MIFEGYNE 600 mg COMPR.

1. Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical.

   În utilizare secvenţială cu un analog de prostaglandină, până la a 63-a zi de amenoree (vezi pct. 4.2).

2. Pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din

   motive medicale (după primul trimestru).

3. Inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter.

La pacientele la care nu se poate utiliza prostaglandina sau oxitocina.

Doze

1. Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical

   Metoda de administrare va fi după cum urmează:

   • Până la a 49-a zi de amenoree:

     Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică de 600 mg (adică 1 comprimat de 600 mg), urmată la 36 până la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandină: misoprostol 400 µg oral

     sau gemeprost 1 mg pe cale vaginală.

   • Între a 50-a şi a 63-a zi de amenoree

   Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică de 600 mg (adică 1 comprimat de 600 mg), urmată la 36 până la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandină, gemeprost 1 mg, pe cale vaginală.

   Puteţi găsi informaţii privind dozele de misoprostol sau gemeprost în documentele cu informaţii ale

   produselor respective.

2. Pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din

   motive medicale

   Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică de 600 mg (adică 1 comprimat de 600 mg), cu 36 până la 48 ore înainte de administrarea programată de prostaglandină care va fi repetată ori de câte ori este necesar.

3. Inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter

Mifepristona se administrează pe cale orală în doză unică zilnică de 600 mg (adică 1 comprimat de 600 mg), două zile consecutiv.

Dacă nu se declanşează travaliul în decurs de 72 de ore de la prima administrare de mifepristonă, acesta trebuie provocat prin metodele obişnuite.

Vărsăturile în interval de 45 minute de la administrare pot duce la reducerea eficacităţii mifepristonei; în acest caz, se recomandă administrarea orală a încă unui comprimat de mifepristonă de 600 mg.

Copii şi adolescenţi

Sunt disponibile doar date limitate privind utilizarea mifepristonei la adolescente.

Mod de administrare

Comprimatele de mifepristonă se administrează numai pe cale orală şi nu trebuie administrate pe alte căi.

Acest medicament NU TREBUIE prescris NICIODATĂ în următoarele situaţii.

ÎN TOATE INDICAŢIILE

• insuficienţă suprarenală cronică,

• hipersensibilitate la mifepristonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,

• astm bronşic sever necontrolat medicamentos,

• porfirie ereditară.

  În cazul indicaţiei: întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical

• sarcină neconfirmată prin ecografie sau teste biologice,

• sarcină cu vârsta peste a 63-a zi de amenoree,

• diagnostic prezumptiv de sarcină extrauterină,

• contraindicaţie la analogul de prostaglandină ales.

  În cazul indicaţiei: pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea

  sarcinii din motive medicale (după primul trimestru)

• contraindicaţii la analogul de prostaglandină ales.

Atenţionări

Din cauza proprietăţilor sale avortive, mifepristona nu trebuie utilizată niciodată de o femeie cu sarcină în evoluţie pe care doreşte să o ducă la termen.

Vârsta gestaţională trebuie stabilită prin anamneză şi examen clinic al pacientei. Se recomandă examinarea ecografică a uterului.

Reacții adverse cutanate severe, inclusiv necroliză epidermică toxică și pustuloză exantematică generalizată acută, au fost raportate în asociere cu mifepristona (vezi pct. 4.8). La pacienții care

manifestă reacții adverse cutanate severe, tratamentul cu mifepristonă trebuie oprit imediat. Nu se recomandă reluarea tratamentului cu mifepristonă.

Farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea mifepristonei 200 mg au fost investigate la femei cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu participante sănătoase cu funcție hepatică normală. Analizele statistice ale valorilor AUC∞ totale și Cmax pentru mifepristonă, metabolitul N-demetilat,

metabolitul hidroxilat și metabolitul di-demetilat au arătat o scădere atât a vârfului, cât și a expunerii totale la pacientele cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu participantele sănătoase pereche. Această scădere a expunerii ar putea fi cauzată de o scădere a absorbției și/sau a legării de proteine.

