportate atunci când acidul valproic a fost administrat concomitent cu agenți carbapenemici. Concentrațiile
scăzute de acid valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, nu se
recomandă utilizarea concomitentă a imipenemului și a acidului valproic/valproatului de sodiu și
trebuie luate în considerare terapii antibacteriene sau anticonvulsivante alternative (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate crește efectele anticoagulante ale acesteia. Au existat numeroase raportări de intensificare a efectelor anticoagulante ale
medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina, la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente antibacteriene. Riscul poate varia în funcție de infecția
subiacentă, vârsta și starea generală a pacientului, astfel încât contribuția antibioticului la creșterea INR-ului (raportul internațional normalizat) trebuie să fie monitorizată frecvent în timpul și la scurt timp după administrarea concomitentă de antibiotice cu un medicamentului anticoagulant oral.
Administrarea concomitentă de Imipenem/Cilastatin Steriscience și probenecid a dus la creșteri minime ale timpului de înjumătățire plasmatică a imipenemului. Recuperarea urinară a imipenemului activ (nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60% din doză atunci când Imipenem/Cilastatin
Steriscience a fost administrat cu probenecid. Administrarea concomitentă de Imipenem/Cilastatin
Steriscience și probenecid a dublat concentrația plasmatică și timpul de înjumătățire al cilastatinei, dar nu a avut niciun efect asupra recuperării urinare a cilastatinei.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Sarcina
Nu există studii adecvate și bine controlate privind utilizarea imipenemului/cilastatinei la femeile gravide.
Studiile la maimuță gestantă au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.
Imipenem/Cilastatin Steriscience poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul preconizat justifică riscul potențial pentru făt.
Alăptarea
Imipenemul și cilastatina se excretă în laptele uman în cantități mici. În urma administrării orale are
loc o absorbție redusă a oricăruia dintre cei doi compuși. Prin urmare, este puțin probabil ca sugarul să fie expus la cantități semnificative. Dacă utilizarea Imipenem/Cilastatin Steriscience este considerată necesară, beneficiul alăptării pentru copil trebuie evaluat în raport riscul potențial pentru copil.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind efectele potențiale ale tratamentului cu imipenem/cilastatin asupra fertilității masculine sau feminine.
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, există unele reacții adverse (cum ar fi halucinații, amețeli, somnolență și vertij) asociate cu acest medicament care pot afecta capacitatea unor pacienți de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
În studiile clinice care au inclus 1723 de pacienți tratați cu imipenem/cilastatin pe cale intravenoasă,
cele mai frecvent raportate reacții adverse sistemice despre care s-a considerat că sunt cel puțin posibil legate de tratament au fost greață (2. 0%), diaree (1,8%), vărsături (1,5%), erupții cutanate tranzitorii
(0,9%), febră (0,5%), hipotensiune arterială (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), amețeli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolență (0,2%). În mod similar, cele mai frecvent raportate reacții adverse locale au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul injecției (0,7%), eritem la locul
injecției (0,4%) și indurație venoasă (0,2%). De asemenea, sunt raportate frecvent creșteri ale transaminazelor serice și ale fosfatazei alcaline.
Următoarele reacții adverse au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață.
