Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, inhibitori de tirozin kinază BCR-ABL, codul ATC: L01EA01

Mecanism de acțiune

Imatinib este un inhibitor cu moleculă mică al protein-tirozinkinazei, care inhibă puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum și a mai multor receptori ai TK: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de proto-oncogena c-Kit, receptorii de domeniu discoidin (DDR1 și DDR2), receptorul factorului care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) și receptorii alfa și beta ai factorului de creștere derivat din trombocite (FCPDR-alfa şi FCPDR-beta). Imatinibul poate inhiba, de asemenea, evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.

Efecte farmacodinamice

Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă puternic Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular, in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice recent formate la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv şi leucemie limfoblastică acută (LLA).

In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.

De asemenea, imatinib inhibă receptorii tirozin kinazici ai factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale gastrointestinale (TSGI), care exprimă o mutaţie activatoare kit. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară indusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.

Studii clinice în leucemia granulocitară cronică

Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale ale răspunsurilor hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepția LGC în fază cronică nou diagnosticată, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.

A fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), aflaţi în fază avansată, în faza de criză blastică sau în faza accerată a bolii, alte leucemii Ph+ sau cu LGC în faza cronică, dar fără tratament anterior cu interferon-alfa (IFN). Un studiu amplu, deschis, multicentric, randomizat internațional de fază III a fost efectuat la pacienți cu LGC Ph+ nou diagnosticat. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I (la pacienţii cu LGC sau cu leucemie acută Ph+), şi într-un studiu de fază II.

În toate studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 de ani şi 10-12% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 70 de ani.

LGC în fază cronică nou diagnosticată: Acest studiu de fază III la pacienți adulți a comparat tratamentul fie cu un singur agent imatinib, fie cu o combinație de interferon-alfa (IFN) plus citarabină (Ara-C). Pacienților care prezentau lipsă de răspuns (lipsa răspunsului hematologic complet (RHC) la 6 luni, creșterea leucocitelor, lipsa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 de luni), pierderea răspunsului (pierderea RHC sau RCM) sau intoleranță severă la tratament li s-a permis trecerea la brațul de tratament alternativ. În brațul cu imatinib, pacienții au fost tratați cu 400 mg pe zi. În brațul cu IFN, pacienții au fost tratați cu o doză țintă de IFN de 5 MUI/m²/zi subcutanat în combinație cu Ara-C subcutanat 20 mg/m²/zi timp de 10 zile/lună.

Un total de 1106 pacienți au fost randomizați, 553 pentru fiecare braț. Caracteristicile inițiale au fost bine echilibrate între cele două brațe. Vârsta medie a fost de 51 de ani (interval 18-70 de ani), cu 21,9

% dintre pacienți cu vârsta ≥ 60 de ani. Au fost 59 % bărbați și 41 % femei; 89,9 % pacienți caucazieni și 4,7 % pacienți de culoare.

La șapte ani după ce ultimul pacient a fost recrutat, durata mediană a tratamentului de primă linie a fost de 82, respectiv 8 luni în brațele imatinib și, respectiv, IFN. Durata medie a tratamentului de linia a doua cu iamtinib a fost de 64 de luni. În general, la pacienții cărora li s-a administrat imatinib de primă linie, doza medie zilnică administrată a fost de 406 ± 76 mg. Obiectivul principal de eficacitate al studiului este supraviețuirea fără progresie.

Progresia a fost definită ca oricare dintre următoarele evenimente: progresia către fază accelerată sau către criza blastică, deces, pierderea RHC sau RCM sau la pacienții care nu obțin o RHC o creștere a leucocitelor în ciuda managementului terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major, răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea bolii reziduale minime), timpul până la faza accelerată sau criza blastică și supraviețuirea sunt principalele obiective secundare. Datele de răspuns sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2 Răspunsul în studiul LGC nou diagnosticat (date de 84 de luni)

Ratele răspunsului hematologic complet, răspunsului citogenetic major și răspunsul citogenetic complet la tratamentul de primă linie au fost estimate folosind abordarea Kaplan-Meier, pentru care non-răspunsurile au fost cenzurate la data ultimei examinări. Folosind această abordare, ratele de răspuns cumulate estimate pentru tratamentul de primă linie cu imatinib s-au îmbunătățit de la 12 luni de terapie la 84 de luni de terapie, după cum urmează: RHC de la 96,4 % la 98,4 % și RCC de la 69,5

% la 87,2 %, respectiv.