Totuși, posibilele consecințe ale insuficienței hepatice moderate asupra fracției libere nu au putut fi determinate. În concluzie, consecințele clinice ale administrării mifepristonei 200 mg la paciente cu insuficiență hepatică moderată nu sunt cunoscute.

Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical

Această metodă necesită o implicare activă a femeii care trebuie informată asupra cerinţelor metodei:

Persistenţa hemoragiei vaginale în acest moment poate însemna un avort incomplet sau o sarcină ectopică nediagnosticată şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat.

Întrucât hemoragia masivă, necesitând recurgerea la chiuretaj hemostatic, apare în 0 până la 1,4%

dintre cazuri în decursul aplicării metodei de întrerupere a sarcinii prin tratament medical, trebuie să se acorde o atenţie deosebită pacientelor cu tulburări hemostatice cu hipocoagulabilitate sau anemie.

Decizia de a utiliza metoda prin tratament medical sau chirurgicală trebuie luată de specialişti în conformitate cu tipul tulburării hemostatice şi gradul anemiei.

În cazul unei sarcini în evoluţie diagnosticată după vizita de urmărire, pacientei i se va propune o altă metodă de întrerupere a sarcinii.

1. 1. • Infecţie

        După avortul prin tratament medical cu utilizarea a 200 mg mifepristonă urmată de administrarea vaginală sau orală neautorizată de comprimate de misoprostol, s-au raportat cazuri grave (inclusiv cazuri letale) de şoc toxic şi şoc septic ulterior infecţiei cu agenţi patogeni atipici (Clostridium sordellii sau Escherichia coli). Clinicienii trebuie să cunoască această complicaţie potenţial letală.

        Precauţii pentru utilizare

        1. În toate cazurile

           În cazul în care se suspectează o insuficienţă suprarenală acută, se recomandă administrarea de dexametazonă. 1 mg dexametazonă antagonizează o doză de 400 mg mifepristonă.

           Din cauza acţiunii antiglucocorticoide a mifepristonei, eficacitatea tratamentului corticosteroidian de lungă durată, incluzând corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie la pacienţii cu astm bronşic, poate scădea pe parcursul a 3 până la 4 zile după administrarea Mifegyne. În acest caz, tratamentul trebuie ajustată.

           Aloimunizarea în sistem Rh

           Întreruperea sarcinii prin tratament medical necesită stabilirea factorului Rhesus şi, astfel, prevenirea aloimunizării în sistem Rh, precum şi alte măsuri de ordin general care se iau de obicei în timpul oricărei întreruperi de sarcină.

           Iniţierea contracepţiei după întreruperea sarcinii prin tratament medical

           În cadrul studiilor clinice, s-au instalat sarcini între expulzia embrionului şi reluarea menstruaţiei. De

           aceea, în momentul în care întreruperea sarcinii printr-o procedură medicală este confirmată medical,

           se recomandă iniţierea imediată a contracepţiei.

           Alte situaţii

           Trebuie de asemenea respectate măsurile de precauţie legate de analogii de prostaglandină.

        2. Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical

           Au fost raportate cazuri rare, dar grave, de accidente cardiovasculare (infarct miocardic şi/sau spasm al arterelor coronare şi hipotensiune arterială severă) în urma utilizării de analogi de prostaglandină. Din acest motiv, femeile cu factori de risc pentru boli cardiovasculare (de exemplu vârsta peste 35 ani,

           fumătoare cronice, cu hiperlipidemie, diabet zaharat) sau cu boli cardiovasculare diagnosticate trebuie

           tratate cu precauţie.

        3. Pentru utilizarea secvenţială a Mifegyne – prostaglandină, indiferent de indicaţia terapeutică

        Dacă este cazul, trebuie urmate precauţiile legate de utilizarea prostaglandinei.

        Mod de administrare a prostaglandinei

        În timpul administrării şi timp de trei ore după aceea, pacienta trebuie, în principiu, să fie monitorizată la centrul de tratament, pentru a nu scăpa din vedere eventualele efecte acute ale administrării prostaglandinei. Centrul de tratament trebuie să fie dotat cu echipamente medicale adecvate.