Toate reacțiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
| Aparate, sisteme și organe | Frecvență | Reacția adversă |
| Infecții și infestări | Rare | colită pseudomembranoasă, candidoză |
| Foarte rare | gastroenterită | |
| Tulburări hematologice și limfatice | Frecvente | eozinofilie |
| Mai puțin frecvente | pancitopenie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, trombocitoză | |
| Rare | agranulocitoză | |
| Foarte rare | anemie hemolitică, depresie medulară osoasă | |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Rare | reacții anafilactice |
| Tulburări psihice | Mai puțin frecvente | tulburări psihice, inclusiv halucinații și stări de confuzie |
| Tulburări ale sistemului nervos | Mai puțin frecvente | convulsii, activitate mioclonică, amețeli, somnolență |
| Rare | encefalopatie, parestezii, tremor focal, disgeuzie | |
| Foarte rare | agravare a miasteniei gravis, cefalee | |
| Cu frecvență necunoscută | agitație, dischinezie | |
| Tulburări acustice și vestibulare | Rare | pierderea auzului |
| Foarte rare | vertij, tinitus | |
| Tulburări cardiace | Foarte rare | cianoză, tahicardie, palpitații |
| Tulburări vasculare | Frecvente | tromboflebită |
| Mai puțin frecvente | hipotensiune arterială | |
| Foarte rare | eritem facial tranzitoriu | |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | Foarte rare | dispnee, hiperventilație, durere faringiană |
| Tulburări gastro- intestinale | Frecvente | diaree, vărsături, greațăGreața și/sau vărsăturile legate de medicamente par să apară mai frecvent la pacienții cu granulocitopenie decât lapacienții fără granulocitopenie tratați cu imipenem/cilastatin |
| Rare | colorarea dinților și/sau a limbii | |
| Foarte rare | colită hemoragică, durere abdominală, pirozis, glosită, hipertrofie a papilelor linguale, creștereaproducției de salivă | |
| Tulburări hepatobiliare | Rare | insuficiență hepatică, hepatită |
| Foarte rare | hepatită fulminantă | |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | Frecvente | erupții cutanate tranzitorii (de exemplu, exantematice) |
| Mai puțin frecvente | urticarie, prurit | |
| Rare | necroliză epidermică toxică, angioedem, sindrom Stevens- Johnson, eritem polimorf, dermatită exfoliativă | |
| Foarte rare | hiperhidroză, modificări ale texturii pielii | |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | Foarte rare | poliartralgie, dureri la nivelul coloanei vertebrale toracice |
| Tulburări renale și ale căilor urinare | Rare | insuficiență renală acută, oligurie/anurie, poliurie, decolorare a urinei (inofensivă și nu trebuie confundată cu hematuria) Rolul imipenemului/cilastatinului în modificările funcției renale este dificil de evaluat, deoarece, de obicei, au fost prezenți factori care predispun la azotemie prerenală sau lainsuficiență renală. |
| Tulburări ale aparatului genital și sânului | Foarte rare | prurit vulvar |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | Mai puțin frecvente | febră, durere locală și indurație la locul injecției, eritem la locul injecției |
| Foarte rare | disconfort toracic, astenie/slăbiciune | |
| Investigații diagnostice | Frecvente | creșteri ale transaminazelor serice, creșteri ale valorilor serice alefosfatazei alcaline |
| Mai puțin frecvente | Rezultat pozitiv la testul Coombs direct, timp de protrombină prelungit, scăderea hemoglobinei, creșteri ale bilirubineiserice, creșteri ale creatininei serice, creșteri ale azotului ureic din sânge |
Copii (cu vârsta ≥ 3 luni) și adolescenți
În studiile efectuate la 178 de pacienți copii cu vârsta ≥ 3 luni și adolescenți, reacțiile adverse raportate au fost în concordanță cu cele raportate pentru adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
Simptomele de supradozaj care pot apărea sunt în concordanță cu profilul reacțiilor adverse; acestea pot include convulsii, confuzie, tremor, greață, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt disponibile informații specifice privind tratamentul supradozajului cu Imipenem/Cilastatin
Steriscience. Componenta sodică din imipenem/cilastatin este hemodializabilă. Cu toate acestea, nu se cunoaște utilitatea acestei proceduri în contextul supradozajului.
Proprietăți farmacologice - IMIPENEM/CILASTATIN 500mg/500mg
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic, carbapenemi, codul ATC: J01DH51 Mecanism de acțiune
Imipenem/Cilastatin Steriscience constă din două componente: imipenem și cilastatin sodic, într-un
raport de 1:1 în funcție de greutate.
Imipenemul, identificat, de asemenea, drept N-formimidoil-tienamicin, este un derivat semisintetic al tienamicin, compusul de bază produs de bacteria filamentoasă Streptomyces cattleya.
