NEUPRO 3mg/24h PLASTURE TRANSDERMIC
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - NEUPRO 3mg/24h
Neupro este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al sindromului picioarelor neliniştite (SPN) idiopatic, moderat până la sever.
Doze
Recomandările cu privire la doze se referă la doza nominală.
Se va începe cu o doză zilnică unică de 1 mg/24 ore. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescută în trepte săptămânale de câte 1 mg/24 ore fără a depăşi doza maximă de 3 mg/24 ore. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reconsiderată la fiecare 6 luni.
Neupro se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore şi va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit.
În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obişnuită sau dacă acesta se dezlipeşte, se va
aplica un alt plasture pentru restul zilei respective.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea administrării Neupro trebuie realizată treptat. Doza zilnică se va reduce în trepte de câte 1 mg/24 ore; această reducere se face, de preferinţă, o dată la două zile, până la întreruperea definitivă a utilizării Neupro (vezi pct. 4.4). După această procedură, nu s-a observat apariţia fenomenului de rebound (agravarea simptomelor, cu o intensitate mai mare decât cea iniţială, după întreruperea tratamentului).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Este necesară precauţie în cazul tratării pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, care poate duce la scăderea clearance-ului rotigotinei. Rotigotina nu a fost investigată în cazul acestei categorii de pacienţi. În cazul agravării insuficienţei hepatice poate fi necesară scăderea dozei.
Insuficienţă renală
Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă, inclusiv pacienţi care necesită dializă. Poate apărea de asemenea acumulare neaşteptată de rotigotină în cazul deteriorării acute a funcţiei renale (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea rotigotinei la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită. Datele disponibile în
prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza. Mod de administrare
Neupro se utilizează transdermic.
Plasturele se aplică pe pielea curată, uscată, perfect sănătoasă de pe abdomen, coapsă, şold, flanc, umăr sau de pe partea superioară a braţului. Se va evita aplicarea unui nou plasture în acelaşi loc, în decurs de 14 zile. Neupro nu trebuie aplicat în zonele în care pielea este înroşită, iritată sau prezintă leziuni (vezi pct. 4.4).
Utilizare şi manipulare
Fiecare plasture este ambalat într-un plic şi se aplică imediat după deschiderea acestuia. Se îndepărtează jumătate din folia de deschidere, iar partea adezivă se aplică pe piele, apăsând puternic. După aceasta, plasturele se îndoaie şi se îndepărtează a doua porţiune a învelişului protector. Partea adezivă a plasturelui nu trebuie atinsă. Plasturele trebuie apăsat puternic cu palma timp de aproximativ 30 secunde, pentru a asigura o adeziune fermă la piele.
Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la punctul 6.1. Imagistică prin rezonanţă magnetică sau cardioversie (vezi pct. 4.4).
Proceduri de imagistică prin rezonanţă magnetică şi cardioversie
Stratul de suport al plasturelui Neupro conţine aluminiu. Pentru evitarea arsurilor cutanate, Neupro trebuie îndepărtat, în cazul în care pacientul urmează să efectueze proceduri de imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) sau cardioversie.
Hipotensiune arterială ortostatică
Se ştie că agoniştii dopaminei afectează reglarea sistemică a tensiunii arteriale, ceea ce determină hipotensiune arterială posturală/ortostatică. Astfel de evenimente au fost observate şi în timpul tratamentului cu rotigotină, dar incidenţa lor a fost similară celei observate la pacienţii trataţi cu placebo.
Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului, datorită riscului general de hipotensiune arterială ortostatică asociat tratamentului dopaminergic.
Sincopa
A fost observată apariţia sincopei în studiile clinice cu rotigotină, la o rată de apariţie ce a fost similară celei observate la pacienţii trataţi cu placebo. Întrucât pacienții cu boli cardiovasculare semnificative clinic au fost excluși din aceste studii, pacienţii cu boli cardiovasculare severe trebuie să fie întrebaţi despre simptome cum sunt sincopa și pre-sincopa.
