Micofenolat mofetil Stada 250 mg capsule este indicat, în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefă la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.

Tratamentul cu micofenolat mofetil trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialişti, cu experienţă în abordarea terapeutică a transplantului.

Doze

Utilizarea la pacienţii cu transplant renal

Adulţi: tratamentul oral cu micofenolat mofetil trebuie iniţiat în primele 72 ore după efectuarea

transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este de 1,0 g, administrată de două ori pe zi (doza zilnică de 2 g).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani): doza recomandată de micofenolat mofetil este de 600 mg/m², administrată oral, de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolatul mofetil trebuie prescris doar la pacienţii cu suprafaţa corporală de cel puţin 1,25 m². La pacienţii cu suprafaţa corporală cuprinsă între 1,25 şi 1,5 m² micofenolatul mofetil poate fi prescris în doză de 750 mg de două ori pe zi (doza zilnică de 1,5 g). La pacienţii cu suprafaţa corporală mai mare de 1,5 m² micofenolatul mofetil poate fi prescris în doză de 1 g de două ori pe zi (doza zilnică de 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la acest grup de vârstă, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării medicamentului; aceasta trebuie să ţină cont de factorii clinici relevanţi, inclusiv de severitatea

reacţiei.

1

Copii <2 ani: există date limitate privind eficacitatea şi siguranţa administrării la copiii cu vârsta sub 2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări cu privire la doze şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă.

Utilizarea la pacienţii cu transplant cardiac

Adulţi: administrarea orală de micofenolat mofetil trebuie iniţiată în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doza zilnică de 3 g).

Copii şi adolescenţi: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant cardiac.

Utilizarea la pacienţii cu transplant hepatic

Adulţi: în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic trebuie administrat micofenolat mofetil intravenos, iar administrarea orală de micofenolat mofetil trebuie iniţiată imediat ce poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doza zilnică de 3 g).

Copii şi adolescenţi: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant hepatic.

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici La persoanele vârstnice sunt adecvate dozele recomandate de 1 g administrate de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal şi dozele de 1,5 g administrate de două ori pe zi la

pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic.

Insuficienţă renală Cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, la pacienţii cu transplant renal şi cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare <25 ml•min^-1•1,73 m^-2) utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi trebuie evitată. De asemenea,

aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii care prezintă întârziere postoperatorie a reluării funcţiei grefei renale (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi cu insuficienţă renală cronică severă.

Insuficienţă hepatică severă.

La pacienţii cu transplant renal şi cu afecțiuni severe ale parenchimului hepatic nu sunt necesare

ajustări ale dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac şi cu afecțiune severă a parenchimului hepatic.

Tratamentul în timpul episoadelor de rejet

Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; ca urmare, nu este necesară reducerea

dozelor sau întreruperea administrării micofenolat mofetil. Nu există argumente pentru ajustarea dozei de micofenolat mofetil după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date pentru tratamentul primului rejet de transplant sau a transplantului refractar la pacienţii copii şi adolescenţi.

Mod de administrare Pentru administrare orală.

Măsuri obligatorii de precauţie înainte de manipularea sau administrarea medicamentului.

Întrucât micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la şobolani şi iepuri, capsulele de

Mycofenolat mofetil nu trebuie deschise sau sfărâmate pentru a evita inhalarea sau contactul direct dintre piele sau mucoase și pulberea conținută în capsulele de micofenolat de mofetil. Dacă totuși acest contact se produce se spală zona respectivă cu săpun și apă din abundență și se clătesc ochii cu apă de la robinet.

Hipersensibilitate la substanța activă, acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct 6.1.

S-au observat reacţii de hipersensibilitate la micofenolat mofetil (vezi pct. 4.8).

• Micofenolat mofetil nu trebuie utilizat de către femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de contracepţie cu eficacitate ridicată (vezi pct. 4.6).

• Tratamentul cu Micofenolat mofetil nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate întimpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

• Micofenolat mofetil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat pentru a preveni rejetul de transplant (vezi pct 4.6).

  Micofenolat mofetil nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).

Neoplasme

Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând micofenolat mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, mai ales la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai degrabă de intensitatea şi durata imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru reducerea la minim a riscului de apariţie a neoplasmului cutanat, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi prin utilizarea unei creme cu factor de

protecţie mare.