Pe o durată de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8 %) evenimente de progresie în brațul cu imatinib: 37 (6,7 %) au implicat progresia către fază accelerată/criză blastică, 31 (5,6 %) pierderea RCM, 15 (2,7 %) pierdere de RHC sau creșterea WBC și 10 (1,8 %) decese fără legătură cu LGC. În schimb, au

existat 165 (29,8%) evenimente în brațul IFN+Ara-C, dintre care 130 au apărut în timpul tratamentului de primă linie cu IFN+Ara-C.

Rata estimată a pacienților fără progresie către fază accelerată sau criză blastică la 84 de luni a fost semnificativ mai mare în brațul cu imatinib comparativ cu brațul cu IFN (92,5 % față de 85,1 %, p<0,001). Rata anuală de progresie către fază accelerată sau criză blastică a scăzut odată cu durata tratamentului și a fost mai mică de 1 % anual în al patrulea și al cincilea an. Rata estimată de supraviețuire fără progresie la 84 de luni a fost de 81,2 % în brațul cu imatinib și de 60,6 % în brațul de control (p<0,001). Ratele anuale de progresie a oricărui tip de LGC pentru imatinib au scăzut, de asemenea, în timp.

Un total de 71 (12,8 %) și 85 (15,4 %) de pacienți au decedat în grupurile cu imatinib și, respectiv, cu IFN+Ara-C. La 84 de luni, supraviețuirea globală estimată este de 86,4% (83, 90) față de 83,3% (80, 87) în grupurile randomizate cu imatinib și, respectiv, cu IFN+Ara-C (p=0,073, testul log-rank). Acest rezultat de timp-până-la-eveniment este puternic afectat de rata mare de trecere de la IFN+Ara-C la imatinib. Efectul tratamentului cu imatinib asupra supraviețuirii în faza cronică, LGC nou diagnosticat a fost examinat în continuare într-o analiză retrospectivă a datelor imatinib raportate mai sus cu datele primare dintr-un alt studiu de fază III folosind IFN+Ara-C (n=325) într-un regim identic. În această analiză retrospectivă, a fost demonstrată superioritatea imatinibului față de IFN+Ara-C în supraviețuirea globală (p<0,001); în decurs de 42 de luni, 47 (8,5 %) pacienţi cu imatinib şi 63 (19,4

%) pacienţi cu IFN+Ara-C au decedat.

Gradul de răspuns citogenetic și răspunsul molecular au avut un efect clar asupra rezultatelor pe termen lung la pacienții tratați cu imatinib. În timp ce se estimează că 96 % (93 %) dintre pacienții cu RCC (RCP) la 12 luni nu au evoluat către fază accelerată/criză blastică la 84 de luni, doar 81 % dintre pacienții fără RCM la 12 luni nu au evoluat la LGC avansat. la 84 de luni (p<0,001 global, p=0,25 între RCC și RCP). Pentru pacienții cu o reducere a transcriptelor Bcr-Abl de cel puțin 3 logaritmi la 12 luni, probabilitatea de a nu progresa către faza accelerată/criză blastică a fost de 99 % la 84 de luni. Descoperiri similare au fost făcute pe baza unei analize de reper timp de 18 luni.

În acest studiu, au fost permise creșteri ale dozelor de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi, apoi de la 600 mg pe zi la 800 mg pe zi. După 42 de luni de urmărire, 11 pacienți au prezentat o pierdere confirmată (în decurs de 4 săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Dintre acești 11 pacienți, 4 pacienți au escaladat până la 800 mg zilnic, dintre care 2 și-au recăpătat un răspuns citogenetic (1 parțial și 1 complet, acesta din urmă obținând și un răspuns molecular), în timp ce din cei 7 pacienți care nu au crescut doza, doar unul a recăpătat un răspuns citogenetic complet. Procentul unor reacții adverse a fost mai mare la cei 40 de pacienți la care doza a fost crescută la 800 mg pe zi, comparativ cu grupul de pacienți înainte de creșterea dozei (n=551). Reacțiile adverse mai frecvente au inclus hemoragii gastrointestinale, conjunctivită și creșterea transaminazelor sau bilirubinei. Alte reacții adverse au fost raportate cu o frecvență mai mică sau egală.

Faza cronică, eșecul tratamentului cu interferon: 532 de pacienți adulți au fost tratați cu o doză inițială de 400 mg. Pacienții au fost repartizați în trei categorii principale: insuficiență hematologică (29 %), insuficiență citogenetică (35 %) sau intoleranță la interferon (36 %). Pacienții au primit o medie de 14 luni de terapie anterioară cu IFN la doze ≥ 25 x 10⁶ UI/săptămână și toți erau în fază cronică târzie, cu un timp median de la diagnostic de 32 de luni. Variabila primară de eficacitate a studiului a fost rata răspunsului citogenetic major RCiM(răspuns complet plus parțial, 0 până la 35 % metafaze Ph+ în măduva osoasă).