Episoade de somn cu instalare bruscă şi somnolenţă
Rotigotina a fost asociată cu somnolenţă şi cu episoade de somn cu instalare bruscă. A fost raportată apariţia episoadelor de somn cu instalare bruscă în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi precedate de semne prodromale. Medicii curanţi trebuie să reevalueze în mod continuu pacienţii, pentru a depista eventuala apariţie a torporii sau somnolenţei, deoarece este posibil ca pacienţii să nu realizeze existenţa unor asemenea probleme până în momentul în care sunt întrebaţi direct. În asemenea situaţii, trebuie evaluată cu atenţie necesitatea reducerii dozei sau a întreruperii definitive a tratamentului.
Tulburări ale controlului impulsurilor și alte tulburări conexe
Pacienții trebuie să fie monitorizați în mod regulat în ce privește dezvoltarea de tulburări ale controlului impulsurilor și tulburări conexe, inclusiv sindromul de dereglare a dopaminei. Pacienților și celor care îi au în grijă trebuie să li se atragă atenția că la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei, inclusiv rotigotină, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor controlului impulsurilor, incluzând dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, cheltuirea sau cumpărarea compulsivă, hiperfagia bulimică și alimentația compulsivă. La unii pacienți, a fost observat sindromul de dereglare a dopaminei în timpul tratamentului cu rotigotină. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luată în considerație reducerea dozelor/întreruperea treptată a tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
La întreruperea bruscă a tratamentului dopaminergic au fost raportate simptome care sugerează un sindrom neuroleptic malign. De aceea, se recomandă reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2).
Sindromul de sevraj la întreruperea tratamentului cu agonist dopaminergic.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu dopaminergice au fost raportate simptome care sugerează sindromul de sevraj la întreruperea tratamentului cu agonist dopaminergic (de exemplu, durere, oboseală, depresie, transpirație și anxietate) astfel, se recomandă reducerea treptată a dozei de tratament (vezi pct. 4.2).
Tulburări de gândire şi de comportament
Au fost raportate tulburări de gândire şi de comportament ce pot consta într-o varietate de manifestări, inclusiv ideaţie paranoidă, iluzii, halucinaţii, confuzie, comportament de tip psihotic, dezorientare, comportament agresiv, agitaţie şi delir.
Complicaţii de natură fibroasă
Au fost raportate cazuri de fibroză retroperitoneală, infiltrate pulmonare, revărsat pleural, îngroşare a pleurei, pericardită şi valvulopatie cardiacă la unii pacienţi trataţi cu agonişti dopaminergici derivaţi din secara cornută (ergot). Aceste afecţiuni se pot ameliora la întreruperea tratamentului, însă nu întotdeauna se obţine remisiunea lor completă.
Deşi se consideră că aceste reacţii adverse se datorează nucleului ergolinic al acestor substanţe, nu se cunoaşte dacă ele nu pot fi provocate şi de alţi agonişti ai dopaminei, care nu sunt derivaţi din secara cornută.
Neuroleptice
Pacienţilor care utilizează agonişti ai dopaminei nu trebuie să li se administreze ca antiemetice medicamente neuroleptice (vezi şi pct. 4.5).
Examene oftalmologice
Se recomandă efectuarea unui examen oftalmologic la intervale regulate sau în cazul apariţiei tulburărilor de vedere.
Expunerea la căldură
Zona cutanată în care se află plasturele nu trebuie expusă la căldură (expunere excesivă la soare, perne electrice şi alte surse de căldură, cum ar fi sauna, băile fierbinţi).
Reacţii la locul aplicării plasturelui
La locul aplicării plasturelui pot apărea reacţii cutanate, care de regulă sunt de intensitate mică sau medie. Se recomandă schimbarea zilnică a locului de aplicare (de exemplu de la partea dreaptă la cea stângă şi de la partea superioară la cea inferioară a corpului). Nu trebuie să se folosească acelaşi loc de aplicare în decurs de 14 zile. Dacă reacţiile apărute la locul de aplicare durează mai mult de câteva zile sau sunt persistente, dacă acestea se agravează sau dacă reacţia cutanată se extinde şi dincolo de locul de aplicare, trebuie evaluat cu atenţie raportul risc/beneficiu pentru pacientul respectiv.
