DIGOXIN ZENTIVA 0,5 mg/2ml SOL. INJ.

Insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie mică, fibrilaţie atrială, flutter atrial, tahicardie paroxistică supraventriculară.

Doze

Din cauza intervalului terapeutic îngust și a riscului ridicat de intoxicație, doza trebuie strict individualizată în funcție de vârsta pacientului, masa corporală slabă și funcția renală.

Adulţi

În cazul în care este necesară digitalizarea rapidă, la pacienţi care nu au mai fost digitalizaţi, se administrează o doză de încărcare de 0,5 – 1 mg digoxină zilnic (1-2 fiole DIGOXIN ZENTIVA), timp de 2-3 zile, monitorizarea pacientului fiind obligatorie.

Tratamentul se continuă cu doze de întreţinere cuprinse între 0,125 – 0,50 mg digoxină zilnic, cu

administrare orală (obişnuit 0,25 mg).

Vârstnici

Atunci când sunt tratați pacienți vârstnici, trebuie luată în considerare posibilitatea unei funcții renale reduse și a unei mase corporale slabe mai mici. Dacă este necesar, doza trebuie redusă și ajustată în funcție de farmacocinetica modificată pentru a preveni concentrațiile serice crescute de digoxină și riscul de toxicitate. Semnele de toxicitate la digoxină trebuie evaluate cu atenție, iar concentrațiile serice de digoxină trebuie monitorizate atunci când este necesar.

Doza de întreţinere este mai mică şi poate fi redusă la 0,125 mg.

La pacienţii cu insuficienţă renală, doza de întreţinere trebuie redusă şi se stabileşte în funcţie de valoarea creatininemiei.

Copii

Stabilirea dozei optime zilnice de digoxină cu administrare parenterală la copii este complexă şi se iau în considerare mai mulţi factori: greutatea corporală, stadiul de dezvoltare, gradul de maturitate, precum şi responsivitatea la tratament. Se recomandă următoarele doze pentru administrarea parenterală:

Tratamentul se începe cu o doză de încărcare administrată intravenos foarte lent; se continuă, după 8 ore, cu doza de întreţinere repartizată în 3 prize/24 ore.

În caz de insuficienţă renală, doza de întreţinere trebuie scăzută aplicându-i un coeficient de multiplicare, în

funcţie de nivelul creatininemiei şi al azotemiei, conform tabelului următor:

Dozarea digoxinemiei este utilă pentru adaptarea modului de administrare în formele severe sau în caz de tratament dificil; digoxinemia trebuie măsurată pentru a evita supradozajul (în caz de insuficienţă renală), sau pentru a mări dozele când este necesar (pacientul nu a răspuns la dozele anterioare).

Mod de administrare

Administrare pe cale intravenoasă.

• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,

• bloc atrioventricular de grad 2 sau 3,

• tahiaritmii supraventriculare în cadrul sindromului Wolf-Parkinson-White,

• hiperexcitabilitate ventriculară în special extrasistole survenite când pacientul se află deja sub acţiunea unui preparat digitalic,

• cardiomiopatie hipertrofică şi cardiomiopatie restrictivă,

• pericardită cronică constrictivă,

• tahicardie şi fibrilaţie ventriculare,

• administrarea de sultopiridă, calciu intravenos,

• simptome de supradozare digitalică.

Raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenție în următoarele situații:

• bloc atrio-ventricular de grad mic, deoarece poate induce un bloc total,

• miocardită acută,

• infarct miocardic acut şi în afecţiuni pulmonare severe deoarece creşte sensibilitatea miocardului.

• Digoxina poate creşte riscul apariţiei de aritmii la pacienţii supuşi cardioversiei şi, ca urmare,

  tratamentul trebuie întrerupt cu 1,5-3 zile înaintea unei asemenea proceduri.

• Dezechilibrul electrolitic şi disfuncţia tiroidiană poate afecta sensibilitatea la DIGOXIN ZENTIVA.

  • hipopotasemie,

  • hipomagneziemie,

  • hipercalcemie,

  • hipoxemie

  • hipotiroidie.

    Ca urmare, dozele trebuie reduse până când aceste tulburări sunt corectate.

    Monitorizare

    Pacienții cărora li se administrează digoxină trebuie testați în mod regulat pentru factorii care cresc riscul de toxicitate, inclusiv funcția renală (concentrația serică a creatininei sau ureei) și dezechilibrele electrolitice (în special concentrațiile potasiului seric). Testarea la interval de șase luni este, în general, recomandată pentru pacienții cu insuficiență cardiacă stabilă, în timp ce monitorizarea anuală poate fi suficientă pentru cei cu fibrilație atrială. Cu toate acestea, frecvența evaluărilor trebuie ajustată în funcție de contextul clinic.