În acest studiu, 65 % dintre pacienți au obținut un răspuns citogenetic major care a fost complet la 53% (confirmat 43 %) dintre pacienți (Tabelul 3). Un răspuns hematologic complet a fost obținut la 95% dintre pacienți.

Faza accelerată: au fost înrolați 235 de pacienți adulți cu boală în fază accelerată. Primii 77 de pacienți au debutat tratamentul cu 400 mg, protocolul a fost ulterior modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 158 de pacienți au debutat tratamentul cu 600 mg.

Variabila primară de eficacitate a fost rata răspunsului hematologic, raportată fie ca răspuns hematologic complet, nicio dovadă de leucemie (adică eliminarea blastelor din măduvă și sânge, dar fără o recuperare completă a sângelui periferic ca în cazul răspunsurilor complete), fie revenirea la LGC în fază cronică. Un răspuns hematologic confirmat a fost obținut la 71,5 % dintre pacienți (Tabelul 3).

Important este că 27,7 % dintre pacienți au obținut de asemenea și un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 20,4 % (confirmat 16 %) dintre pacienți. Pentru pacienții tratați cu 600 mg, estimările actuale pentru supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea globală au fost de 22,9 și, respectiv, 42,5 luni.

Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 de pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 de pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 de pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fie ca lipsa dovezilor de leucemie (de exemplu dispariţia blaştilor din măduva hematogenă şi din sânge, însă fără remisie totală în sângele periferic ca în cazul răspunsului complet), fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% la pacienţii netrataţi anterior şi 22% la pacienţii trataţi anterior) (Tabelul 2).

Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu 400 mg (16%, p=0,0220). Durata medie actuală estimată a supravieţuirii pacienţilor netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.

Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost incluşi în studii de fază I (n=10). Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.

Tabelul 3 - Răspunsul la pacienții adulți cu LGC din cadrul studiilor

Copii şi adolescenţi: un număr total de 26 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică, fie cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost incluşi într-un studiu de fază I cu creştere a dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, 46% având efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar 73% efectuând chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m² şi zi (n=5), 340 mg/m² şi zi (n=9), 440 mg/m² şi zi (n=7) şi 570 mg/m² şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.

Un număr total de 51 de pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică recent diagnosticată sau netratată au fost incluşi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib 340 mg/m² şi zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză.

Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu leucemie granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (translocaţie bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Studii clinice în LLA Ph+

LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a evaluat imatinibul comparativ cu inducţia chimioterapică la 55 de pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 de ani sau peste, imatinibul utilizat în monoterapie a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet, comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns în mică măsură la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib, comparativ cu braţul cu chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi Tabelul 4) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât în ceea ce priveşte durata remisiunii (p=0,01) cât şi supravieţuirea fără boală (p=0,02).

Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi Tabelul 4) a dus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 de pacienţi evaluabili) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din 21 de pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) au depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).

T  abelul  4  -  Tratamentul  chimioterapic  utilizat  în  asociere  cu  imatinib                    

                                       Studiul                    ADE10                                                            

Prefază DEX 10 mg/m² oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m² i.v., zilele 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratecal, ziua 1

Inducția remisiei DEX 10 mg/m² oral, zilele 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;

IDA 8 mg/m² i.v. (0.5 oră), zilele 7, 8, 14, 15;

CF 500 mg/m² i.v. (1 oră) ziua 1;

C-Ara 60 mg/m² i.v., zilele 22-25, 29-32

Tratament de consolidare I, III, V Tratament de consolidare II, IV Studiul AAU02 Tratament de inducţie (LLA Ph+ de novo)

Consolidare (LLA Ph+ de novo)

Studiul ADE04

MTX 500 mg/m² i.v. (24 ore), zilele 1, 15;

6-MP 25 mg/m² oral, zilele 1-20

C-Ara 75 mg/m² i.v. (1 oră), zilele 1-5;

VM26 60 mg/m² i.v. (1 oră), zilele 1-5

Daunorubicină 30 mg/m² i.v., zilele 1-3, 15-16;

VCR 2 mg doză totală i.v., zilele 1, 8, 15, 22;

CF 750 mg/m² i.v., zilele 1, 8;

Prednison 60 mg/m² oral, zilele 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m² oral, zilele 1-28;

MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22

C-Ara 1,000 mg/m²/12 ore i.v. (3 ore), zilele 1-4;

Mitoxantronă 10 mg/m² i.v. zilele 3-5;

MTX 15 mg intratecal, ziua 1;

Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1

Prefază DEX 10 mg/m² oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m² i.v., zilele 3-5;

MTX 15 mg intratecal, ziua 1 Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m² oral, zilele 1-5;

VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;

Daunorubicină 45 mg/m² i.v., zilele 6-7, 13-14

Tratament de inducţie II CF 1 g/m² i.v. (1 oră), zilele 26, 46;

C-Ara 75 mg/m² i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m² oral, zilele 26-46

Tratament de consolidare

Studiul AJP01

DEX 10 mg/m² oral, zilele 1-5;

Vindesină 3 mg/m² i.v., ziua 1;

MTX 1.5 g/m² i.v. (24 ore), ziua 1;

Etopozidă 250 mg/m² i.v. (1 oră) zilele 4-5;

C-Ara 2x 2 g/m² i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5

Tratament de inducţie CF 1.2 g/m² i.v. (3 ore), ziua 1;

Daunorubicină 60 mg/m² i.v. (1 oră), zilele 1-3;

Vincristină 1.3 mg/m² i.v., zilele 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg/m²/day oral

Tratament de consolidare

Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu

MTX 1 g/m² i.v. (24 ore), day 1, and C-Ara 2 g/m² i.v.

(q 12 h), zilele 2-3, timp de 4 cicluri

Întreţinere VCR 1.3 g/m² i.v., ziua 1; Prednisolon 60 mg/m² oral, zilele 1-5

Studiul AUS01 Tratament de inducţie-consolidare

Tratament Hyper-CVAD: CP 300 mg/m² i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;

Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;

Doxorubicină 50 mg/m² i.v. (24 ore), ziua 4;

DEX 40 mg/day în zilele 1-4 și 11-14, alternând cu MTX

1 g/m² i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m² i.v. (2 ore, q 12 ore),

zilele 2-3 (în total 8 cure)

Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar timp de 13 luni;

Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.

C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-mercaptopurină; VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos

Copii și adolescenți

În studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LLA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m² şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat intermitent în cohortele 1- 5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1, s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5, s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5, s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.

Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301

G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat, i.v. = intravenos, s.c. = subcutanat, i.t. = intratecal, p.o. = oral, i.m. = intramuscular, ARA- C = citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii = sau până când nivelul MTX este

< 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy = Gray

Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi (1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.

LLA Ph+ recidivantă/refractară

Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, a condus la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins,

fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul reanalizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.

Studii clinice în BMD/BMP

Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi cu boli cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu BMD/BMP care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.

A fost creat un registru observațional (studiul L2401) pentru a se colecta date pe termen lung privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu neoplazii mieloproliferative cu rearanjarea FCDPR- β, tratați cu imatinib. Celor 23 pacienți înrolați în acest registru, li s-a administrat imatinib în doză zilnică mediană de 264 mg (interval de doze: de la 100 mg la 400 mg) pentru o durată mediană de 7,2 ani (interval 0,1 la 12,7 ani). Dată fiind natura observațională a acestui registru, au fost disponibile date de evaluare hematologice, citogenetice și moleculare la 22,9 şi respectiv la 17 dintre cei 23 pacienți înrolați. Dacă se presupune că pacienții pentru care nu sunt disponibile date nu au răspuns la tratament, s-au observant RHC la 20/23 (87%) pacienți, RCC la 9/23 (39,1%) pacienți, respectiv MR la 11/23 (47,8%) pacienți. Când rata de răspuns este calculată la pacienții cu minimum o evaluare validă, rata de răspuns pentru RHC, RCC și MR a fost de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) şi respectiv de 11/17 (64,7%).

În plus, alţi 24 pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu BMD/BMP cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.

Copii și adolescenți

Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii și adolescenți cu BMD/BMP. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu BMD/BMP asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic

sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.

Studii clinice în SHE/LEC

Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi diagmosticați cu boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu doze de imatinib de 100 mg până la 1000 mg pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi.

Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. Din aceşti 117 pacienţi, la 61dintre ei s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.

Copii și adolescenți

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg/m2 zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.