Dacă în urma aplicării plasturelui transdermic apare o erupţie cutanată tranzitorie sau o iritaţie, trebuie evitată expunerea directă a zonei respective la soare până la vindecarea pielii deoarece expunerea la soare poate determina schimbarea culorii pielii.
Apariţia unei reacţii cutanate generalizate (de exemplu erupţie cutanată tranzitorie de tip alergic, inclusiv erupţie eritematoasă, maculară, papulară sau prurit) în asociere cu utilizarea de Neupro impune întreruperea definitivă a tratamentului.
Edem periferic
Edemul periferic a fost observat în studiile clinice efectuate la pacienți diagnosticaţi cu sindromul picioarelor neliniştite.
Accentuarea simptomatologiei
Poate să apară accentuarea simptomatologiei. Accentuarea semnifică debut mai precoce al simptomelor în cursul serii (sau chiar după-amiaza), creştere a severităţii simptomelor şi extindere a simptomelor la alte părţi ale corpului. În studiile clinice pe termen lung cu rotigotină, majoritatea
episoadelor de accentuare a simptomatologiei au apărut în primul şi al doilea an de tratament. Doze mai mari decât dozele aprobate pentru SPN trebuie evitate deoarece acest lucru poate duce la rate mai mari de accentuare a simptomatologiei (vezi pct 5.1).
Sensibilitatea la sulfiţi
Neupro conţine metabisulfit de sodiu, un sulfit care poate produce reacţii de tip alergic, inclusiv simptome anafilactice şi ameninţătoare de viaţă sau episoade astmatice mai puţin severe la anumite persoane sensibile.
Având în vedere faptul că rotigotina este un agonist al dopaminei, se presupune că antagoniştii dopaminei, cum ar fi neurolepticele (de exemplu fenotiazinele, butirofenonele, tioxantenele) sau metoclopramida pot diminua eficacitatea medicamentului Neupro; de aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată. Ca urmare a posibilelor efecte cumulative, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii utilizează medicamente sedative sau alte medicamente deprimante ale SNC (sistemul nervos central) (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice, antidepresive) sau alcool etilic în asociere cu rotigotina.
Administrarea concomitentă de L-dopa şi carbidopa împreună cu rotigotina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rotigotinei, iar rotigotina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii acestor substanţe.
Administrarea concomitentă de domperidonă şi rotigotină nu a avut niciun efect asupra
farmacocineticii rotigotinei.
Administrarea concomitentă de omeprazol (inhibitor al CYP2C19), în doze de 40 mg/zi, nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii şi metabolizării rotigotinei la voluntarii sănătoşi.
Administrarea concomitentă de rotigotină (3 mg/24 ore) nu a influenţat farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel). Nu au fost investigate interacţiunile cu alte forme de contracepţie hormonală.
Femei cu potenţial fertil, metode contraceptive la femei
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze mijloace contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rotigotină.
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea rotigotinei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu indică niciun fel de efecte teratogene la şobolani şi iepuri, dar a fost observată embrio-toxicitatea la şobolani şi la şoareci, la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. În general, nu se recomandă utilizarea rotigotinei în timpul sarcinii.
Alăptarea
Întrucât la om rotigotina reduce secreţia de prolactină, se poate prevedea o inhibiţie a secreţiei lactate. Studiile efectuate la şobolani au demonstrat că rotigotina şi/sau metabolitul(ţii) acesteia sunt excretaţi în laptele matern. Datorită absenţei datelor la om, în timpul tratamentului cu rotigotină se recomandă, în general, întreruperea alăptării.
Fertilitatea
Pentru informaţii legate de studiile asupra fertilităţii, vezi pct. 5.3.
Rotigotina poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Pacienţii trataţi cu rotigotină, care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă, trebuie sfătuiţi ca, până la dispariţia acestor episoade şi a somnolenţei, să nu conducă vehicule sau să nu se angajeze în activităţi (precum folosirea utilajelor) în care reducerea vigilenţei îi poate expune, pe ei sau alte persoane, unor riscuri de vătămare gravă sau de deces (vezi şi pct. 4.4 şi 4.5).