    Concentrațiile plasmatice de digoxină trebuie verificate dacă apar semne de toxicitate sau dacă sunt suspectate concentrații subterapeutice. În plus, poate fi benefică monitorizarea concentrațiilor plasmatice de digoxină după inițierea tratamentului (odată ce starea de echilibru este atinsă) sau după o modificare a dozei (la pacienții cu funcție renală normală), pentru a confirma că doza este în intervalul terapeutic. Sângele trebuie prelevat la cel puțin șase ore după ultima doză de digoxină. Se recomandă prudență la valorile concentrației care nu se aliniază cu starea clinică a pacientului, deoarece substanțele endogene asemănătoare digoxinei sau alți compuși exogeni pot interfera cu testul, compromițând rezultatele.

    Concentrația plasmatică țintă a digoxinei este <1,2 ng/ml. Cu toate acestea, există o suprapunere semnificativă a concentrațiilor plasmatice între pacienții fără semne de toxicitate și cei care prezintă simptome de toxicitate. Majoritatea pacienților care prezintă semne de toxicitate au în general concentrații plasmatice care depășesc 2 ng/mL (2,56 nmol/l). Cu toate acestea, concentrația serică de digoxină trebuie interpretată în context clinic, luând în considerare factori precum starea de sănătate generală și cardiacă a pacientului, tratamentul concomitent, bolile recidivante recente, funcția renală și concentrațiile serice ale electroliților (deoarece hipokaliemia, hipercalcemia și hipomagneziemia pot exacerba efectele digoxinei).

    Aritmii

    S-a raportat că digoxina provoacă aproape orice tulburare de ritm. Cele care trebuie considerate ritmuri de toxicitate la digoxină sunt blocul atrioventricular Mobitz tip I nou apărut (periodicitatea Wenckebach), ritmul joncțional accelerat cu sau fără bloc atrioventricular de grad înalt, tahicardia atrială neparoxistică cu bloc atrioventricular și tahicardia ventriculară bidirecțională. La pacienții cu fibrilație atrială stabilă, ritmul ventricular de regularizare reprezintă bloc cardiac complet cu evadare joncțională accelerată din cauza toxicității digoxinei.

    Disfuncția nodului sinusal

    Este cunoscut faptul că digoxina provoacă disfuncție a nodului sinusal (denumit anterior sindromul sinusului bolnav), care se manifestă ca bradicardie sinusală, pauze sau stop sinusal, bloc de ieșire sinoatrial, incompetență cronotropă sau bradicardie care alternează cu tahicardie (adică, sindromul bradicardie-tahicardie). Simptomele clinice rezultă din hipoperfuzia organelor terminale.

    Infarctul miocardic

    Administrarea digoxinei imediat după infarctul miocardic nu este contraindicată. Cu toate acestea, se recomandă prudență atunci când se prescrie digoxină la pacienții cu fibrilație atrială post-infarct miocardic, în special în absența insuficienței cardiace. Unele studii retrospective de urmărire au asociat utilizarea digoxinei după infarctul miocardic cu o mortalitate crescută la astfel de pacienți, în special la cei fără insuficiență cardiacă inițială. Acest lucru poate fi atribuit efectelor inotrope ale digoxinei, care cresc cererea miocardică de oxigen și pot duce la ischemie.

    Amiloidoza cardiacă

    Digoxina poate fi utilizată cu prudență la pacienți selecționați cu amiloidoză cardiacă, la doze mai mici, cu monitorizarea atentă a concentrațiilor plasmatice ale medicamentului, a funcției renale și a electroliților. Folosind atât raționamentul clinic, cât și o evaluare a raportului risc/ beneficiu, digoxina poate fi luată în considerare în cazurile de fibrilație atrială cu frecvențe ventriculare necontrolate sau insuficiență cardiacă cu debit scăzut, atunci când nu există alte opțiuni rezonabile.

    Miocardită

    Din cauza lipsei datelor la om, utilizarea digoxinei la pacienții cu miocardită trebuie evitată. În studiile la

    animale, digoxina a fost asociată cu o mortalitate crescută la șoarecii cu miocardită virală.

    Pericardită constrictivă

    La pacienții cu pericardită constrictivă, digoxina poate fi utilă atunci când sunt prezente fibrilația atrială și răspunsul ventricular rapid.

    Întreruperea tratamentului

    La pacienții cărora li se administrează diuretice și un inhibitor ECA sau numai diuretice, s-a dovedit că întreruperea digoxinei are ca rezultat o deteriorare clinică.

