KETOCONAZOLE HRA 200 mg COMPR.

Ketoconazole Esteve este indicat pentru tratamentul sindromului Cushing endogen la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani.

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în endocrinologie sau medicină internă, care dispun de echipamentele adecvate pentru monitorizarea răspunsurilor biochimice, deoarece doza trebuie ajustată în funcţie de nevoia terapeutică a pacientului, pe baza normalizării nivelurilor de cortizol.

Doze

Iniţiere

Doza recomandată la iniţierea tratamentului în cazul adulţilor şi adolescenţilor este de 400-600 mg/zi, administrată pe cale orală în două sau trei prize, iar această doză poate fi crescută rapid la 800-1200 mg/zi în două sau trei prize.

La iniţierea tratamentului, nivelurile de cortizol liber urinar într-un interval de 24 de ore trebuie

controlate la fiecare câteva zile/săptămâni.

Ajustarea dozelor

Doza zilnică de ketoconazol trebuie ajustată periodic de la un individ la altul, cu scopul de a normaliza nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic.

• O creştere a dozei de 200 mg/zi la intervale de 7-28 de zile poate fi avută în vedere dacă nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic depăşesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient;

• O doză de întreţinere de 400 mg/zi până la o doză maximă de 1200 mg/zi administrată pe cale orală în 2 - 3 prize poate fi necesară pentru a restabili nivelurile normale de cortizol. În majoritatea publicaţiilor, doza de întreţinere varia între 600 mg/zi şi 800 mg/zi;

• După ce se stabileşte doza eficace de ketoconazol, monitorizarea nivelurilor de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic poate avea loc la intervale de 3-6 luni (vezi pct. 4.4);

• În cazul insuficienţei suprarenale şi în funcţie de severitatea evenimentului, doza de ketoconazol trebuie redusă cu cel puţin 200 mg/zi sau tratamentul trebuie întrerupt temporar şi/sau trebuie adăugată o terapie cu corticosteroizi până la remisia evenimentului. Ketoconazol poate fi reintrodus ulterior la o doză mai mică (vezi pct. 4.4);

• Tratamentul cu ketoconazol poate fi oprit brusc, fără a fi necesară reducerea treptată a dozei, atunci când se doreşte o modificare a strategiei terapeutice (de exemplu, intervenţie chirurgicală).

  Monitorizarea funcţiei hepatice

  Înainte de a începe tratamentul, este obligatoriu:

  • să se măsoare nivelurile enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, gamma GT şi fosfatază alcalină) şi

    bilirubinei

  • să se informeze pacienţii asupra riscului de hepatotoxicitate, incluzând necesitatea întreruperii tratamentului şi contactării imediate a medicului acestora dacă nu se simt bine sau în cazul unor simptome precum anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, icter, dureri abdominale sau urină închisă la culoare. Dacă apar astfel de simptome, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.

    Din cauza hepatotoxicităţii cunoscute a ketoconazolului, tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţi cu niveluri ale enzimelor hepatice de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3).

    În timpul tratamentului:

  • trebuie să se desfăşoare o urmărire clinică atentă

  • măsurarea nivelurilor enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, gamma GT şi fosfatază alcalină) şi bilirubinei trebuie efectuată la intervale frecvente:

    • săptămânal timp de o lună după iniţierea tratamentului

    • apoi lunar timp de 6 luni

    • săptămânal pe parcursul unei luni ori de câte ori este crescută doza.

  În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice mai mici de 3 ori limita superioară a valorilor normale, testele funcţionale hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, iar doza zilnică trebuie redusă cu cel puţin 200 mg.

  În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice egale cu sau mai mari de 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu ketoconazol trebuie oprit imediat şi nu trebuie reluat din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă. Ketoconazol trebuie întrerupt fără întârziere în cazul apariţiei simptomelor clinice de hepatită.