Imipenemul își exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian la bacteriile Gram-pozitive și Gram-negative prin legarea la proteinele de legare a penicilinei (PBP).
Cilastatina sodică este un inhibitor competitiv, reversibil și specific al dehidropeptidazei-I, enzima
renală care metabolizează și inactivează imipenemul. Este lipsit de activitate antibacteriană intrinsecă și nu afectează activitatea antibacteriană a imipenemului.
Relație farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)
La fel ca în cazul altor medicamente antibacteriene beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentrațiile de imipenem depășesc CIM (T>CIM) este cel mai bine corelat cu eficacitatea.
Mecanism de rezistență
Rezistența la imipenem se poate datora următoarelor:
-
Scăderea permeabilității membranei externe a bacteriilor Gram-negative (din cauza producției diminuate de porine)
-
Imipenemul poate fi eliminat în mod activ din celulă cu ajutorul unei pompe de eflux
-
Afinitatea redusă a proteinelor de legare a penicilinei (PBP) pentru imipenem
-
Imipenemul este stabil la hidroliza exercitată de către majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv
penicilinazele și cefalosporinazele produse de bacteriile gram-pozitive și gram-negative, cu excepția beta-lactamazelor care hidrolizează carbapenemul, relativ rare.Speciile rezistente la alți carbapenemi manifestă, în general, coresistență la imipenem. Nu există rezistență încrucișată la bazele țintă între imipenem și agenții din clasa chinolonelor, aminoglicozidelor, macrolidelor și tetraciclinelor.
Puncte de întrerupere
Punctele de întrerupere a CIM EUCAST pentru imipenem sunt următoarele (v 13.0, valabilă începând cu 01-01-2023):
| Grupa de organisme | Concentrații inhibitorii minime (mg/l) | |
| Sensibil ≤ | Rezistent > | |
| Enterobacterales, cu excepțiaMorganellaceae | 2 | 4 |
| Enterobacterales* (Morganellaceae) | 0,001 | 4 |
| Pseudomonas spp. | 0,001 | 4 |
| Acinetobacter spp. | 2 | 4 |
| Staphylococcus spp. | Sensibilitatea stafilococilor la carbapenemi se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. | |
| Enterococcus spp. | 0,001 | 4 |
| Streptococi din grupele A, B, C, G | Sensibilitatea streptococilor din grupele A, B, Cși G la carbapenemi se deduce din sensibilitatea la benzilpenicilină. | |
| Streptococcus pneumoniae | 2 | 2 |
| Streptococi din grupul Viridans | 2 | 2 |
| Haemophilus influenzae | 2 | 2 |
| Moraxalla catarrhalis** | 2 | 2 |
| Neisseria gonorrhoeae | IE | IE |
| Neisseria meningitidis | Punctele de întrerupere pentru infecțiile sistemice grave cu N. meningitidis (meningită cu sau fără septicemie) au fost stabilite numai pentrumeropenem. | |
| Bacillus spp. cu excepția B. anthracis | 0,5 | 0,5 |
| Burkholderia pseudomallei | 2 | 2 |
| Puncte de întrerupere FC-FD (fără legătură cu specia) | 2 | 4 |
* Activitatea intrinsecă scăzută a imipenemului împotriva Morganella morganii, Proteus spp. și
Providencia spp. necesită expunerea ridicată la imipenem.
** Tulpinile izolatele rezistente sunt rare sau nu au fost încă raportate. Identificarea și rezultatul testului de sensibilitate antimicrobiană pentru orice astfel de tulpină izolată trebuie să fie confirmate și tulpina izolată trebuie trimisă la un laborator de referință.