Infecţii

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, incluzând micofenolat mofetil prezintă risc crescut de infecţii cu germeni oportunişti (bacterii, fungi, virusuri şi protozoare), infecţii letale şi sepsis (vezi pct. 4.8). Astfel de infecţii includ reactivarea virală latentă, cum este reactivarea hepatitei B sau hepatitei C şi infecţii cauzate de polyomavirus (nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia multifocală progresivă LMP asociată virusului JC) Cazuri de hepatite datorate reactivării hepatitei B sau hepatitei C au fost Sânge şi sistem imunitar raportate la pacienţii purtători trataţi cu medicamente imunosupresoare . Aceste infecţii sunt deseori legate de doza totală mare de imunosupresoare şi pot

determina afecţiuni grave sau letale, pe care medicii trebuie să le ia în consideraţie în cadrul

diagnosticului diferenţial la pacienţii care urmează tratament cu medicamente imunosupresoare şi care prezintă deteriorarea funcţiei renale sau simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect

citostatic asupra limfocitelor T şi B, ca urmare poate apărea o severitate crescută a infecției COVID-19 și trebuie luată în considerare la pacienți o abordare clinică adecvată.

Au fost raportate cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecții recurente la pacienții cărora li s-a administrat micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri schimbarea micofenolatului mofetil cu un imunosupresor alternativ a dus aducerea valorilor serice IgG la normal. Pacienților cărora li s-a administrat micofenolat mofetil la care apar infecții recurente trebuie să li se măsoare imunoglobulinele serice. În cazurile relevante clinic, de hipogamaglobulinemie sustinută, o acțiune clinică corespunzătoare trebuie să fie luată în considerare ținându-se seama de efectele citostatice puternice pe care acidul micofenolic le are asupra limfocitelor de tip T și B.

Au fost publicate rapoarte de bronșiectazii la adulți și copii care au utilizat micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri schimbarea micofenolatului mofetil cu un alt imunosupresor a dus la o îmbunătățire a simptomelor respiratorii. Riscul de bronșiectazie poate fi legat de hipogamaglobulinemie sau de un efect direct asupra plămânului. Au fost, de asemenea, raporte cazuri izolate de afecțiuni pulmonare interstițiale și fibroză pulmonară, dintre care unele au fost letale (vezi pct 4.8). Se recomandă ca pacienții care dezvoltă simptome pulmonare persistente, cum sunt tuse și dispnee, să fie evaluați.

Sânge şi sistem imunitar

Pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia neutropeniei,

care poate fi legată de administrarea micofenolat mofetil, de medicamentele administrate concomitent, de infecţiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. La pacienţii care utilizează micofenolat mofetil hemoleucograma trebuie efectuată săptamânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârşitul primului an de tratament. Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile <1,3 x 10³/µl), poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu micofenolat mofetil.

Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil a indus AEP este necunoscut. AEP poate fi tratată prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu micofenolat mofetil. La primitorii de transplant, modificări ale tratamentului cu micofenolat mofetil pot fi efectuate numai sub atentă supraveghere, pentru a reduce la minim riscul de rejet al grefei (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cărora li se administrează micofenolat mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei osoase.

Pacienţii trebuie atenţionaţi că în timpul tratamentului cu micofenolat mofetil vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.5).

Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii curanţi trebuie să respecte recomandările din ghidurile naţionale privind vaccinarea împotriva gripei.

Tract gastro-intestinal

Administrarea de micofenolat mofetil a fost asociată cu o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la nivelul aparatului digestiv, incluzând cazurile rare de ulceraţie, hemoragie sau perforaţie la nivelul tractului gastrointestinal, utilizarea trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni active grave ale sistemului digestiv.

Micofenolatul mofetil este un inhibitor al IMFDH (inozin monofosfat dehidrogenaza). Ca urmare, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de hipoxantin-guanin- fosforiboziltransferază (HGFRT), cum sunt cei cu sindrom Lesch-Nyhan şi Kelley-Seegmiller.