Rezumatul profilului de siguranţă
Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate placebo, care au cuprins în total 748 pacienţi trataţi cu Neupro şi 214 pacienţi trataţi cu placebo, s-a observat că 65,5% dintre pacienţii trataţi cu Neupro şi 33,2% dintre pacienţii trataţi cu placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.
La începutul tratamentului, pot apărea reacţii adverse de tip dopaminergic, cum ar fi greaţa şi vărsăturile. Acestea sunt, de regulă, uşoare sau moderate ca intensitate şi au caracter tranzitoriu, chiar dacă se continuă tratamentul.
Reacţiile adverse la medicament (RAM), raportate la peste 10% dintre pacienţii trataţi cu Neupro, sunt greaţă, reacţii la locul de aplicare, stări de tip astenic şi cefalee.
În studiile în care locurile de aplicare au fost variate, în conformitate cu instrucţiunile din RCP şi din prospect, 34,2% dintre cei 748 pacienţi care au folosit Neupro au avut reacţii la locul de aplicare. Cele mai multe reacţii la nivelul locului de aplicare au fost de intensitate mică sau medie, s-au limitat la zonele de aplicare şi au determinat întreruperea definitivă a tratamentului la 7,2% din totalul pacienţilor trataţi cu Neupro.
Rata de întrerupere a tratamentului
Rata de întrerupere a tratamentului a fost studiată în 3 studii clinice, pe o perioadă de până la 3 ani. Procentul de subiecţi care a întrerupt tratamentul a fost de 25 -38% în primul an, 10% în al doilea an şi 11% în al treilea an. Trebuie efectuată evaluarea periodică a eficacităţii şi siguranţei, incluzând accentuarea simptomatologiei.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Următorul tabel prezintă o sinteză a reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în baza de date a studiilor menţionate anterior efectuate la pacienţi diagnosticaţi cu sindromul picioarelor neliniştite și provenite din experiența după punerea pe piață. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei de apariţie (număr de pacienţi care pot prezenta reacţia adversă), folosindu-se următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
| Clasificarea pe aparate,sisteme şiorgane conformMedDRA | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţinfrecvente | Rare | Cufrecvenţǎ necunoscutǎ |
| Tulburări ale sistemului imunitar | hipersensibilita-te care poate include angioedem,edem al limbii şial buzelor | ||||
| Tulburăripsihice | somn cu debut brusc/episoade de somn cu instalare bruscă, tulburări ale libidouluia (inclusiv hipersexualitate, creştere a libidoului), insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite, tulburări ale controlului impulsurilora,d (inclusiv dependenţă patologică de jocuri de noroc, stereotipie/ma-nifestări compulsive, hiperfagie bulimică/tulburări de alimentaţieb, cumpărăturicompulsivec) | tulburări obsesiv-compulsive, agitaţied | comporta-ment agresiv/ agresivitateb, dezorientared | sindromul dereglǎrii dopamineic tulburări de percepțiee (inclusiv halucinații, halucinații vizuale, halucinații auditive, iluzii), coșmare, paranoiae, stare de confuziee, tulburări psihoticee, iluziie, delire | |
| Tulburări ale sistemului nervos | cefalee | somnolenţă | Amețelie, tulburări de conștiență NECe(inclusiv sincopă, sincopă vasovagală, pierdere a conștienței), diskineziee, amețeli posturalee,letargiee, convulsiie | ||
| Tulburărioculare | Vedere înceţoşatăe, deficienţe |
| Clasificarea pe aparate,sisteme şiorgane conformMedDRA | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţinfrecvente | Rare | Cufrecvenţǎ necunoscutǎ |
| vizualee,fotopsiee | |||||
| Tulburări acustice şivestibulare | Vertije | ||||
| Tulburăricardiace | Palpitaţiie, fibrilaţie atrialăe, tahicardie supraventri-cularăe | ||||
| Tulburărivasculare | hipertensiunearterială | hipotensiunearterială ortostatică | hipotensiunearterialăe | ||
| Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale | sughiţe | ||||
