Femei adulte

• Anovulaţie (inclusiv sindromul ovarian polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.

• Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmăreşte superovulaţia pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), aşa cum sunt fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameţilor şi transferul intrafalopian al zigotului.

• Folitropina alfa în asociere cu medicamente cu hormon luteinizant (LH) este indicată pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH şi FSH.

  Bărbaţi adulţi

• Folitropina alfa este indicată concomitent cu tratamentul cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbaţii care au hipogonadism hipogonadotropic congenital sau dobândit.

Tratamentul cu folitropină alfa trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Pacienţilor trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul de tratament şi trebuie instruiţi în ceea ce priveşte utilizarea tehnicilor de injectare corectă.

Doze

Doza recomandată de folitropină alfa este aceeaşi cu cea recomandată pentru FSH urinar. Evaluarea clinică asupra folitropinei alfa arată că dozele zilnice, protocolul de administrare şi procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie să fie diferite de cele utilizate curent pentru medicamentele care conţin FSH urinar. Se recomandă utilizarea dozelor iniţiale indicate mai jos.

Studiile clinice comparative au arătat că pentru media pacienţilor a fost necesară o doză cumulativă mai mică şi o perioadă de tratament mai scurtă pentru folitropina alfa decât pentru FSH-ul urinar. Aşadar, este considerat adecvat să se administreze o doză totală mai mică de folitropină alfa, comparativ cu doza de FSH urinar utilizată în mod general, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculară, dar şi pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite (vezi pct. 5.1).

Femei cu anovulaţie (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

Folitropina alfa poate fi administrată sub forma unor serii de injecţii zilnice. La femeile cu menstruaţie tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

Un protocol utilizat frecvent începe cu 75 până la 150 UI FSH zilnic şi se creşte preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă este necesar a se obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea foliculului prin ultrasonografie şi/sau a secreţiei de estrogeni. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească de obicei 225 UI FSH. Dacă o pacientă nu răspunde adecvat după

4 săptămâni, ciclul trebuie abandonat şi trebuie efectuate evaluări suplimentare, după care tratamentul poate fi reînceput cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Atunci când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5000 UI până la 10000 UI hCG la 24 până la 48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă, se poate efectua inseminarea intrauterină.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea hCG va fi amânată (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei cărora li se efectuează stimulare ovariană pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată

Un protocol utilizat frecvent pentru superovulaţie implică administrarea zilnică de 150 până la 225 UI folitropină alfa, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. Tratamentul este continuat până se obţine o dezvoltare foliculară adecvată (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau examinare ultrasonografică), cu ajustarea dozei conform răspunsului pacientei, de obicei nu mai

mult de 450 UI zilnic. În general, o dezvoltare foliculară adecvată se obţine în medie în a 10-a zi de tratament (între 5-20 zile).

O singură injecţie cu 250 micrograme de r-hCG sau 5000 UI până la 10000 UI hCG se administrează

la 24 până la 48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa pentru inducerea maturării finale.

Reglarea descendentă cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH) este utilizată în mod obişnuit pentru a micşora vârful maxim de LH endogen şi a controla concentraţiile tonice de LH. Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea de folitropină alfa începe la aproximativ 2 săptămâni după începutul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate până la obţinerea unei dezvoltări foliculare adecvate. De exemplu, după un tratament de două săptămâni cu un agonist, se administrează 150 până la 225 UI folitropină alfa pentru primele

7 zile. Doza este apoi ajustată în funcţie de răspunsul ovarian.

Experienţa generală în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă în timpul primelor patru încercări, după care scade progresiv.

Femei cu deficit sever de LH şi FSH

La femeile cu deficit de LH şi FSH, obiectivul tratamentului cu folitropină alfa în asociere cu produse cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturizare finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). Folitropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecţii zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este amenoreică şi are o secreţie scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa zilnic şi cu 75 până la 150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie şi a secreţiei de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7 până la 14 zile şi se va mări preferabil cu 37,5 până la 75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Atunci când este obţinut un răspuns optim, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5000 UI până la 10000 UI hCG la 24 până la 48 ore după ultimele injecţii cu folitropină alfa şi lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, referitor la cazul clinic respectiv.

Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la disfuncţie prematură de corp galben, se poate lua în considerare şi susţinerea fazei luteale.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi administrarea hCG se amână. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în cel anterior (vezi pct. 4.4).

Bărbaţi cu hipogonadism hipogonadotrofic

Folitropina alfa trebuie administrată de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă, pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienţa clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puţin 18 luni pentru a obţine spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranţa şi eficacitatea folitropinei alfa la

pacienţii vârstnici nu au fost stabilite.

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica folitropinei alfa la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii şi adolescenţi

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi. Mod de administrare

Bemfola este indicat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră.

Prima injecţie cu Bemfola trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Auto-administrarea Bemfola trebuie efectuată doar de pacienţii bine motivaţi, instruiţi adecvat şi care au acces la sfaturi de specialitate.

Locurile de injectare trebuie alternate zilnic.

Deoarece Bemfola stilou injector (pen) preumplut cu cartuş cu doză unică este destinat numai pentru o singură administrare, pacienţilor li se vor furniza instrucţiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei doză unică.

Pentru instrucţiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut, vezi pct. 6.6 şi prospectul.