Interacţiuni

Se recomandă prudenţă atunci când se schimbă terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin imunosupresoare, care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele din alte clase de medicamente care interferează cu ciclul enterohepatic al AMF, (de exemplu, colestiramină, antibiotice) trebuie utilizate cu prudenţă, din cauza potenţialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice şi eficacitatea micofenolat mofetil (vezi şi pct. 4.5). Monitorizarea terapeutică a AMF poate fi indicată atunci când se schimbă terapia asociată (de exemplu, de la ciclosporină la tacrolimus sau viceversa) sau pentru a asigura o imunosupresie adecvată la pacienţii cu risc imunologic ridicat (de exemplu, risc al rejetului, tratament cu antibiotice, adăugarea sau eliminarea unui medicament cu care interacţionează).

Se recomandă ca administrarea de micofenolat mofetil nu trebuie să fie efectuată concomitent cu cea a azatioprinei, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri.

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu în cazul administrării micofenolatului mofetil în asociere cu sirolimus (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse, cum sunt anumite infecţii (inclusiv boală tisulară invazivă determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-intestinale şi edem pulmonar, comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.8).

Efecte teratogene

Micofenolatul de mofetil este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om. Au fost raportate cazuri de avort spontan (cu o rată de 45%-49%) şi de malformaţii congenitale (cu o rată estimată de 23%- 27%) după expunerea la micofenolatul de mofetil în timpul sarcinii. Prin urmare, micofenolat mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există alte tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscuri şi trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6 (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul şi după tratamentul cu micofenolat mofetil. Medicii trebuie să se asigure că femeile care utilizează micofenolat de mofetil înţeleg riscul de afectare a fătului şi sunt informaţi cu privire la necesitatea de a utiliza măsuri contraceptive eficiente şi de a solicita imediat consult medical dacă există riscul apariţiei unei sarcini.

Contracepţie (vezi pct. 4.6)

Datorită unor dovezi clinice solide care demonstrează un risc mare de avort şi

malformaţii congenitale atunci când micofenolatul de mofetil este utilizat în timpul sarcinii,

trebuie depuse toate eforturile pentru evitarea unei sarcini în timpul tratamentului .Ca urmare femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte de începereatratamentului cu micofenolat mofetil, în timpul şi timp de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare pentru a reduce

potenţialul unui eşec contraceptiv şi a unei sarcini nedorite Pentru sfaturi privind contracepţia la bărbaţi, vezi pct. 4.6.

Materiale educaționale

Pentru a ajuta pacienții în evitarea expunerii fetale la micofenolat și pentru a furniza informații suplimentare suplimentare privind siguranța, deținătorul Autorizației de punere pe piață va oferi

materiale educaționale profesioniștilor din domeniul sănătății. Materialele educaționale vor consolida avertismentele cu privire la teratogenitatea micofenolatului, vor oferi sfaturi despre contracepție

înainte de începerea terapiei și îndrumări privind necesitatea testării sarcinii. Informațiile complete ale pacienților despre riscul teratogen și măsurile de prevenire a sarcinii trebuie să fie furnizate de către medic femeilor care pot avea copii și, după caz, pacienților de sex masculin.

Precauţii suplimentare

Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil.

Excipienţi

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Aciclovir

S-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii GAMF (glucuronoconjugatul fenolic al AMF) au fost minime (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a GAMF) şi nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale GAMF, precum şi cele ale aciclovirului, sunt crescute în caz de insuficienţă renală, există posibilitatea ca micofenolatul mofetil şi aciclovirul sau precursorii acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi, ca urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente.

Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP)

Atunci când au fost administrate concomitent cu micofenolat mofetil antiacide, cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la AMF. Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil , cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil , cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolat mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolat mofetil a fost administrat concomitent cu IPP.

Medicamente care interferează cu recircularea enterohepatică (de exemplu, colestiramină,ciclosporină A, antibiotice)

Medicamentele care interferează cu recircularea enterohepatică trebuie administrate cu precauţie, din cauza potenţialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolat mofetil.

Colestiramină

După administrarea unei doze unice de 1,5 g de micofenolat mofetil la voluntarii sănătoşi trataţi anterior cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, din cauza posibilităţii de scădere a eficacităţii micofenolatului mofetil.