| Tulburări gastro-intestinale | greaţă | vărsături,dispepsie | constipaţiee, xerostomiee, dureriabdominalee diareec | ||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | prurit | eriteme, hiperhidro-zăe, prurit generalizate, iritare a pieliie, dermatite de contacte, erupții cutanategeneralizatee | |||
| Tulburări aleaparatuluigenital şisânului | disfuncţie erectilăe |
| Clasificarea pe aparate,sisteme şiorgane conformMedDRA | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţinfrecvente | Rare | Cufrecvenţǎ necunoscutǎ |
| Tulburărigenerale şi la nivelul locului de administrare | reacţii la nivelul locului de administrarea (inclusiv eritem, prurit, iritaţie, erupţie cutanată tranzitorie, dermatită, vezicule, durere, eczemă, inflamaţie, edem, modificarea culorii pielii, papule, exfoliere, urticarie, hipersensibili-tate, stări de tip astenica (inclusiv fatigabilitate, astenie, staregenerală de rău) | iritabilitate, edem perifieric | |||
| Investigațiidiagnostice | scădere în greutatee, creştere a valorilor plasmatice ale enzimelor hepaticee (inclusiv ASAT, ALAT, GGT),creştere în greutatee, creştere a frecvenţei cardiacee, creştere a valorilor creatin-fosfokinazeid,e (CPK) |
| Clasificarea pe aparate,sisteme şiorgane conformMedDRA | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţinfrecvente | Rare | Cufrecvenţǎ necunoscutǎ |
| Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate deprocedurile utilizate | căderee | ||||
| Tulburărimusculo-scheletice şi ale ţesutuluiconjunctiv | Rabdomio-lizăc |
a Termen de nivel superior de clasificare în sistemul MedDRA
b Observate în studii deschise
c Observate după punerea pe piaţă
d Observate în baza de date a studiilor dublu-orb, controlate placebo, din 2011
e Observate in studiile efectuate la pacienți cu boală Parkinson Descrierea anumitor reacţii adverse
Somn cu debut brusc şi somnolenţă
Administrarea de rotigotină a fost asociată cu somnolenţă, inclusiv somnolenţă diurnă excesivă, şi cu episoade de somn cu instalare bruscă. În cazuri izolate, „instalarea bruscă a somnului” a survenit în timpul conducerii vehiculelor şi a determinat accidente rutiere (vezi şi pct. 4.4 şi 4.7).
Tulburări ale controlului impulsurilor
La pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei, inclusiv rotigotină, pot apărea dependenţă patologică de jocuri de noroc, creştere a libidoului, hipersexualitate, cheltuire sau cumpărare compulsivă, hiperfagie bulimică și alimentație compulsivă (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
Simptome
Reacţiile adverse cel mai probabil să apară sunt cele legate de profilul farmacodinamic al unui agonist al dopaminei, incluzând greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, mişcări involuntare, halucinaţii, confuzie, convulsii şi alte semne de stimulare centrală dopaminergică.
Management
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru supradozajul cu agonişti ai dopaminei. În cazul în care se suspectează un supradozaj, trebuie avută în vedere îndepărtarea plasturelui(rilor) terapeutic(i)deoarece
după îndepărtarea plasturelui (rilor) transferul de substanţă activă este oprit, iar concentraţiile plasmatice de rotigotină scad rapid.
Pacientul trebuie supravegheat îndeaproape, monitorizarea incluzând frecvenţa şi ritmul cardiac, precum şi tensiunea arterială.
Tratamentul supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, pentru menţinerea funcţiilor vitale. Nu se preconizează obţinerea unui efect benefic prin dializă deoarece rotigotina nu este dializabilă.
Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu rotigotină, aceasta trebuie să se facă treptat pentru a
preveni sindromul neuroleptic malign.
Proprietăți farmacologice - NEUPRO 3mg/24h
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, agonişti ai dopaminei; codul ATC:
N04BC09
Rotigotina este un agonist non-ergolinic al dopaminei, utilizat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor bolii Parkinson şi al sindromului piciorelor neliniştite.
Mecanism de acţiune
Se consideră că efectul benefic al rotigotinei în boala Parkinson decurge din activarea receptorilor D3, D2 şi D1 localizaţi cerebral la nivelul nucleului caudat şi a putamenului.