Studii clinice în TSGI inoperabil și/sau metastatic

Un studiu multinațional de fază II, deschis, randomizat, necontrolat a fost efectuat la pacienți cu tumori stromale gastrointestinale maligne (GIST) inoperabile sau metastatice. În acest studiu, 147 de pacienți au fost înrolați și randomizați pentru a primi fie 400 mg, fie 600 mg oral, o dată pe zi, timp de până la 36 de luni. Acești pacienți aveau vârste cuprinse între 18 și 83 de ani și aveau un diagnostic patologic de TSGI malign Kit pozitiv care a fost inoperabil și/sau metastatic. Imunohistochimia a fost efectuată în mod obișnuit cu anticorp Kit (A 4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază- biotină-avidină după marcare antigenică.

Dovada principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 6.

T  abelul  6  Cel  mai  bun  răspuns  tumoral  în  studiul  STIB2222  (TSGI)                    

Toate dozele (n=147) 400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

Cel mai bun răspuns n (%)

Răspuns complet 1 (0.7)

Răspuns pațial 98 (66.7)

Boală stabile 23 (15.6)

Boală progresinvă 18 (12.2)

Nu se poate evalua 5 (3.4)

Necunoscut 2 (1.4)

Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nicio diferenţă în ceea ce priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în

momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 de săptămâni (IÎ 95% 106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 de săptămâni (IÎ 95% 71-109).

Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.

În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.

Studiul clinic privind TSGI cu tratament adjuvant

În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de TSGI primară cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST TSGI în decurs de 14-70 de zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii TSGI primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului din orice cauză.

Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 - neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). După un an, SFR generală era semnificativ superioară pentru imatinib (97,7%) faţă de placebo (82,3%), (p<0,0001). Riscul de recidivă a fost astfel redus cu aproximativ 89% în grupul tratat cu imatinib comparativ cu placebo (rata riscului = 0,113 [0,049-0,264]).

Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii TSGI primare a fost evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în Tabelul 5. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.

Tabelul 7 - Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP

* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima

Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib 400 mg/zi, pe o durată de 12 luni, cu tratamentul pe o durată de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a TSGI şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. Au existat în total 397 de pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 de pacienţi în braţul de tratament pe durata de 12 luni şi 198 de pacienţi în braţul de tratament pe durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 de ani (interval 22 până la 84 de ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 de luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.

Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.

Tratamentul cu imatinib pe o durată de treizeci şi şase (36) de luni a prelungit în mod semnificativ perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib pe durata de 12 luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabelul 8, Figura 1).

În plus, tratamentul cu imatinib pe o durată de treizeci şi şase (36) de luni a prelungit în mod semnificativ perioada de supravieţuire totală (ST) comparativ cu tratamentul cu imatinib pe durata de 12 luni (RR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabelul 8, Figura 2).

Durata mai lungă a tratamentului (> 36 de luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.

Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament pe durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul de tratament pe durata de 36 de luni.

Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.

Tabelul 8 - Tratament cu imatinib pe durata de 12 luni şi 36 de luni (SSGXVIII/ Studiul AIO)

Figura 1 - Estimări Kaplan-Meier privind citeriul principal final de evaluare supravieţuire fără recurenţa bolii (populaţie ITT)

Figura 2 - Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)

Copii și adolescenți

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu TSGI cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu TSGI (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în tratamentul metastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi pentru TSGI, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar fi putut conduce la rezultate clinice mixte.

Studii clinice în PDFS

S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23

şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri), fie cu 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literature publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)] sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.

Copii și adolescenți

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m² zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.

Farmacocinetica imatinibului

Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice au devenit constante.

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută medie a imatinibului este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul a fost administrat cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a Cmax şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.

Distribuţie

Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa- acidglicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.

Metabolizare

La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.

Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.

Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 implicată în metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (paracetamol, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibare a metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.

In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor

administrate concomitent. Imatinibul nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.

Eliminare

Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea orală a unei doze de imatinib marcat cu ¹⁴C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în materiile fecale), restul fiind metaboliţi.

Farmacocinetica în plasma

După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea în doză unică zilnică este adecvată. Creşterea ASC medii la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg.

După administrări repetate în doză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.

Farmacocinetica la pacienţii cu TSGI

La pacienţii cu TSGI expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii cu TSGI, au fost identificate trei variabile (albumina, numărul de leucocite şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului de leucocite a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.

Farmacocinetica populaţională

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mica a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră.

Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.

Farmacocinetica la copii şi adolescenţi

Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m² şi zi, respectiv 340 mg/m² şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii ^{adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC}(0-24) ^{în ziua 8 şi ziua 1 la doza de} 340 mg/m² şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.

Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m² o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m² o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.

Insuficienţa renală

Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este legat în proporţie mare. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică

Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variabilitate interindividuală considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţie hepatică, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.8).