Sensibilitate
Prevalența rezistenței dobândite poate varia din punct de vedere geografic și în timp pentru anumite specii, iar informațiile locale privind rezistența sunt de dorit, în special atunci când se tratează infecții severe. După caz, trebuie să se solicite avizul unui expert atunci când prevalența locală a rezistenței este de așa natură încât utilitatea agentului în cel puțin anumite tipuri de infecții este îndoielnică.
| Specii frecvent sensibile: |
| Aerobi Gram-pozitivi:Enterococcus faecalisStaphylococcus aureus (sensibil la meticilină)* Staphylococcus coagulase negativ (sensibil la meticilină) Streptococcus agalactiaeStreptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Grupul Streptococcus viridans |
| Aerobi Gram-negativi: Citrobacter freundii Enterobacter erogenous Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens |
| Anaerobi Gram-pozitivi: Clostridium perfringens ** Peptostreptococcus spp.** |
| Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides fragilis Grupul Bacteroides fragilis Fusobacterium spp.Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.Veillonella spp. |
| Specii pentru care rezistența dobândită poate reprezenta o problemă: |
| Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa |
| Specii cu rezistență inerentă: |
| Aerobi Gram-pozitivi:Enterococcus faecium |
| Aerobi Gram-negativi: |
| Unele tulpini de Burkholderia cepacia (fostă Pseudomonas cepacia) Legionella spp.Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas maltophilia) |
| Altele: |
| Chlamydia spp.Chlamydophila spp.Mycoplasma spp.Ureoplasma urealyticum |
*Toți stafilococii rezistenți la meticilină sunt rezistenți la imipenem/cilastatină.
**Se utilizează un punct de întrerupere care nu este legat de specie, conform EUCAST.
Imipenem
Concentrații plasmatice
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de Imipenem/Cilastatin Steriscience
250 mg/250 mg au crescut valorile ASC (aria sub curbă) ale imipenemului la subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/minut/1,73 m²), moderată (clearance-ul creatininei 30
- < 50 ml/minut/1,73 m2) și mai severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut/1,73 m2), comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei > 80 ml/minut/1,73 m2), de aproximativ 1,1 ori 1,9 ori și 2,7 ori. Valorile ASC ale cilastatinei au crescut la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, de 1,6 ori, 2,0 ori și 6,2 ori. După administrarea intravenoasă a unei doze celulare de
imipenem/cilastatină 250 mg/250 mg la 24 de ore de la hemodializă, valorile ASC ale imipenemului și cilastatinei au crescut de 3,7 ori sau 16,4 ori, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală.
După o administrare intravenoasă de imipenem/cilastatină, rata de recuperare în urină, clearance-ul renal și clearance-ul plasmatic al imipenemului și cilastatinei scad pe măsura creșterii severității insuficienței renale. La pacienții cu funcție renală limitată este necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).
La voluntarii normali, perfuzia intravenoasă de Imipenem/Cilastatin Steriscience cu durata de 20 de minute a determinat concentrații plasmatice maxime ale imipenemului cuprinse între 21 și
58 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg și între 41 și 83 μg/ml pentru doza de 1 000 mg/1 000 mg. Concentrațiile plasmatice maxime medii ale imipenemului în urma administrării dozelor de
500 mg/500 mg și 1 000 mg /1 000 mg a fost de 17, 39 și, respectiv, 66 μg/ml. La aceste doze,
concentrațiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 μg/ml sau mai puțin în patru până la șase ore.
Distribuție
Legarea imipenemului de proteinele serice umane este de aproximativ 20%.
Metabolizare și eliminare
Atunci când este administrat singur, imipenemul este metabolizat în rinichi de către dehidropeptidaza-
I. Recuperările urinare individuale au variat între 5 și 40%, cu o recuperare medie de 15-20% în mai multe studii.
Cilastatina este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I și inhibă în mod eficace metabolizarea imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem și cilastatină permite atingerea unor niveluri antibacteriene terapeutice de imipenem atât în urină, cât și în plasmă.
Timpul de înjumătățire plasmatică a imipenemului a fost de o oră. Aproximativ 70% din antibioticul administrat a fost recuperat intact în urină în decurs de 10 ore și nu s-a mai detectat nicio excreție urinară de imipenem. Concentrațiile urinare de imipenem au depășit 10 mcg/ml timp de până la 8 ore după o doză de imipenem/cilastatină 500 mg/500 mg. Restul dozei administrate a fost recuperat în urină sub formă de metaboliți inactivi din punct de vedere antibacterian, iar eliminarea fecală a imipenemului a fost practic nulă.