Nu se cunoaşte mecanismul exact de acţiune al rotigotinei ca tratament în sindromul picioarelor neliniştite. Se consideră că rotigotina îşi exercită acivitatea în principal prin receptorii dopaminei.
Efecte farmacodinamice
În ceea ce priveşte activitatea la nivelul diferitelor subtipuri de receptori şi distribuţia acestora la nivel cerebral, rotigotina este un agonist al receptorilor D2 şi D3, dar acţionează, de asemenea, și asupra receptorilor D1, D4 şi D5. În cazul receptorilor non-dopaminergici, rotigotina a demonstrat antagonism pentru α2B şi agonism pentru receptorii 5HT1A, dar nicio activitate asupra receptorului 5HT2B.
Eficacitate clinică
Eficacitatea rotigotinei a fost evaluată în cinci studii clinice controlate placebo la peste 1400 de pacienţi cu sindrom al picioarelor neliniştite (SPN) idiopatic. Eficacitatea a fost demonstrată în studiile clinice controlate la pacienţi trataţi pe o perioadă de până la 29 de săptămâni. Efectul s-a menţinut pe o perioadă de 6 luni.
Modificările faţă de momentul iniţial ale Scalei Internaţionale de evaluare a SPN (International RLS Rating Scale – IRLS) şi punctului 1 CGI (severitatea bolii) au reprezentat parametrii principali de evaluare a eficacităţii. S-au observat diferenţe semnificative statistic pentru ambele criterii principale de evaluare pentru dozele de 1 mg/24 ore, 2 mg/24 ore şi 3 mg/24 ore comparativ cu placebo. După 6 luni de tratament de întreţinere la pacienţii cu SPN moderat sau sever, scorul IRLS iniţial s-a ameliorat de la 30,7 la 20,7 în cazul placebo şi de la 30,2 la 13,8 în cazul rotigotinei. Diferenţa medie ajustată a fost de -6,5 puncte (IÎ 95% -8,7; -4,4, p <0,0001). ). Ratele de răspuns CGI-I (mult îmbunătăţit, foarte mult îmbunătăţit) au fost de 43% şi 67,5% pentru placebo şi respectiv rotigotină (diferenţa 24,5% IÎ 95%: 14,2%; 34,8%, p< 0,001).
Într-un studiu controlat placebo cu durată de 7 săptămâni au fost investigaţi parametrii
polisomnografici. Rotigotina a redus semnificativ
indicele de mişcare periodică a membrelor (PLMI – periodic limb movement index) de la 50,9 la 7,7 comparativ cu placebo, de la 37,4 la 32,7 (p< 0,0001).
Accentuarea simptomatologiei
În două studii dublu-orb, controlate placebo, cu durata de 6 luni, accentuarea simptomatologiei semnificative clinic a fost observată la 1,5% dintre pacienţii trataţi cu rotigotină, comparativ cu 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În două studii clinice de monitorizare deschise, rata accentuării simptomatologiei semnificative clinic a fost de 2,9%, la sfârşitul celor 12 luni de tratament. Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a întrerupt tratamentul din cauza accentuării simptomatologiei. Ȋntr-un studiu clinic deschis cu durata de 5 ani, accentuarea simptomatologiei a apărut la 11,9% dintre pacienţii trataţi cu dozele aprobate pentru sindromul picioarelor neliniştite (1-3 mg/24 ore) şi a fost considerată semnificativă clinic în 5,1% dintre cazuri. Ȋn acest studiu, majoritatea episoadelor de accentuare a simptomatologiei a apărut în primul şi al doilea an de tratament. În plus, în acest studiu a fost de asemenea utilizată o doza mai mare, de 4 mg/24 ore, care este neaprobată în tratamentul sindromului picioarelor neliniştite și ea a dus la rate mai mari de accentuare a simptomatologiei.