  În cazul tratamentului pe termen lung (mai mare de 6 luni):

  Deşi hepatotoxicitatea este observată, de obicei, la iniţierea tratamentului şi în primele şase luni de tratament, monitorizarea enzimelor hepatice trebuie efectuată în baza unor criterii medicale. Ca măsură de precauţie, în cazul unei creşteri a dozei după primele şase luni de tratament, monitorizarea enzimelor hepatice trebuie repetată săptămânal timp de o lună.

  Regimuri de dozare pentru terapia de întreţinere

  Terapia de întreţinere ulterioară poate fi administrată într-unul din două moduri:

• Regim exclusiv de blocare: doza de întreţinere de ketoconazol poate fi continuată conform descrierii de mai sus;

• Regim de blocare şi substituţie: doza de întreţinere de ketoconazol trebuie crescută cu alte 200 mg şi trebuie adăugată concomitent o terapie de substituţie cu corticosteroizi (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Datele privind utilizarea ketoconazol la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate, dar nu există dovezi care să sugereze că este necesară o ajustare specifică a dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Deşi datele sunt limitate, farmacocinetica ketoconazol nu este semnificativ diferită la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu subiecţii sănătoşi şi nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei la această populaţie de pacienţi.

Insuficienţă hepatică

Ketoconazol este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută sau cronică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Tratamentul nu trebuie să fie inițiat la pacienți cu niveluri ale enzimelor hepatice de peste 2 ori față de limita superioară a valorilor normale.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Ketoconazole Esteve la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile curent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2 dar nu pot fi efectuate recomandări cu privire la doză.

Mod de administrare

Administrare orală.

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

• Hipersensibilitate la orice medicamente antifungice imidazolice;

• Boală hepatică acută sau cronică şi/sau dacă nivelurile enzimelor hepatice anterioare tratamentului sunt de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.2 şi 4.4);

• Sarcină (vezi pct. 4.6);

• Alăptare (vezi pct. 4.6);

• Prelungire a intervalului QTc, congenitală sau dobândită, documentată;

• Terapie concomitentă cu oricare dintre următoarele medicamente care pot interacţiona şi pot cauza reacţii adverse cu potenţial letal (vezi pct. 4.5):

  • Inhibitori ai HMG-CoA-reductazei metabolizaţi de CYP3A4 (de exemplu, simvastatină, atorvastatină şi lovastatină), din cauza unui risc crescut de toxicitate musculo-scheletică, incluzând rabdomioliză;

  • eplerenonă, din cauza unui risc crescut de hiperkaliemie şi hipotensiune arterială;

  • substanţe care pot avea concentraţii plasmatice cresute şi care prezintă un potenţial de prelungire a intervalului QT: metadonă, disopiramidă, chinidină, dronedaronă, pimozidă, sertindol, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi), ranolazină, mizolastină, halofantrină;

  • dabigatran, din cauza unui risc crescut de sângerare;

  • triazolam, midazolam oral şi alprazolam, din cauza potenţialului de sedare prelungită sau crescută şi deprimare respiratorie;

  • alcaloizi ergotaminici (de exemplu, dihidroergotamină, ergometrină (ergonovină), ergotamină şi metilergometrină (metilergonovină)), din cauza unui risc crescut de ergotism şi alte reacții adverse vasospastice grave;

  • lurasidonă;

  • quetiapină, din cauza unui risc crescut de toxicitate;

  • telitromicină şi claritromicină la pacienţi cu insuficienţă renală severă, din cauza unui risc crescut de hepatotoxicitate şi prelungire a intervalului QT;

  • felodipină, nisoldipină, din cauza unui risc crescut de edem şi insuficienţă cardiacă congestivă;

  • colchicină la pacienţi cu insuficienţă renală, din cauza unui crescut de reacţii adverse severe;

  • irinotecan, din cauza unei modificări a metabolismului acestui medicament;

  • everolimus, sirolimus (numit şi rapamicină), din cauza unei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente;

  • vardenafil la bărbaţi cu vârsta peste 75 de ani, din cauza unui risc crescut de reacții adverse;

  • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir), din cauza unui risc crescut de reacții adverse;

  • fesoterodină şi solifenacin la pacienţi cu insuficienţă renală;

  • tolvaptan utilizat pentru o boală specifică numită „sindromul secreţiei inadecvate de

    hormon antidiuretic”.