Ciclosporină A

Parametrii farmacocinetici ai ciclosporinei A (CsA) nu sunt influenţaţi de către micofenolatul mofetil. În contrast, dacă tratamentul asociat cu CsA este oprit, se anticipează creşterea cu aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30-50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferă cu circuitul enterohepatic al AMF.

Antibioticele care elimină bacteria ce produce β-glucuronidaza în intestine (de exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone şi peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu recircularea enterohepatică a AMFG /AMF, ducând astfel la o reducere a expunerii sistemice a AMF. Sunt disponibile informaţii referitoare la următoarele antibiotice:

Ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic

La pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor plasmatice ale AMF minime, înregistrate înaintea administrării dozei, în zilele imediat următoare iniţierii tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiilor minime, înregistrate înaintea administrării dozei, poate să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale la AMF. De aceea, o modificare a dozei de Micofenolat mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în timpul administrării asociate şi imediat după tratamentul antibiotic.

Norfloxacină şi metronidazol

La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când Micofenolat mofetil a fost administrat în asociere cu norfloxacină sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după o singură doză de micofenolat mofetil.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF.

Medicamente care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan) Administrarea concomitentă a AMF cu medicamente care afectează glucuronidarea poate modifica expunerea AMF. Ca urmare, se recomandă preacuţie, atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolat mofetil. 

Isavuconazol

A fost observată o creştere a expunerii AMF (ASC0-∞) cu 35% în cazul administrării concomitente cu isavuconazol.

Telmisartan

Administrarea concomitentă a telmisartan şi micofenolat de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% aconcentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea şi activităţii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9). Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice

Ganciclovir

Pe baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unică, în care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat în asociere cu ganciclovir, IV, şi cunoscând efectele insuficienţei renale asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului mofetil (vezi pct. 4.2) şi asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale GAMF şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări importante ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat mofetil şi ganciclovir sau precursorii acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Contraceptive orale

Farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea concomitentă a micofenolatului mofetil (vezi şi pct. 5.2).

Rifampicină

La pacienţii care nu utilizează şi ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat mofetil şi rifampicină a determinat scăderea expunerii la AMF (ASC0-12 ore) cu 18% până la 70%. Se recomandă monitorizarea expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat mofetil, pentru menţinerea eficacităţii clinice în cazul administrării concomitente de rifampicină.

Sevelamer

S-au observat scăderi ale Cmax şi ASC0-12 ore ale AMF cu 30% şi, respectiv 25%, atunci când micofenolatul mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (adică rejetul grefei). Cu toate acestea, se recomandă administrarea micofenolat mofetil cu cel puţin o oră înainte de sau la trei ore după administrarea sevelamer, pentru a reduce la minim impactul asupra absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolat de mofetil în asociere cu alţi chelatori de fosfaţi, alţii decât sevelamer.

Tacrolimus

La pacienţii cu transplant hepatic la care s-a iniţiat tratamentul cu micofenolat mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului mofetil, nu au fost semnificativ influenţate prin administrarea concomitentă de tacrolimus. În contrast, s-a observat o creştere cu aproximativ 20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii cu transplant hepatic cărora li s-a administrat tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de administrarea de micofenolat mofetil (vezi şi pct. 4.4).

Vaccinuri cu virusuri vii

Vaccinurile cu virusuri vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar. Răspunsul imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi 

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Alte posibile interacţiuni

Administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţă a determinat creşterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substanţe care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală ar putea intra în competiţie cu AMFG şi, prin aceasta, ar putea determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor substanţe eliminate prin secreţie tubulară.

Femei aflate la vârstă fertilă

Trebuie evitată apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu micofenolat. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul şi o perioadă de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare.

Sarcina

Micofenolat de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct 4.3).

Pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscul crescut de avort spontan şi de malformaţii congenitale şi trebuie consiliaţi cu privire la prevenirea şi planificarea sarcinii

Înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte două teste de sarcină din sânge sau din urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml, pentru a exclude expunerea neintenţionată a embrionului la micofenolat de mofetil. Se recomandă ca al doilea test să fie efectuat la interval de 8 – 10 zile după primul . În cazul transplanturilor provenite de la donatori decedaţi, dacă nu este posibilă efectuarea a două teste cu 8 – 10 zile înainte de începerea tratamentului (din cauza momentului disponibilităţii organului de transplant), un test de sarcină trebuie efectuat imediat înainte de începerea tratamentului şi un alt test 8 – 10 zile mai târziu Testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după ce este raportat un decalaj în utilizarea contracepţiei).

Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. Pacientele trebuie instruite să seadreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide.

Micofenolatul de mofetil este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om, prezentând risc crescut de avorturi spontane şi malformaţii congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii;

• S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45 - 49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat mofetil, comparativ cu o rată raportată cu valori cuprinse între 12 şi 33% la pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat mofetil.
• Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, cazurile de malformaţii congenitale au apărut la 23 - 27% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre nou-născuţii vii din întreaga populaţie şi cu 4 până la 5% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil după un transplant de organ).

În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au observat malformaţii congenitale, inclusiv raportări de malformaţii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse în timpul sarcinii la micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Următoarele malformaţii congenitale au fost raportate cel mai frecvent:

• Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenţa urechii externe)), atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie);
• Malformaţii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognaţie şi hipertelorism orbital;
• Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom);
• Afecţiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial şi ventricular;
• Malformaţii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie);
• Malformaţii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană);
• Malformaţii ale sistemului nervos, cum este spina bifida.
• Anomalii renale

In plus, au existat raportări izolate ale următoarelor malformatii:

• microftalmia;
• chist de plex coroid congenital;
• septum pellucidum agenesis;
• agenezia nervului oflactiv

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alăptare

Datele limitate demonstrează că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul micofenolic, administrarea Micofenolat mofetil Stada este contraindicată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).

Bărbaţi

Dovezile clinice limitate nu evidenţiază existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau avort în urma expunerii pe cale paternă la micofenolat.

AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent în spermă. Pe baza dazelor de la

animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferată la femeie sugerează că s-ar transmite într-o proporţie prea mică pentru a avea vreun efect probabil. Studiile efectuate la animale au evidenţiat că, micofenolatul este genotoxic la concentraţii care depăşesc doar cu puţin nivelurile de expunere terapeutică la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor din spermă nu poate fi exclus complet.

Ca urmare, se recomandă următoarele măsuri de precauţie: utilizarea de către pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere sexual sau de către partenerele acestora a unei metode de contracepţie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea administrării micofenolatului de mofetil. Pacienţii de sex masculin cu potenţial fertil trebuie informaţi despre aceasta şi să discute cu personal calificat din domeniul sănătăţii cu privire la potenţialele riscuri de a deveni taţi.

Fertilitatea

Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrării orale de doze de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,3 – 2 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. Într-un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, administrarea orală de doze de 4,5 mg/kg şi zi a determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi aproximativ 0,3 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. La următoarea generaţie sau la femele nu s-a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii sau reproducerii.

Micofenolat mofetil are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Micofenolat mofetil poate cauza somnolenţă, confuzie, ameţeală, tremor sau hipotensiune arterială, prin urmare, se recomandă precauţie pacienţilor atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

Diareea (până la 52,6%), leucopenia (până la 45,8%), infecțiile bacteriene (până la 39,9%) şi vărsăturile (până la 39,1%) au fost printre cele mai frecvente reacţii adverse şi/sau grave asociate administrării micofenolatului mofetil în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi .Există de asemenea, dovezi privind o frecvenţă mai mare de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de convenţia MedDRA, împreună cu frecvenţele lor, sunt prezentate în Tabelul 1. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se

bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Din cauza diferenţelor mari observate în frecvenţa anumitor reacţii adverse în cazul indicaţiilor de transplant diferite, frecvenţa este prezentată separat pentru pacienţii cu transplant renal, hepatic şi cardiac.

Tabelul 1 Reacţii adverse

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tumori maligne

Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând micofenolat mofetil prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, mai ales la nivel cutanat (vezi pct. 4.4). Datele privind siguranţa administrării pe o perioadă de 3 ani la pacienţii cu transplant renal şi la cei cu transplant cardiac, nu au evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei tumorilor maligne, comparativ cu datele obţinute într-o perioadă de 1 an. Pacienţii cu transplant

hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, dar mai puţin de 3 ani.