Absorbţie
După aplicare, rotigotina este eliberată în mod continuu din plasturele transdermic şi este absorbită prin piele. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în una până la două zile de la aplicarea plasturelui; ele se menţin la un nivel stabil prin aplicarea o dată pe zi a plasturelui, în condiţiile în care acesta este purtat 24 de ore. Concentraţiile plasmatice de rotigotină cresc în mod proporţional cu doza, pentru doze cuprinse între 1 mg/24 ore şi 24 mg/24 ore.
Aproximativ 45% din substanţa activă conţinută în plasture este eliberată la nivelul pielii în interval de 24 de ore. Biodisponibilitatea absolută după aplicarea transdermică este de aproximativ 37%.
Schimbarea locului de aplicare a plasturelui poate determina diferenţe între concentraţiile plasmatice de la o zi la alta. Diferenţele privind biodisponibilitatea rotigotinei au variat între 2% (şold faţă de abdomen) şi 46% (umăr faţă de coapsă). Cu toate acestea, nu există indicii care să sugereze un impact relevant asupra rezultatelor clinice.
Distribuţie
Legarea in vitro a rotigotinei de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 92%. Volumul aparent de distribuţie la om este de aproximativ 84 l/kg.
Metabolizare
Rotigotina este metabolizată în mare parte. Metabolizarea se face prin N-dezalchilare, precum şi prin conjugare directă şi secundară. Rezultatele in vitro indică faptul că izoforme diferite ale CYP pot cataliza N-dezalchilarea rotigotinei. Principalii metaboliţi sunt sulfaţi şi conjugaţi glucuronici derivaţi din subtanţa originară, precum şi metaboliţii rezultaţi prin N-dezalchilare, care sunt inactivi biologic. Informaţiile privitoare la metaboliţi sunt incomplete.
Eliminare
Aproximativ 71% din doza de rotigotină este excretată prin urină şi o cantitate mai mică, de aproximativ 23%, este excretată prin fecale.
Clearance-ul rotigotinei, după administrarea transdermică, este de aproximativ 10 l/min, iar timpul său total de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 5 - 7 ore. Profilul farmacocinetic demonstrează o eliminare bifazică cu un timp iniţial de înjumătăţire plasmatică de 2-3 ore.
Având în vedere faptul că plasturele se administrează transdermic, nu se preconizează apariţia unor efecte datorate ingestiei de alimente sau unor afecţiuni gastro-intestinale.
Grupuri speciale de pacienţi
Deoarece tratamentul cu Neupro se începe cu o doză scăzută, care se creşte treptat, în conformitate cu gradul de toleranţă clinică, până la obţinerea efectului terapeutic optim, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, greutate sau vârstă.
Insuficienţă hepatică şi renală
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau cu insuficienţă renală uşoară până la severă, nu au fost observate creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice de rotigotină. Neupro nu a fost investigat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Concentraţiile plasmatice ale conjugaţilor rotigotinei şi ale metaboliţilor rezultaţi prin dezalchilare cresc în cazul insuficienţei renale. Cu toate acestea, este improbabilă contribuţia acestor metaboliţi la obţinerea efectelor clinice.
Copii și adolescenți
Datele farmacocinetice limitate, obținute la pacienții adolescenți cu sindromul picioarelor neliniștite (13-17 ani, n = 24) în urma tratamentului cu doze multiple de la 0,5 pânǎ la 3 mg/24 ore, au arătat că expunerea sistemică la rotigotină a fost similarǎ cu cea observatǎ la adulți. Datele privind eficacitatea / siguranța sunt insuficiente pentru a stabili o relație între expunerea la rotigotinǎ și răspunsul la tratament (vezi, de asemenea, pct. 4.2 „copii și adolescenți‟).
Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor de toxicitate după administrarea de doze repetate pe termen lung, principalele efecte au fost asociate cu efectele farmacodinamice ale agoniştilor dopaminei şi cu scăderea consecutivă a secreţiei de prolactină.
După o singură doză de rotigotină, s-a evidenţiat legarea de ţesuturile care conţin melanină (ochii) la şobolanul pigmentat şi la maimuţă; aceasta a regresat însă lent, până la dispariţie, de-a lungul perioadei de observaţie de 14 zile.