Nu a fost observată nicio acumulare de imipenem în plasmă sau urină cu schemele de Imipenem/Cilastatin Steriscience administrate la fiecare șase ore, la pacienții cu funcție renală normală.
Cilastatină
Concentrații plasmatice
Concentrațiile plasmatice maxime ale cilastatinei, după o perfuzie intravenoasă cu durata de
20 de minute de Imipenem/Cilastatin Steriscience, au variat de la 21 la 55 μg/ml pentru doza de
500 mg/500 mg și de la 56 la 88 μg/ml pentru doza de 1 000 mg/1 000 mg. Concentrațiile plasmatice maxime medii ale cilastatinei în urma administrării dozelor de 500 mg/500 mg și 1 000 mg/1 000 mg au fost de 22, 42 și, respectiv, 72 μg/ml.
Distribuție
Legarea cilastatinei cu proteinele serice umane este de aproximativ 40%.
Metabolizare și eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică a cilastatinei a fost de aproximativ o oră. Aproximativ 70-80% din doză a fost recuperată nemodificată în urină sub formă de cilastatină în decurs de 10 ore de la
administrarea Imipenem/Cilastatin Steriscience. Ulterior, nu a mai apărut cilastatină în urină. Aproximativ 10% s-a găsit sub formă de metabolit N-acetil, care are o activitate inhibitorie împotriva dehidropeptidazei comparabilă cu cea a cilastatinei. Activarea dehidropeptidazei-I în rinichi a revenit la niveluri normale la scurt timp după eliminarea cilastatinei din fluxul sanguin.
Insuficiență renală
În urma administrării unei singure doze intravenoase de 250 mg/250 mg de Imipenem/Cilastatin Steriscience, aria de sub curbă (ASC) pentru imipenem a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori și 2,7 ori la
subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei (ClCr) 50-80 ml/minut/1,73 m²), moderată (ClCr 30-<50 ml/minut/1,73 m2) și, respectiv, severă (ClCr <30 ml/minut/1,73 m2),
comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (ClCr >80 ml/minut/1,73 m2), iar valoarea ASC a cilastatinei a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori și, respectiv, de 6,2 ori la subiecții cu insuficiență renală
ușoară, moderată și, respectiv, severă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. În urma
administrării unei singure doze intravenoase de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatină, administrată la 24 de ore după hemodializă, ASC pentru imipenem și cilastatină au fost de 3,7 ori și, respectiv, de 16,4 ori mai mari, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Recuperarea urinară, clearance- ul renal și clearance-ul plasmatic al imipenemului și al cilastatinei scad odată cu scăderea funcției
renale după administrarea intravenoasă de imipenem/cilastatină. Este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică
Nu a fost stabilită farmacocinetica imipenemului la pacienții cu insuficiență hepatică. Dat fiind gradul limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de așteptat ca farmacocinetica acestuia să fie afectată de insuficiența hepatică. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2).
Copii și adolescenți
Clearance-ul mediu (Cl) și volumul mediu de distribuție (Vdss) pentru imipenem au fost cu
aproximativ 45% mai mari la copii și adolescenți (între 3 luni și 14 ani), comparativ cu adulții. ASC a imipenemului în urma administrării unei doze de 15/15 mg per kg greutate corporală de
imipenem/cilastatin la copii și adolescenți a fost cu aproximativ 30% mai mare decât expunerea la adulții cărora li s-a administrat o doză de 500 mg/500 mg. La doza mai mare, expunerea în urma
administrării unei doze de 25/25 mg per kg de imipenem/cilastatină la copii a fost cu 9% mai mare, comparativ cu expunerea la adulții cărora li s-a administrat o doză de 1000 mg/1000 mg.