    Lista de mai sus nu este o listă exhaustivă a compuşilor care pot interacţiona cu ketoconazol şi care pot cauza reacţii cu potenţial letal.

Monitorizarea funcţiei hepatice

Enzimele hepatice trebuie monitorizate la toţi pacienţii trataţi cu ketoconazol. Din cauza riscului de

hepatotoxicitate gravă, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor (vezi pct. 4.2). Monitorizarea funcţiei suprarenale

Funcţia suprarenală trebuie monitorizată la intervale regulate, deoarece insuficienţa suprarenală poate apărea în timpul tratamentului în condiţiile unei deficienţe relative de cortizol din cauza unei cereri crescute de glucocorticoizi (de exemplu, în caz de stres, intervenţie chirurgicală sau infecţie); şi/sau în cazul tratamentului excesiv cu ketoconazol (pentru pacienții trataţi cu un regim exclusiv de blocare); sau dacă terapia de substituţie cu glucocorticoizii (pentru pacienţii trataţi cu un regim de blocare şi substituţie) este insuficientă. Nivelurile de cortizol seric sau plasmatic şi/sau salivar şi/sau de cortizol liber urinar trebuie monitorizate în decurs de cel puţin o săptămână de la iniţierea tratamentului cu ketoconazol şi periodic după aceea. După ce nivelurile de cortizol liber urinar/cortizol seric/plasmatic sunt normalizate sau apropiate de valoarea ţintă şi este stabilită doza eficace de ketoconazol, monitorizarea poate fi efectuată la intervale de 3-6 luni (vezi pct. 4.2 pentru ajustarea dozei în caz de insuficienţă suprarenală).

Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi şi informaţi asupra semnelor şi simptomelor asociate cu hipocortizolismul (de exemplu, slăbiciune, oboseală, anorexie, greaţă, vărsături, pierdere în greutate, hipotensiune arterială, hiponatriemie, hiperkaliemie şi/sau hipoglicemie).

Dacă simptomele clinice sugerează prezenţa insuficienţei suprarenale, trebuie măsurate nivelurile de cortizol, iar tratamentul cu ketoconazol trebuie întrerupt temporar sau doza trebuie redusă şi, dacă este

necesar, trebuie iniţiată substituţia cu corticosteroizi. Tratamentul cu ketoconazol poate fi reluat ulterior la o doză mai mică (vezi pct. 4.2).

Regim de blocare şi substituţie

Pacienţii trataţi cu un regim de blocare şi substituţie trebuie instruiţi să îşi ajusteze doza terapiei de substituţie cu glucocorticoizi în condiţii de stres (vezi pct. 4.2). În plus, aceştia trebuie să primească un card de urgenţă şi să aibă la dispoziţie un set de glucocorticoizi pentru situaţii de urgenţă.

Monitorizarea intervalului QTc

Se recomandă monitorizarea în vederea depistării vreunui efect asupra intervalului QTc. Trebuie

efectuat un EKG:

• Înainte de începerea tratamentului cu ketoconazol

• În decurs de o săptămână după începerea tratamentului

• Ulterior, conform indicaţiilor clinice.

În cazul administrării concomitente a unui medicament cu efect cunoscut de creştere a intervalului QTc (vezi pct. 4.5), se recomandă monitorizarea prin EKG.

Contracepţie

Femeile trebuie să primească informaţii complete cu privire la prevenirea sarcinii. Ca cerinţă minimă, femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze o metodă de contracepţie eficientă (vezi pct. 4.6).

Aciditate gastrică scăzută

Absorbţia este afectată în condiţii de aciditate gastrică scăzută. Nu trebuie să se administreze medicamente de neutralizare a acidul (de exemplu, hidroxid de aluminiu) timp de cel puţin 2 ore după administrarea ketoconazol. La pacienţii cu aclorhidrie, precum anumiţi pacienţi cu SIDA şi pacienţi care iau supresoare ale secreţiei de acid (de exemplu, antagonişti H2, inhibitori ai pompei de protoni), se recomandă administrarea de ketoconazol cu o băutură acidulată, de exemplu, Cola, suc de portocale.

