RYBELSUS 3 mg COMPR.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - RYBELSUS 3mg
Rybelsus este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătățirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă și exerciții fizice
-
sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată.
-
în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
Pentru informații privind rezultatele studiilor cu referire la asocierile terapeutice, efectele asupra controlului glicemic și evenimentele cardiovasculare, precum și grupele de pacienți studiate, vezi pct. 5.1.
Doze
Doza inițială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 7 mg, administrată o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la următoarea doză după cel puțin o lună de tratament cu doza curentă. Dozele zilnice unice de întreținere recomandate sunt 4 mg, 9 mg, 25 mg și 50 mg.
Doza maximă recomandată zilnic este de 50 mg semaglutidă. Rybelsus trebuie administrat întotdeauna un comprimat pe zi. Administrarea a mai mult de un comprimat pe zi pentru a obține efectul unei doze mai mari nu este recomandată.
Trecerea de la semaglutidă cu administrare subcutanată la cea cu administrare orală
Efectul trecerii de la semaglutida administrată subcutanat la cea administrată oral nu poate fi anticipat cu ușurință deoarece semaglutida administrată oral prezintă o variabilitate farmacocinetică mai mare în ceea ce privește absorbția, în comparație cu semaglutida administrată subcutanat.
Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 0,5 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 7 mg sau 14 mg o dată pe zi.
Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 1 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 14 mg sau 25 mg o dată pe zi.
Pacienții tratați cu semaglutidă cu administrare subcutanată 2 mg o dată pe săptămână pot fi trecuți la semaglutidă cu administrare orală 25 mg sau 50 mg o dată pe zi.
Pacienții pot începe tratamentul cu semaglutidă cu administrare orală (Rybelsus) la o săptămână după ultima doză de semaglutidă cu administrare subcutanată.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin și/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin și/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei (vezi pct. 4.8).
Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă.
Auto-monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă și se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulină.
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă.
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidă administrată oral (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidă (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Rybelsus la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Rybelsus este un comprimat cu administrare orală o dată pe zi.
- Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, după o perioadă recomandată de repaus alimentar de cel puțin 8 ore (vezi pct. 5.2).
- Trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei.
- Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția de semaglutidă scade (vezi pct. 5.2).
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Informații generale
Semaglutida nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienții insulino-dependenți la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a inițiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1 (vezi pct. 4.2).
Nu există experiență terapeutică privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) și, prin urmare, semaglutida nu este recomandată la acești pacienți.
Nu există experiență terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu intervenție chirurgicală bariatrică.
Aspirație în asociere cu anestezia generală sau sedarea profundă
S-au raportat cazuri de aspirație pulmonară la pacienți tratați cu agoniști ai receptorilor GLP-1 sub anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8) trebuie luat în considerare înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare profundă.
Efecte gastrointestinale și deshidratare
Utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale ce pot cauza deshidratare care, în cazuri rare, poate duce la o deteriorare a funcției renale (vezi pct. 4.8).
Pacienții tratați cu semaglutidă trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastrointenstinale și cu privire la necesitatea măsurilor de precauție pentru evitarea pierderii de lichide.
Pancreatită acută
Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidei trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidei nu trebuie reluată.
Hipoglicemie
Pacienții tratați cu semaglutidă în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie (vezi pct. 4.2).
Retinopatie diabetică
La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidă administrată subcutanat, s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice, un risc care nu poate fi exlus în cazul administrării orale a semaglutidei (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidei la pacienții cu retinopatie diabetică. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.
Controlul glicemic pe termen lung scade riscul de retinopatie diabetică.
Nu există experiență cu semaglutida administrată oral de 25 mg și 50 mg la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu retinopatie diabetică necontrolată sau potențial instabilă.
Neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică (NAION NAION - Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy)
Datele din studiile epidemiologice indică un risc crescut de neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică (NAION) în timpul tratamentului cu semaglutidă. Nu există un interval de timp identificat pentru momentul în care se poate dezvolta NAION după începerea tratamentului. O pierdere bruscă a vederii trebuie să ducă la un examen oftalmologic, iar tratamentul cu semaglutidă trebuie întrerupt dacă se confirmă NAION (vezi pct. 4.8).
Răspunsul la tratament
Respectarea schemei terapeutice este recomandată pentru un efect optim al semaglutidei. Dacă răspunsul la tratamentul cu semaglutidă este mai mic decât cel așteptat, medicul specialist trebuie să fie conștient de faptul că absorbția semaglutidei este foarte variabilă și poate fi minimă (2-4% dintre pacienți nu vor avea nicio expunere), și că biodisponibilitatea absolută a semaglutidei este scăzută.
Conținut de sodiu
Acest medicament conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de
2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.
Semaglutida încetinește golirea stomacului, ceea ce poate să influențeze absorbția altor medicamente administrate pe cale orală.
Efectele semaglutidei asupra altor medicamente
Tiroxină
După administrarea unei doze unice de levotiroxină, expunerea totală (ASC (aria de sub curbă)) la tiroxină (ajustată pentru niveluri endogene) a crescut cu 33%. Expunerea maximă (Cmax) a rămas neschimbată. În cazul utilizării concomitente de semaglutidă și levotiroxină în tratamentul pacienților, trebuie luată în considerare monitorizarea parametrilor tiroidieni.
Warfarină și alți derivați cumarinici
Semaglutida nu a modificat ASC sau Cmax ale R- și S-warfarinei, după administrarea unei doze unice de warfarină, iar efectele farmacodinamice ale warfarinei, măsurate prin raportul internațional normalizat (INR), nu au fost modificate într-o manieră relevantă din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri în care valorile INR au scăzut în timpul utilizării concomitente de acenocumarol și semaglutidă. După inițierea tratamentului cu semaglutidă, la pacienții tratați cu warfarină sau alți derivați cumarinici se recomandă monitorizarea frecventă a INR.