• hipersensibilitate la substanţa activă la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

• tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize;

• creştere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic, și de origine necunoscută;

• hemoragii genitale de origine necunoscută;

• carcinom ovarian, uterin sau mamar.

  Folitropina alfa nu trebuie utilizată atunci când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv aşa cum se întâmplă în caz de:

• insuficienţă ovariană primară;

• malformaţii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina;

• tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina;

• insuficienţă testiculară primară.

Trasabilitatea

Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea comercială și seria medicamentului administrat trebuie clar înregistrate.

Recomandări generale

Folitropina alfa este o substanţă gonadotropică puternică capabilă să cauzeze reacţii adverse uşoare până la severe şi trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi abordarea clinică a acestora.

Tratamentul cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenţa unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum şi existenţa unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură şi eficace a folitropinei alfa necesită monitorizarea

răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinaţie cu măsurarea regulată a concentraţiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienţi şi cu un răspuns exagerat la alţii.

Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât şi la bărbaţi.

Porfirie

Pacienţii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu folitropină alfa. Agravarea sau debutul acestei afecţiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, infertilitatea cuplului ar trebui investigată corespunzător, şi presupusa contraindicaţie a unei sarcini evaluată. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficienţă corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie şi tratamentul specific corespunzător.

Pacientele la care se urmăreşte stimularea creşterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot prezenta creşteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru folitropină alfa şi a modului de administrare ca şi monitorizarea cu atenţie a tratamentului vor reduce la minimum incidenţa acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării şi maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experienţă în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creştere a sensibilităţii ovariene la folitropină alfa atunci când aceasta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creştere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferinţă la intervale de 7 până la 14 zile, cu câte 37,5 până la 75 UI.

Nu s-au făcut comparaţii directe între folitropina alfa/LH şi gonadotropina umană de menopauză (hMG). Comparaţia datelor statistice a sugerat că rata ovulaţiei obţinute cu folitropină alfa/LH este similară cu cea obţinută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creştere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect aşteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic şi de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creşterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecţiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. Sindromul cuprinde creştere ovariană marcată, valoare plasmatică mare de steroizi sexuali şi o permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală şi, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărire semnificativă de volum a ovarelor, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastrointestinale cum sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Examinarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenţi de risc pentru apariţia SHSO includ vârsta tânără, masa corporală, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creştere rapidă ale estradiolului şi episoade anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza şi modul de administrare a folitropinei alfa poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie şi prin determinări ale concentraţiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deţine un rol în declanşarea SHSO şi că sindromul poate fi mai sever şi mai îndelungat în cazul apariţiei unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, cum ar fi concentraţii plasmatice ale estradiolului > 5500 pg/ml sau > 20200 pmol/l şi/sau

≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG iar pacienta trebuie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de tip barieră pentru cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav.

Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge intensitatea maximă la aproximativ şapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce riscul apariţiei hiperstimulării.

SHSO uşor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfăşurare, şi ca pacienta să fie spitalizată şi să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele cărora li se induce ovulaţia, incidenţa sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepţia naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidenţa riscurilor mamei dar şi a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenţie a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele cărora li se efectuează TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului cu privire la riscul potenţial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidenţa sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele cărora li se efectuează stimularea creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA decât în cazul concepţiei naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecţiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepţie spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidenţă crescută a sarcinii ectopice după TRA în comparaţie cu populaţia generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne şi maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a mărit riscul apariţiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformaţii congenitale

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor crescută faţă de incidenţa după concepţia spontană. Aceasta este cauzată de diferenţele dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate mări şi mai mult riscul agravării sau apariţiei acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanţă cu riscurile. Totuşi, trebuie menţionat că şi sarcina, precum şi SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbaţi

Concentraţiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncţia testiculară primară. Astfel de pacienţi nu răspund la tratamentul cu folitropină alfa/hCG. Folitropina alfa nu trebuie utilizată când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conţinutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Utilizarea concomitentă a folitropinei alfa cu alte medicamente pentru stimularea ovulaţiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenţa răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de folitropină alfa necesară obţinerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacţiuni semnificative cu alte medicamente pentru folitropina alfa.

Sarcina

Nu există indicaţii privind administrarea folitropinei alfa în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini) nu au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neonatale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al folitropinei alfa.

Alăptarea

Folitropina alfa nu este indicată în timpul alăptării. Fertilitatea

Folitropina alfa este indicată pentru utilizare în tratamentul infertilităţii (vezi pct. 4.1).

Folitropina alfa nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene şi reacţiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) uşor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puţin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse

Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice şi şoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare: Exacerbare sau agravare a astmului bronşic

Tulburări gastrointestinale

Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greaţă, vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte frecvente: Chisturi ovariene

Frecvente: SHSO uşor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată) Mai puţin frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Rare: Complicaţii ale SHSO sever

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării)

Tratamentul la bărbaţi

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice şi şoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare: Exacerbare sau agravare a astmului bronşic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Acnee

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente: Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării)

Investigaţii diagnostice

Frecvente: Creştere în greutate Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Efectele unui supradozaj cu folitropină alfa nu sunt cunoscute, totuşi există posibilitatea apariţiei SHSO (vezi pct. 4.4).