    Toleranta la efort

    Digoxina îmbunătățește toleranța la efort la pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă și ritm sinusal normal. La pacienții cu fibrilație atrială, efectul digoxinei este evident în repaus. În timpul efortului fizic, ritmul cardiac este controlat inadecvat.

    Electrocardiografie

    Modificările electrocardiografice, chiar și fără toxicitate la digoxină sau cu toxicitate ușoară, includ aritmii, aplatizarea sau inversarea undei T, denivelarea segmentului ST și creșterea amplitudinii undei U. Toxicitatea moderată poate provoca un interval PR prelungit (bloc atrio-ventricular de gradul I) sau bradicardie sinusală. Toxicitatea severă poate duce la bloc atrio-ventricular de gradul doi sau trei, stop sinusal sau bloc de ieșire sinoatrial. Digoxina poate provoca denivelare ST fals pozitivă în timpul monitorizării electrocardiografice ambulatorie și testelor de efort.

    Hipokaliemie, hipercalcemie și hipomagneziemie

    Hipokaliemia promovează legarea miocardică a digoxinei, crescând sensibilitatea miocardică la medicament și reduce clearance-ul renal, predispunând astfel pacienții la toxicitatea digoxinei.

    Hipercalcemia amplifică efectele digoxinei asupra contractilității și excitabilității miocardului. În consecință, semnele și simptomele toxicității digoxinei se pot manifesta chiar și la niveluri normale de digoxină atunci când este prezentă hipercalcemie.

    Hipomagneziemia afectează funcția Na⁺/K⁺ ATPazei, rezultând un potențial membranar de repaus mai puțin negativ și creșterea sensibilității miocardice la digoxină.

    Malabsorbție

    Pacienții cu defecte ale mucoasei intestinale, cum este sindromul de malabsorbție, sau cei care au suferit intervenții chirurgicale gastrointestinale (în principal rezecții ale părții superioare a intestinului subțire, unde digoxina este în principal absorbită) pot necesita doze mai mari de digoxină.

    Cardioversie cu curent continuu

    Riscul de a provoca tahiaritmii ventriculare maligne cu cardioversia cu curent continuu este mult crescut în prezența toxicității digitalice. Deși pacienții tratați cu digoxină, fără dovezi clinice de toxicitate digitală, prezintă un risc scăzut de aritmii ventriculare grave post-cardioversie, digoxina trebuie întreruptă timp de 24-48 de ore înainte de cardioversia electivă cu curent continuu, deoarece medicamentul s-a dovedit a fi un factor de risc independent pentru eșecul cardioversiei electrice imediate și recidiva fibrilației atriale.

    Afectare tiroidiană

    În hipertiroidie, poate apărea rezistenţă la acţiunea digoxinei.

    DIGOXIN ZENTIVA se administrează cu atenție la pacienții care au primit deja glicozide cardiace, iar doza

    de digoxină trebuie redusă dacă glicozidele cardiace au fost administrate cu două săptămâni înainte.

    Insuficiență renală

    La pacienţii cu afectarea funcţiei renale, la vârstnici şi la prematuri, dozele de DIGOXIN ZENTIVA trebuie

    reduse şi trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a acestuia.

    Excipienţi

    Acest medicament conţine etanol (alcool) 96% până la 167,966 mg pe fiolă, echivalent cu 4.26 ml bere sau

    1.78 ml vin pe fiola. Poate avea efecte nedorite la pacienţii cu alcoolism.

    A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.

    Conţine şi propilenglicol. Poate provoca simptome asemănătoare celor provocate de consumul de alcool. Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Efectele digoxinei pot fi afectate de medicamente care îi pot modifica farmacocinetica, farmacodinamia sau ambele.

Absorbția digoxinei este prelungită de alimente, dar nu este afectată cantitativ.

Interacțiuni farmacodinamice medicamentoase

Digoxina și blocantele canalelor de calciu non-dihidropiridine (inclusiv verapamil sau diltiazem), precum și beta-blocante, încetinesc conducerea AV și reduc frecvența cardiacă, crescând riscul de bradicardie și bloc cardiac. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează digoxină în asociere cu beta-blocante sau blocante non-dihidropiridine ale canalelor de calciu.

Alte interacțiuni farmacodinamice ale digoxinei cu calciul intravenos, agentul de blocare neuromuscular succinilcolina, simpatomimetice și alte antiaritmice (chinidină, propafenonă sau amiodaronaă, cresc riscul de aritmii. Prin urmare, aceste combinații trebuie evitate ori de câte ori este posibil, sau administrate cu prudență, asigurând o monitorizare atentă a oricăror reacții adverse. Diureticele care elimină (tiazide, de ansă) și care economisesc potasiul și corticosteroizii necesită monitorizarea concentrațiilor serice de electroliți.