Infecţii

Toţi pacienţii trataţi cu imunosupresoare prezintă risc crescut de apariţie de a face infecţii bacteriene, virale şi fungice (unele dintre ele conducând la deces) inclusiv cele cauzate de agenţi oportunişti şi reactivare virală latent. Riscul creşte odată cu încărcătura totală de imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Cele mai grave infecții au fost sepsis, peritonită, meningită, endocardită, tuberculoză și infecția cu micobacterii atipice. Infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor

clinice efectuate la pacienţi cu transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g),

cardiac şi hepatic, cărora li s-a administrat micofenolat mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie/sindrom determinate de CMV şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul pacienţilor cu viremie cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV a fost de 13,5%.

La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare incluzând micofenolat mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie asociată virusului BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

asociată virusului JC.

Tulburări hematologice şi limfatice

Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia și pancitopenia, sunt riscuri cunoscute

asociate cu micofenolat mofetil și pot duce sau contribui la apariția unor infecții și hemoragii (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri de

anemie aplastică și insuficienţă a măduvei osoase la pacienții tratați cu micofenolat mofetil, unele dintre acestea fiind letale.

Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt associate cu

deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste modificări pot sugera o

“deviere la stânga” a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn de infecţie la pacienţii imunodeprimaţi cum sunt cei la care se administrează micofenolat mofetil.

Tulburări gastro-intestinale

Cele mai grave tulburări gastro-intestinale au fost ulcerația și hemoragia, care sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat mofetil. În studiile clinice pivot, s-au raportat frecvent ulcere bucale,

esofagiene, gastrice, duodenale și intestinale, complicate deseori cu hemoragii, precum și hematemeză, melenă și forme hemoragice de gastrită și colită. Cele mai frecvente tulburări gastro-intestinale, însă, au fost diareea, greața și vărsăturile. Investigațiile endoscopice la pacienții cu diaree asociată cu micofenolat mofetil au indicat cazuri izolate de atrofie a vilozităților intestinale (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate

S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem şi reacţii anafilactice.

Sarcină, afecţiuni puerperale şi perinatale

S-au raportat cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil, în principal în primul trimestru, vezi pct. 4.6.

Afecţiuni congenitale

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost observate malformaţii congenitale la copiii ai căror mame au fost expuse în timpul sarcinii la terapia cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Au existat raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele letale, la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Au fost, de asemenea raportate cazuri de bronșiectazii la copii și adulți.

Tulburări ale sistemului imunitar

Hipogamaglobulinemia a fost raportată la pacienții tratați cu micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

În timpul studiilor pivot s-a raportat foarte frecvent edemul, inclusiv edemul periferic, facial și scrotal. De asemenea, s-au raportat foarte frecvent dureri musculoscheletice cum sunt mialgia și dureri de gât și de spate.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă a fost descris sindromul inflamator acut asociat

inhibitorilor sintezei de novo a purinei, ca o reacție proinflamatorie paradoxală asociată cu micofenolat mofetil și acid micofenolic, caracterizat prin febră, artralgie, artrită, durere musculară și valori crescute ale markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatură au arătat ameliorarea rapidă după întreruperea tratamentului cu acest medicament.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse raportate într-un studiu clinic, în care au fost recrutaţi 92 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil, în doză de 600 mg/m² de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la

pacienţii adulţi cărora li s-a administrat 1 g Micofenolat mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea, următoarele reacţii adverse cauzate de tratament au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi, mai ales la copiii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu cele apărute la adulţi: diaree, sepsis, leucopenie, anemie şi infecţie.

Vârstnici

În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse

cauzate de imunosupresie. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează micofenolat mofetil în cadrul tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta un risc crescut de a face anumite infecţii (inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastrointestinale şi edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website:www.anm.ro

Raportările de supradozaj cu micofenolat mofetil au provenit din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. În multe dintre aceste cazuri de supradozaj nu au fost raportate evenimente adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele se încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului.

Se anticipează ca un supradozajul cu micofenolat mofetil să determine deprimarea accentuată a

sistemului imunitar şi creşterea susceptibilităţii la infecţii, precum şi supresie medulară (vezi pct. 4.4).

Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi semnificative clinic de AMF sau GAMF. Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, pot elimina AMF prin reducerea recirculării enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2).