        La externarea din centrul de tratament, toate femeile trebuie să primească medicamente adecvate, după cum este necesar, să li se acorde consiliere completă cu privire la semnele şi simptomele pe care este probabil să le manifeste şi să aibă acces direct la centrul de tratament prin telefon sau acces local.

Interacțiuni farmacodinamice

O scădere a eficacității metodei poate teoretic să apară din cauza proprietăților antiprostaglandinice ale

antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), inclusiv ale acidului acetilsalicilic (aspirina). Unele dovezi

sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării prostaglandinei nu

influențează negativ efectele mifepristonei sau ale prostaglandinei asupra maturării colului uterin sau contractilității uterine și nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii medicamentoase a sarcinii.

Interacțiuni farmacocinetice

Efectul altor medicamente asupra mifepristonei

Administrarea concomitentă a mifepristonei cu inhibitorul CYP3A4 itraconazol a determinat o creștere de 2,6 ori a AUC pentru mifepristonă și o creștere a expunerii pentru metaboliții săi 22-

hidroximifepristonă și N-demetilmifepristonă de 5,1 ori, respectiv 1,5 ori. Cmax a crescut de 1,5 ori

pentru mifepristonă și de 1,8 ori pentru 22-hidroximifepristonă și a scăzut la 0,7 ori pentru N-

demetilmifepristonă. Se anticipează o expunere crescută atunci când mifepristona este administrată concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (Cmax crește de 1,5 ori). Totuși, acest fapt cel mai probabil nu are relevanță clinică. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când mifepristona este

administrată concomitent cu un inhibitor al CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, eritromicină sau suc de grepfrut).

Administrarea concomitentă a mifepristonei cu inductorul CYP3A4 rifampicină a demonstrat o scădere de 6,3 ori a AUC pentru mifepristonă și o scădere a expunerii pentru metaboliții 22-

hidroximifepristonă și N-demetilmifepristonă de 20 ori, respectiv 5,9 ori. Prin urmare, se poate

anticipa o eficacitate redusă atunci când mifepristona este administrată concomitent cu un inductor al CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, dexametazonă, sunătoare și anumite anticonvulsivante precum fenitoina, fenobarbitalul, carbamazepina).

Prin urmare, în cazul întreruperii medicamentoase a unei sarcini intrauterine în evoluție la o pacientă tratată cu un inductor puternic sau moderat al CYP3A4, se recomandă administrarea unei doze orale

unice de 600 mg (adică 1 comprimat a 600 mg), urmată, la 36 până la 48 de ore, de administrarea unui analog de prostaglandină (misoprostol 400 µg oral sau gemeprost 1 mg intravaginal).

Efectul mifepristonei asupra altor medicamente

Datele in vitro și in vivo indică faptul că mifepristona este un inhibitor al CYP3A4. Administrarea

concomitentă de mifepristonă poate duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt metabolizate de CYP3A4. Din cauza eliminării lente a mifepristonei din organism, o astfel

de interacţiune poate fi observată mult timp după administrarea acesteia. De aceea, este necesară prudenţă atunci când se administrează mifepristonă împreună cu medicamente care sunt substraturi pentru izoenzima CYP3A4 şi au un spectru terapeutic îngust, incluzând unele medicamente utilizate în timpul anesteziei generale.

Sarcina

La animale (vezi pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”), efectul abortiv al mifepristonei exclude

evaluarea corespunzătoare a oricărui efect teratogen al moleculei.

La doze mai mici decât cele care determină avort, la iepuri s-au observat malformaţii congenitale, dar nu şi la şobolani, şoareci sau maimuţe.

În practica clinică au fost raportate cazuri rare de malformaţii la nivelul extremităţii membrelor inferioare (dintre acestea, picior strâmb) în cazul administrării de mifepristonă exclusiv sau în asociere cu prostaglandină. Unul dintre posibilele mecanisme poate fi sindromul de bandă amniotică. Cu toate acestea, datele sunt prea limitate pentru a stabili dacă molecula este teratogenă pentru om.