Interacțiuni farmacocinetice medicamentoase

Medicamente care cresc concentrația de digoxină în organism

Digoxina este un substrat al glicoproteinei P. Inhibitorii glicoproteinei P pot crește concentrațiile digoxinei în sânge prin creșterea absorbției acesteia și/sau scăderea clearance-ului renal (vezi pct. 5.2 „Proprietăți farmacocinetice”). Prin urmare, se recomandă prudență la administrarea concomitentă a acestor medicamente. Concentrațiile serice de digoxină trebuie monitorizate și doza de digoxină redusă dacă este necesar.

• Inhibitorii glicoproteinei P includ:

• Inhibitori de multikinaze: lapatinib, vandetanib, vemurafenib

• Blocante ale canalelor de calciu: verapamil, diltiazem

• Antiaritmice: chinidină, amiodaronă, propafenonă

• β-blocante: carvedilol

• Blocanţi ai receptorilor de angiotensină: telmisartan

• Inhibitori ECA: captopril

• Inhibitori de protează: ritonavir, saquinavir

• Antibiotice: eritromicină, claritromicină), tetraciclină, gentamicină

• Statine: atorvastatină

• Inhibitori ai pompei de protoni: omeprazol

• AINS: indometacin

Alte medicamente care cresc concentrațiile de digoxină implică tolvaptan, spironolactonă, ticagrelor, ranolazină, ciclosporină sau chinină.

Medicamente care scad concentrațiile de digoxină din organism

Absorbția digoxinei este redusă de cărbune, schimbători de ioni anionici (colestiramină, colestipol), fibre, antiacide, antidiareice, metoclopramidă, neomicină, sulfasalazină, acid para-aminosalicilic, gliadine (peptide gliadină), rifampină sau actinoterapie. În plus, se știe că fitofarmaceuticele care conțin sunătoare sau extractele acesteia reduc nivelurile plasmatice și efectul digoxinei.

Sarcina

Digoxina traversează liber bariera placentară, dar nu este teratogenă și, în general, nu exercită efecte adverse asupra fătului atunci când este administrată în doze adecvate. Cu toate acestea, concentrațiile toxice de digoxină au fost legate de avortul spontan și moartea fătului. Prin urmare, utilizarea sa trebuie luată în considerare cu atenție, asigurându-se că beneficiul clinic pentru mamă depășește riscurile potențiale pentru fătul în curs de dezvoltare. În plus, semnele clinice ale toxicității digoxinei și concentrațiile acesteia trebuie monitorizate îndeaproape, deoarece concentrațiile plasmatice de digoxină în timpul sarcinii pot fi nesigure și compromise din cauza circulației fragmentelor asemănătoare digoxinei.

Deși s-a speculat că digoxina poate avea un efect direct asupra miometrului, ducând potențial la prematuritate relativă, influența afecțiunii cardiace de bază a mamei nu poate fi exclusă. Nu s-a demonstrat că digoxina cauzează întârziere în creștere, iar scorul Apgar la un minut a fost similar cu cel al sugarilor din grupul de control care nu au fost expuși la digoxină.

Digoxina administrată la mamă a fost utilizată cu succes pentru a trata tahicardia fetală și insuficiența cardiacă congestivă.

Alăptarea

Digoxina trece în laptele matern în concentrații similare cu cele din plasmă. Cu toate acestea, aceste concentrații sunt foarte scăzute și nu sunt de așteptat efecte farmacologice sau adverse la sugarii alăptați, mai ales în comparație cu dozele terapeutice prescrise copiilor. Această cantitate nu are relevanță farmacologică în comparație cu dozele terapeutice pentru copii. Prin urmare, administrarea digoxinei în timpul alăptării este posibilă, dar numai în cazurile clar indicate.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date.

Deoarece s-au raportat tulburări ale sistemului nervos central și de vedere la pacienții care iau digoxină, se recomandă prudență atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje.

Tulburări hematologice şi limfatice

Poate apărea trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţiile de hipersensibilitate sunt rare.

Tulburări psihice

La vârstnici, pot apărea tulburări psihice (convulsii, delir, halucinaţii, psihoze), caz în care trebuie suspectat un supradozaj.

Tulburări oculare

La vârstnici pot apărea tulburări de vedere.