În cadrul unui studiu de 3 luni efectuat la şobolani albinoşi, a fost observată, prin microscopie de transmisie, degenerarea retiniană; doza folosită a fost de 2,8 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2. Efectele au fost mai pronunţate la femelele de şobolan. Nu au fost efectuate alte studii pentru evaluarea suplimentară a patologiei specifice. Degenerarea retiniană nu a fost observată în cursul examinării histopatologice de rutină a ochilor, în niciunul dintre studiile de toxicologie, la niciuna dintre speciile testate. Nu se cunoaşte semnificaţia acestor observaţii pentru om. În cadrul unui studiu de carcinogenitate, la şobolanii masculi au apărut tumori şi hiperplazie la nivelul celulelor Leydig. Tumorile maligne s-au dezvoltat predominant la nivelul uterului, la femelele care au primit doze medii şi mari. Aceste modificări reprezintă efecte binecunoscute ale agoniştilor dopaminei la şobolani, după un tratament pe durata întregii vieţi, şi au fost considerate ca fiind irelevante pentru om.
Efectele rotigotinei asupra funcţiei de reproducere au fost investigate la şobolani, iepuri şi şoareci. Rotigotina nu a fost teratogenă la niciuna dintre cele trei specii, însă a fost embrio-toxică la şobolani şi şoareci, la dozele toxice pentru mamă. Rotigotina nu a influenţat fertilitatea masculilor de şobolani, însă a determinat în mod clar o reducere a fertilităţii femelelor de şobolani şi şoareci, ca urmare a efectelor asupra nivelurilor de prolactină; aceste efecte sunt cu deosebire importante la rozătoare.
Rotigotina nu a produs mutaţii genice în cadrul testului Ames, dar a indus apariţia unor modificări în cadrul testului in vitro de mutaţie genică pe celule de limfom de şoarece, în cazul în care s-a folosit o sursă de activare metabolică; efectele mutagene au fost de intensitate scăzută în absenţa sursei de activare metabolică. Efectul mutagen s-ar putea datora efectului clastogen al rotigotinei. Acest efect nu a fost confirmat prin teste in vivo, cum ar fi testul micronucleilor, efectuat la şoarece, şi testul de sinteză neprogramată a ADN-ului, efectuat la şobolani. Paralelismul observat între acest efect şi rata scăzută de creştere totală relativă a celulelor sugerează că mutagenitatea ar putea fi determinată de un
efect citotoxic al compusului. De aceea, nu se poate aprecia semnificaţia singurului test in vitro de mutagenitate care a fost pozitiv.
Proprietăți farmaceutice - NEUPRO 3mg/24h
Stratul de suport
Membrană din poliester siliconată, aluminizată,
acoperită cu un strat de pigment (dioxid de titan (E171), pigment galben 13, pigment roşu 166, pigment galben 12) şi imprimată (pigment roşu 146, pigment galben 180, pigment negru 7).
Matrice autoadezivă
Poli-(dimetilsiloxan, silicat de trimetilsilil)-copolimerizat,
Povidonă K90,
metabisulfit de sodiu (E223), palmitat de ascorbil (E304) şi DL-α-tocoferol (E307).
Folie de deschidere
Membrană din poliester acoperită cu fluoropolimer transparent.
Plic care se deschide prin decolare, într-o cutie de carton: o faţă a plicului este compusă dintr-un copolimer de etilenă (stratul intern), o folie de aluminiu, o membrană din polietilenă de joasă densitate şi hârtie; cealaltă faţă este compusă din polietilenă (stratul intern), aluminiu, copolimer de etilenă şi hârtie.
Cutia conţine 7, 14, 28, 30, sau 84 (ambalaj multiplu ce conţine 3 cutii cu 28 plasturi) plasturi transdermici, în plicuri individuale sigilate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
După utilizare, plasturele conţine încă substanţă activă. După îndepărtare, plasturele utilizat trebuie pliat în două, cu partea adezivă spre interior, astfel încât matricea să nu fie expusă; plasturele trebuie apoi pus în plicul original şi aruncat. Toţi plasturii, utilizaţi sau neutilizaţi, trebuie eliminaţi în conformitate cu reglementările locale sau returnaţi la farmacie.