Vârstnici
La voluntarii vârstnici sănătoși (cu vârsta cuprinsă între 65 și 75 de ani, cu funcție renală normală pentru vârsta lor), farmacocinetica unei doze unice de Imipenem/Cilastatin Steriscience
500 mg/500 mg administrată intravenos pe parcursul a 20 de minute a fost în concordanță cu cea
preconizată la subiecții cu insuficiență renală ușoară, pentru care nu se consideră necesară modificarea dozei. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al imipenemului și al cilastatinului a fost de
91 ± 7,0 minute și, respectiv, 69 ± 15 minute. Administrarea de doze multiple nu are niciun efect asupra farmacocineticii imipenemului sau cilastatinei și nu s-a observat nicio acumulare de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.2).
Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.
Studiile la animale au arătat că toxicitatea produsă de imipenem, ca entitate unică, a fost limitată la rinichi. Administrarea concomitentă de imipenem cu cilastatin în raport de 1:1 a prevenit efectele nefrotoxice ale imipenemului la iepure și maimuță. Datele disponibile sugerează că cilastatinul previne nefrotoxicitatea prin împiedicarea intrării imipenemului în celulele tubulare.
Un studiu teratologic la maimuțele cynomolgus gestante cărora li s-a administrat imipenem-cilastatin sodic în doze de 40/40 mg/kg și zi (injecție intravenoasă în bolus) a avut ca rezultat toxicitate maternă, inclusiv emeză, inapetență, scădere a greutății corporale, diaree, avort și deces în unele cazuri. Atunci când s-au administrat doze de imipenem-cilastatină sodică (aproximativ 100/100 mg/kg și zi sau de aproximativ 3 ori doza intravenoasă zilnică uzuală recomandată la om) la maimuțe cynomolgus gestante, la o viteză de perfuzie intravenoasă care imită utilizarea clinică la om, s-a constatat o intoleranță maternă minimă (emeză ocazională), niciun deces matern, nicio dovadă de
teratogenitate, dar o creștere a pierderilor embrionare în raport cu grupurile de control (vezi pct. 4.6).
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potențialul carcinogen al imipenem-cilastatinei.
Proprietăți farmaceutice - IMIPENEM/CILASTATIN 500mg/500mg
Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul și nu trebuie reconstituit cu diluanți care conțin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat într-un sistem i.v. prin care se perfuzează o soluție de lactat.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
2 ani.
După reconstituire/diluare:
Soluția diluată trebuie utilizată imediat. Intervalul de timp dintre începutul reconstituirii și sfârșitul perfuziei intravenoase nu trebuie să depășească două ore.
A nu se păstra la frigider sau congela.
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire/diluare, vezi pct. 6.3.
Flacoane de sticlă de tip I de 20 ml, cu dop de cauciuc bromobutilic și sigiliu de aluminiu detașabil. Mărimi de ambalaj: 1 flacon și 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
și alte instrucțiuni de manipulare
Fiecare flacon este numai de unică folosință. Reconstituire/diluare:
Conținutul fiecărui flacon trebuie transferat în 100 ml de soluție perfuzabilă adecvată (vezi pct. 6.2 și
6.3): clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. În circumstanțe excepționale, în care clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă nu poate fi utilizată din motive clinice, se poate utiliza în schimb glucoză 5%.
O procedură sugerată este de a adăuga în flacon aproximativ 10 ml din soluția perfuzabilă adecvată. Se agită bine și se transferă amestecul rezultat în recipientul pentru soluție perfuzabilă.
ATENȚIE: AMESTECUL NU ESTE DESTINAT PERFUZIEI DIRECTE.
Repetați cu încă 10 ml de soluție perfuzabilă pentru a asigura transferul complet al conținutului flaconului în soluția perfuzabilă. Amestecul rezultat trebuie agitat până când devine limpede.
Concentrația soluției reconstituite în urma procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml atât pentru imipenem, cât și pentru cilastatină.
Soluția reconstituită/diluată este limpede, de culoare incoloră până la galben pal.
Soluția perfuzabilă trebuie să fie inspectată vizual înainte de administrare. Materialul solid trebuie să se dizolve complet, fără a lăsa particule. Trebuie utilizate numai soluții clare, fără particule.
Variațiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potența medicamentului.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.