În cazul în care medicamente supresoare ale secreţiei acide se adaugă la sau se elimină din

medicamentele concomitente, doza de ketoconazol trebuie ajustată în funcţie de nivelurile de cortizol. Potenţială interacţiune cu alte medicamente

Ketoconazolul are un potenţial ridicat de interacţiuni medicamentoase clinic importante. Ketoconazolul este metabolizat în principal prin CYP3A4. Administrarea concomitentă cu inductori enzimatici puternici ai CYP3A4 poate scădea biodisponibilitatea ketoconazol. O trecere în revistă a medicamentelor concomitente trebuie efectuată la iniţierea tratamentului cu ketoconazol, deoarece ketoconazolul este un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4. Trebuie consultat RCP-ul produselor utilizate concomitent pentru recomandări privind administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4.

Ketoconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4: inhibarea CYP3A4 de către ketoconazol poate creşte expunerea pacienţilor la o serie de medicamente care sunt metabolizate prin acest sistem enzimatic (vezi pct. 4.5).

Ketoconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al P-gp: inhibarea P-gp de către ketoconazol

poate creşte expunerea pacienţilor la medicamente care sunt substraturi ale P-gp (vezi pct. 4.5).

Medicamentele metabolizate de CYP3A4 şi/sau substraturile P-gp cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT pot fi contraindicate sau nerecomandate, în funcție de efectul observat preconizat pentru administrarea cu ketoconazol (adică pot avea ca rezultat creșterea concentrației plasmatice, ASC, Cmax pentru medicamente) și a marjelor terapeutice cunoscute pentru medicamente. Unele

combinaţii pot duce la un risc crescut de tahiaritmii ventriculare, incluzând cazuri de torsadă a vârfurilor, o aritmie potenţial letală (vezi Tabelul 1, Interacțiuni și recomandări privind administrarea concomitentă, pct.4.5).

Utilizarea împreună cu medicamente hepatotoxice

Administrarea concomitentă a ketoconazol cu alte medicamente cu efect potenţial hepatotoxic cunoscut (de exemplu, paracetamol) nu este recomandată, deoarece combinaţia poate duce la un risc crescut de leziuni hepatice.

Utilizarea împreună cu pasireotid

Administrarea concomitentă a ketoconazol cu pasireotid nu este recomandată, deoarece combinaţia poate cauza prelungirea intervalului QT la pacienţi cu tulburări cunoscute de ritm cardiac (vezi pct. 4.5).

Tulburări inflamatorii/autoimune coexistente

Exacerbarea sau apariţia tulburărilor inflamatorii/autoimune a fost descrisă în urma remisiei sindromului Cushing, inclusiv în urma tratamentului cu ketoconazol. Pacienţii cu sindrom Cushing şi tulburări inflamatorii/autoimune coexistente trebuie supravegheaţi în urma normalizării nivelurilor de cortizol după tratamentul cu ketoconazol.

Consumul de alcool

Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu consume alcool în timpul tratamentului (vezi pct. 4.5). Atenţionare cu privire la excipienţi

Acest medicament conţine lactoză.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Terapie concomitentă cu medicamente care sunt contraindicate în timpul tratamentului cu ketoconazol şi pot cauza reacţii adverse cu potenţial letal:

• Inhibitori ai HMG-CoA-reductazei metabolizaţi de CYP3A4 (de exemplu, simvastatină, atorvastatină şi lovastatină), din cauza unui risc crescut de toxicitate musculo-scheletică, incluzând rabdomioliză;

• eplerenonă, din cauza unui risc crescut de hiperkaliemie şi hipotensiune arterială;

• substanţe care pot avea concentraţii plasmatice crescute şi care prezintă un potenţial de prelungire a intervalului QT: metadonă, disopiramidă, chinidină, dronedaronă, pimozidă, sertindol, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi), ranolazină, mizolastină, halofantrină;