Tulburări cardiace

Cele mai grave reacţii adverse sunt cele la nivel cardiac. Dozele toxice pot declanşa sau agrava insuficienţa cardiacă. Aritmiile ventriculare şi supraventriculare şi tulburările de conducere pot reprezenta un semn precoce de supradozare. În general, incidenţa şi severitatea aritmiei este corelată cu severitatea afecţiunii cardiace. Aproape orice tip de aritmie poate apărea, în special tahicardia ventriculară, tahicardia joncţională

atrioventriculară şi tahicardia atrială cu bloc. Mai pot apărea aritmii ca: extrasistole, bloc sinoatrial,

bradicardie sinusală şi bloc atrioventricular.

Hipopotasemia predispune la creşterea toxicităţii digoxinei. Reacţiile adverse ale digoxinei apar mai rapid

dacă există o depleţie de potasiu produsă de administrarea îndelungată de diuretice.

Tulburări gastro-intestinale

Pot apărea durerea abdominală, greaţă, vărsături, diaree şi anorexie în cazuri de intoxicaţie cu digoxină sau supradozare.

Totuşi nu se recomandă să se interpreteze greaţa ca semn precoce de supradozaj digitalic.

Tulburări ale sistemului reproducător și ale sânului

Ginecomastia poate apărea cu frecvență foarte rară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Deși intoxicația cu digoxină este relativ frecventă, este rareori letală. Intoxicația severă cu digoxină are o rată a mortalității de aproximativ 20%. La pacienţii adulți sănătoși, o doză mai mare de 10 mg poate fi letală. La copii și adolescenți, ingestia a mai mult de 4 mg sau 0,3 mg/kg greutate corporală reprezintă o toxicitate gravă.

Semne și simptome

Semnele și simptomele toxicității digoxinei devin mai frecvente la concentrații de peste 2,0 ng/ml (2,56 nmol/l), deși există o variabilitate interindividuală considerabilă. În consecință, diagnosticul se bazează în primul rând pe suspiciunea clinică și pe caracteristicile clinice (inclusiv modificări electrocardiografice) care sugerează intoxicație cu digoxină și poate fi confirmat prin evaluarea concentrației serice de digoxină.

Manifestări cardiace

Manifestările cardiace ale toxicității digoxinei includ bradicardie, bloc atrioventricular, contracții ventriculare premature, tahicardie ventriculară, hipotensiune arterială și șoc cardiogen, adesea asociat cu oboseală. Decesele se datorează de obicei fibrilației ventriculare, rezistente la cardioversie electrică sau stopului asistolic. Pentru detalii suplimentare despre constatările electrocardiografice legate de toxicitatea digoxinei (vezi pct. 4).

Manifestări non-cardiace

Simptomele extracardiace ale toxicității cu digoxină sunt nespecifice și greu de diferențiat de alte boli frecvente la pacienții sub tratament cu digoxină. Aceste simptome pot afecta sistemul gastrointestinal (anorexie, greață, vărsături, diaree), sistemul nervos central (dureri de cap, stare generală de rău, oboseală, confuzie) sau vederea (contururi albe ascuțite în jurul obiectelor întunecate, elemente plutitoare colorate, vedere de obicei în nuanțe de galben sau verde). Tulburări vizuale au fost raportate la 10-25% dintre pacienții cu alte semne de toxicitate la digoxină.

Grupe speciale de pacienți

Toxicitatea digoxinei afectează predominant persoanele în vârstă din cauza funcției renale reduse, dezechilibrelor electrolitice și deshidratării. În plus, interacțiunile dintre digoxină și alte medicamente pot crește riscul de toxicitate la digoxină la anumite grupe de pacienți. La pacienţii cu boală renală în stadiu

terminal supuși hemodializei, utilizarea digoxinei a fost asociată cu o mortalitate crescută, în special la cei cu concentrații serice scăzute de potasiu înainte de dializă.

Copiii tolerează în general doze mai mari de digoxină decât adulții. Simptomele non-cardiace precum anorexia, greața, vărsăturile și oboseala sunt nespecifice, făcând electrocardiografia metoda principală de diagnosticare a toxicității. În timp ce aritmiile sunt mai frecvente la adulți, tulburările de conducere AV sunt predominante la copii. Blocul AV este adesea cel mai timpuriu semn de toxicitate și poate preceda blocul cardiac avansat.

Management

În caz de supradozaj terapeutic se opreşte administrarea de digitală şi se recomandă repaus la pat. În caz de bradicardie se administrează atropină, în caz de hiperexcitabilitate miocardică se administrează lidocaină sau fenitoină. Trebuie corectate nivelele de potasemie.

În caz de intoxicaţie masivă se recomandă internarea urgentă într-un serviciu de specialitate şi trebuie avută în vedere necesitatea administrării de fragmente de anticorpi digoxin-specifici.