În consecinţă:

• Femeile trebuie să ştie că din cauza riscului de eşec al întreruperii medicale a sarcinii şi din cauza riscului asupra fătului, vizita de urmărire este obligatorie (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”).

• Eşecul metodei trebuie diagnosticat la vizita de urmărire (sarcină în evoluţie) şi dacă pacienta doreşte în continuare întreruperea sarcinii, aceasta trebuie finalizată prin altă metodă.

• În cazul în care pacienta doreşte să păstreze sarcina, trebuie efectuată o monitorizare ecografică atentă a sarcinii, într-un centru specializat, acordând o atenţie deosebită membrelor.

Alăptarea

Mifepristona se elimină în laptele matern în cantităţi mici. Prin urmare, utilizarea mifepristonei trebuie

evitată pe durata alăptării.

Fertilitatea

Mifepristona nu afectează fertilitatea. Este posibil ca femeia să rămână din nou gravidă imediat după finalizarea procedurii de întrerupere a sarcinii. De aceea, este important ca pacienta să fie informată să înceapă să utilizeze metode contraceptive imediat după ce întreruperea sarcinii este confirmată.

Nu se cunosc date care să indice un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ameţeala poate apărea ca reacţie adversă inerentă procesului de avort. Persoana respectivă

trebuie să ia în considerare această posibilă reacţie adversă atunci când conduce vehicule sau foloseşte

utilaje.

Frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse se clasifică astfel:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infestări

Frecvente:

• Infecţie ulterioară avortului. Infecţii suspectate sau confirmate (endometrită, boală inflamatorie

  pelvină) au fost raportate la mai puţin de 5% dintre femei.

  Foarte rare:

• După avortul prin tratament medical cu administrarea vaginală sau orală neautorizată de comprimate cu misoprostol pentru uz oral, s-au raportat cazuri foarte rare de şoc toxic şi septic grav sau letal (determinat de Clostridium sordellii sau Escherichia coli), prezentându-se cu sau fără febră sau alte simptome evidente de infecţie.Clinicienii trebuie să cunoască această

  complicaţie potenţial letală (vezi pct. 4.4 – Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

  Tulburări ale sistemului nervos

  Rare:

• cefalee.

  Tulburări vasculare

  Mai puţin frecvente:

• hipotensiune arterială (0,25%)

  Tulburări gastro-intestinale

  Foarte frecvente:

• greaţă, vărsături, diaree (aceste efecte gastro-intestinale asociate utilizării de prostaglandină sunt

  raportate frecvent).

  Frecvente:

• crampe uşoare sau moderate.

  Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

  Mai puţin frecvente:

• hipersensibilitate: erupţie cutanată tranzitorie mai puţin frecventă (0,2%).

  Rare:

• au fost, de asemenea, raportate cazuri individuale de urticarie, eritrodermie, eritem nodos, necroliză epidermică toxică.

  Foarte rare

• angioedem

  Cu frecvență necunoscută

• Pustuloză exantematică generalizată acută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte frecvente:

• Contracţii sau crampe uterine foarte frecvente (10 până la 45%) în orele ulterioare administrării de prostaglandină.

  Frecvente:

• În aproximativ 5% din cazuri apar hemoragii masive şi poate fi necesară recurgerea la chiuretaje hemostatice în până la 1,4% din cazuri.

  Rare:

• După administrarea de prostaglandină, s-a raportat mai puţin frecvent ruptura uterină în timpul provocării întreruperii în al doilea trimestru de sarcină sau în timpul provocării travaliului pentru

  eliminarea fătului în caz de deces fetal in utero în cel de-al treilea trimestru de sarcină. Raportările au apărut în special la femeile multipare sau la femeile cu cicatrice rezultată în urma operaţiei de

  cezariană.

  Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

  Rare:

• stare generală de rău, simptome vagale (bufeuri, ameţeli, frisoane), febră.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

În cazul ingestiei accidentale masive, pot apărea semne de insuficienţă suprarenaliană. Semnele de intoxicaţie acută pot necesita tratament de specialitate, incluzând administrarea de dexametazonă.