• dabigatran, din cauza unui risc crescut de sângerare;

• triazolam, midazolam oral şi alprazolam, din cauza potenţialului de sedare prelungită sau crescută şi deprimare respiratorie;

• alcaloizi ergotaminici (de exemplu, dihidroergotamină, ergometrină (ergonovină), ergotamină şi metilergometrină (metilergonovină)), din cauza unui risc crescut de ergotism şi alte reacții adverse vasospastice grave;

• lurasidonă;

• quetiapină, din cauza unui risc crescut de toxicitate;

• telitromicină şi claritromicină la pacienţi cu insuficienţă renală severă, din cauza unui risc crescut de hepatotoxicitate şi prelungire a intervalului QT;

• felodipină, nisoldipină, din cauza unui risc crescut de edem şi insuficienţă cardiacă congestivă;

• colchicină la pacienţi cu insuficienţă renală, din cauza unui crescut de reacţii adverse severe;

• irinotecan, din cauza unei modificări a metabolismului acestui medicament;

• everolimus, sirolimus (numit şi rapamicină), din cauza unei creşteri a concentraţiilor plasmatice

  ale acestor medicamente;

• vardenafil la bărbaţi cu vârsta peste 75 de ani, din cauza unui risc crescut de reacții adverse;

• paritaprevir/ombitasvir (ritonavir), din cauza unui risc crescut de reacții adverse;

• fesoterodină şi solifenacin la pacienţi cu insuficienţă renală;

• tolvaptan utilizat pentru o boală specifică numită „sindromul secreţiei inadecvate de hormon

antidiuretic”.

Lista de mai sus nu este o listă exhaustivă a compuşilor care pot interacţiona cu ketoconazol şi care pot cauza reacţii cu potenţial letal.

Medicamente care afectează absorbţia ketoconazol

Medicamentele care afectează aciditatea gastrică împiedică absorbţia ketoconazol (vezi pct. 4.4). Efecte ale altor medicamente asupra metabolismului ketoconazol

Ketoconazolul este metabolizat în principal de citocromul CYP3A4.

Medicamentele cu rol de inducţie enzimatică, precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, izoniazidă, nevirapină, mitotan şi fenitoină, pot reduce semnificativ biodisponibilitatea ketoconazol. Nu este recomandată utilizarea ketoconazol împreună cu inductori enzimatici puternici.

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, antivirale, precum ritonavir, darunavir amplificat cu ritonavir şi fosamprenavir amplificat cu ritonavir) pot creşte biodisponibilitatea ketoconazol; aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă atunci când sunt administrate concomitent cu ketoconazol, iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală. Doza de ketoconazol trebuie ajustată corespunzător.

Efecte ale ketoconazolului asupra metabolismului altor medicamente

• Ketoconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi poate inhiba metabolismul medicamentelor metabolizate de această enzimă. Acest lucru poate determina o creştere şi/sau prelungire a efectelor acestora, incluzând reacţii adverse.

• Datele in vitro indică faptul că ketoconazol este un inhibitor puternic al CYP1A2 și nu inhibă în mod semnificativ CYP 2A6 și 2E1. La concentrații relevante din punct de vedere clinic, inhibarea CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 și 2D6 de către ketoconazol nu poate fi exclusă.

• Ketoconazolul poate inhiba transportul medicamentelor mediat de P-gp, ceea ce poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente.

• Ketoconazol inhibă BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteină rezistentă la cancerul mamar) în cadrul studiilor in vitro. Date privind inhibiţia indică faptul că riscul de interacţiune cu substraturi ale BCRP nu poate fi exclus la nivel sistemic la doze foarte mari de ketoconazol. Cu toate acestea, ketoconazol poate fi un inhibitor al BCRP la nivel intestinal în concentraţii clinic relevante. Având în vedere absorbţia rapidă a ketoconazolului, administrarea substraturilor BCRP trebuie amânată timp de 2 ore după administrarea ketoconazolului.

Tabelul 1 Interacţiuni şi recomandări privind administrarea concomitentă

Interacţiunile dintre ketoconazol şi alte medicamente sunt enumerate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, iar absenţa unei schimbări prin „↔”). Gradele de interacţiune menţionate mai jos nu reprezintă valori absolute şi pot fi dependente de doza de ketoconazol administrată, respectiv, numeroase rezultate sunt raportate în urma unei doze de ketoconazol de

200 mg, iar o interacţiune mai puternică poate fi anticipată la o doză mai mare şi/sau un interval de dozare mai scurt. Următoarea listă nu este o listă exhaustivă a interacţiunilor dintre ketoconazol şi alte medicamente.

* Rosuvastatina nu este un substrat al CYP 3A4. Ketoconazol nu a produs modificări ale farmacocineticii rosuvastatinei, prin urmare, este puţin probabil ca administrarea concomitentă a ketoconazol cu rosuvastatina să crească riscul de toxicitate a rosuvastatinei. Alte statine care nu sunt substraturi ale CYP3A4 (pravastatina şi fluvastatina) pot fi administrate concomitent cu ketoconazol.

Alte interacţiuni

Au fost raportate cazuri excepţionale de reacţie asemănătoare disulfiramului atunci când ketoconazol a fost administrat concomitent cu alcool, caracterizată prin hiperemie facială, erupţii cutanate tranzitorii, edem periferic, greaţă şi cefalee. Toate simptomele au dispărut complet în câteva ore.

Administrarea concomitentă a ketoconazolului cu pasireotid nu este recomandată, deoarece combinaţia poate cauza prelungirea intervalului QT la pacienţi cu tulburări cunoscute de ritm cardiac.

Nu există dovezi care să sugereze că există o interacţiune între ketoconazol şi alţi inhibitori de steroidogeneză (respectiv, metiraponă).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ketoconazolului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Potrivit datelor preclinice, ketoconazol traversează bariera placentară şi are efect teratogen. Ketoconazol este contraindicat în timpul sarcinii şi nu trebuie utilizat de femeile cu potenţial fertil care nu utilizează o metodă de contracepţie eficientă (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Deoarece ketoconazol se excretă în laptele matern, mamele aflate sub tratament nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Ketoconazole Esteve (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Studiile la animale au indicat efecte asupra parametrilor reproductivi la masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Ketoconazol are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra potenţialului de ameţeală şi somnolenţă (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în cazul apariţiei oricărora dintre aceste simptome.

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt insuficienţa suprarenală, greaţa, vărsăturile, durerile abdominale, diareea, pruritul, erupţiile cutanate tranzitorii şi nivelurile crescute ale enzimelor hepatice. Cea mai gravă reacţie adversă este hepatotoxicitatea, în primul rând sub formă de toxicitate hepatocelulară acută, dar pot apărea şi leziuni colestatice sau un tip de toxicitate mixtă. ASAT, ALAT, gamma GT, bilirubina şi fosfataza alcalină trebuie monitorizate la intervale frecvente în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Siguranţa ketoconazol a fost evaluată pe baza literaturii de specialitate publicate şi a utilizării ketoconazolului ca tratament antifungic.

Reacţiile adverse enumerate mai jos în tabelul 2 sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe. Grupările în funcţie de frecvenţă sunt definite în conformitate cu următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente: (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută: nu poate fi estimată din datele disponibile.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2: Incidenţa reacţiilor adverse şi a anomaliilor marcate ale analizelor de laborator raportate în literatura de specialitate la pacienţi adulţi şi adolescenţi

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Hepatotoxicitate

Hepatotoxicitatea gravă cauzată de tratamentul cu ketoconazol este rară (1/15000). S-au observat în principal leziuni hepatocelulare acute sub formă de leziuni colestatice sau un tip de toxicitate mixt. Au fost raportate cazuri letale, în special la continuarea tratamentului în pofida creşterii nivelurilor enzimelor hepatice. Au fost observate creşteri ale nivelurilor enzimelor hepatice (≤ 5N şi > 5N) la

~13,5% şi, respectiv, ~2,5% din pacienţi, apărute în special în primele 6 luni de tratament. Nivelurile enzimelor hepatice au revenit la normal în decurs de 2-12 săptămâni după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu ketoconazol. Hepatotoxicitatea nu pare să fie dependentă de doză. Toţi factorii potenţiali asociaţi de hepatotoxicitate şi nivelurile anormale ale enzimelor hepatice detectate înainte de iniţierea tratamentului cu ketoconazol trebuie luate în considerare înainte de a avea în vedere începerea tratamentului cu ketoconazol. Ketoconazol nu trebuie administrat în situaţiile în care nivelurile enzimelor hepatice sunt de peste 2 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale sau în asociere cu alte medicamente hepatotoxice. Enzimele hepatice trebuie monitorizate o dată pe săptămână în prima lună de tratament şi apoi o dată pe lună timp de 6 luni. În cazul detectării unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice mai mici de 3 ori limita superioară a valorilor normale, funcţia hepatică trebuie monitorizată mai atent, iar doza zilnică trebuie redusă cu cel puţin 200 mg. În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu ketoconazol trebuie oprit imediat şi nu trebuie reluat din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă.

Insuficienţă suprarenală

Insuficienţa suprarenală poate apărea la pacienţii trataţi cu ketoconazol fără substituţie cu corticosteroizi (regim exclusiv de blocare) sau dacă terapia de substituţie cu glucocorticoizi (pentru pacienţii trataţi cu un regim de blocare şi substituţie) este insuficientă. Monitorizaţi şi instruiţi

pacienţii cu privire la semnele şi simptomele asociate cu hipocortizolismul (de exemplu, slăbiciune, oboseală, anorexie, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, hiperkaliemie, hiponatriemie sau hipoglicemie). Insuficienţa suprarenală poate fi detectată prin evaluarea şi monitorizarea clinică periodică a nivelurilor de cortizol plasmatic/seric sau salivar. În cazul insuficienţei suprarenale, tratamentul cu Ketoconazole Esteve trebuie întrerupt temporar sau doza trebuie redusă şi, dacă este necesar, trebuie adăugată o terapie de substituţie cu corticosteroizi.

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa hepatotoxicităţii ar putea fi mai mare la adolescenţi decât la adulţi. În literatura de specialitate, din 24 de copii şi adolescenţi trataţi cu ketoconazol, doi au prezentat hepatotoxicitate severă. O fată de 14 ani care a primit tratament pentru sindromul Cushing cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi s-a prezentat după o lună cu icter, febră, anorexie, greaţă şi vărsături. Tratamentul cu ketoconazol a fost oprit, dar starea pacientei s-a deteriorat rapid şi aceasta a decedat. O fată de 17 ani a fost tratată cu ketoconazol 1200 mg/zi pentru un carcinom suprarenal cu metastază hepatică şi după 22 de zile testele funcţiei hepatice aveau valori modificate. După întreruperea tratamentului cu ketoconazol, valorile enzimelor hepatice au revenit la nivelurile normale în decurs de 3 săptămâni (pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există niciun antidot cunoscut pentru ketoconazol. Doza maximă care a fost utilizată pentru tratamentul sindromului Cushing este de 1600 mg/zi.

În cazul unui supradozaj accidental, tratamentul constă în măsuri de susţinere. În prima oră după ingerare, se poate efectua lavaj gastric. Se poate administra cărbune activat, dacă este considerat adecvat.

În cazul unor semne care sugerează insuficienţă suprarenală, pe lângă măsurile generale de eliminare a medicamentului şi de reducere a absorbţiei acestuia, trebuie administrată imediat o doză de 100 mg de hidrocortizon, împreună cu perfuzii cu soluţie salină şi glucoză. Va fi necesară o supraveghere atentă. Tensiunea arterială şi echilibrul hidro-electrolitic trebuie monitorizate timp de câteva zile.