Rosuvastatină
ASC a rosuvastatinei a crescut cu 41% [IÎ 90%: 24;60] atunci când a fost administrată concomitent cu semaglutidă. Pe baza indicelui terapeutic larg al rosuvastatinei, magnitudinea modificărilor expunerii nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.
Digoxină, contraceptive orale, metformin, furosemid
Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax ale digoxinei, contraceptivelor orale (care conțin etinilestradiol și levonorgestrel), metforminului sau furosemidului atunci când sunt administrate concomitent cu semaglutida.
Nu au fost evaluate interacțiunile cu medicamente cu biodisponibilitate foarte mică (1%).
Efectele altor medicamente asupra semaglutidei
Omeprazol
Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax ale semaglutidei
atunci când este administrată concomitent cu omeprazol.
Într-un studiu clinic care a investigat farmacocinetica semaglutidei în condițiile administrării simultane cu alte cinci comprimate, ASC a semaglutidei a scăzut cu 34% și Cmax cu 32%. Aceasta sugerează că prezența mai multor comprimate în stomac influențează absorbția semaglutidei, în cazul administrării în același timp. După administrarea semaglutidei, pacienții trebuie să aștepte
30 de minute înainte de a lua alt medicament pe cale orală (vezi pct. 4.2).
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente, în cursul
tratamentului cu semaglutidă. Sarcina
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele provenite din utilizarea semaglutidei la femeile gravide sunt limitate. Prin urmare, semaglutida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau rămâne gravidă în cursul terapiei, tratamentul cu semaglutidă trebuie întrerupt. Administrarea de semaglutidă trebuie întreruptă cu cel puțin 2 luni înainte de o sarcină planificată, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit (vezi pct. 5.2).
Alăptarea
Nu au fost găsite concentrații măsurabile de semaglutidă în laptele matern al femeilor care alăptează. Salcaprozatul de sodiu a fost prezent în laptele matern și unii dintre metaboliții acestuia au fost excretați în laptele matern în concentrații scăzute. Deoarece nu se poate exclude un risc pentru un copil hrănit la sân, Rybelsus nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu se cunoaște efectul semaglutidei asupra fertilității la om. Semaglutida nu a afectat fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară micșorare a numărului de ovulații, în cazul administrării de doze asociate cu pierderea de masă corporală maternă (vezi pct. 5.3).
Semaglutida nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, amețelile pot apărea în principal în perioada de creștere treptată a dozelor. Conducerea autovehiculelor sau manevrarea utilajelor trebuie efectuată cu precauție dacă apar amețeli.
Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție necesare pentru a evita hipoglicemia, atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje (vezi pct. 4.4).
Rezumatul profilului de siguranță
În 10 studii clinice de fază 3a, 5707 de pacienți au fost expuși la semaglutidă în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente cu efect de scădere a glicemiei. Durata tratamentului a variat de la 26 de săptămâni la 78 de săptămâni. În timpul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost tulburările gastrointestinale, inclusiv greața (foarte frecventă), diareea (foarte frecventă) și vărsăturile (frecvente).
Lista tabelară a reacțiilor adverse
În tabelul 1 sunt prezentate reacțiile adverse identificate în studiile clinice de fază 3 (descrise pe larg la pct. 5.1) și din raportările de după punerea pe piață, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Frecvențele reacțiilor adverse (cu excepția complicațiilor cauzate de retinopatia diabetică și disestezie, vezi notele de sub tabelul 1) se bazează pe un grup de studii clinice de fază 3a, cu excepția studiului pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare.
Reacțiile sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvența absolută. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și frecvență necunoscută (nu se poate estima pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1 Frecvența reacțiilor adverse pentru semaglutida cu administrare orală
| Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme șiorgane | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente | Rare | Foarte rare | Frecvență necunoscu tă |
| Tulburări | Hipersensibilita | Reacție | ||||
| ale | tec | anafilacti | ||||
| sistemului | că | |||||
| imunitar | ||||||
| Tulburări | Hipoglicem | Hipoglicemie | ||||
| metabolice | ie, când se | , când se | ||||
| și de | utilizează în | utilizează în | ||||
| nutriție | asociere cu | asociere cu | ||||
| insulină sau | alte | |||||
| sulfoniluree | medicamente | |||||
| a | antidiabetice | |||||
| oralea | ||||||
| Apetit | ||||||
| alimentar | ||||||
| scăzut | ||||||
| Tulburări | Amețeli | Disgeuzie | ||||
| ale | Disesteziee | |||||
| sistemului | Cefalee | |||||
| nervos | ||||||
| Tulburări | Complicații | Neuropat | ||||
| oculare | ale | ie optică | ||||
| retinopatiei | ischemic | |||||
| diabeticeb | ă | |||||
| anterioar | ||||||
| ă non- | ||||||
| arteritică |
| Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme șiorgane | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente | Rare | Foarte rare | Frecvență necunoscu tă |
| (NAION) | ||||||
| Tulburări cardiace | Creștere a frecvențeicardiace | |||||
| Tulburări | Greață | Vărsături | Eructații | Pancreatit | Ocluzie | |
| gastro- | Diaree | Dureri | Evacuare | ă acută | intestinalăd, | |
| intestinale | abdominale | gastrică | f | |||
| Distensie | întârziată | |||||
| abdominală | ||||||
| Constipație | ||||||
| Dispepsie | ||||||
| Gastrită | ||||||
| Boală de | ||||||
| reflux | ||||||
| gastroesofagi | ||||||
| an | ||||||
| Flatulență | ||||||
| Tulburărihepatobilia re | Litiază biliară | |||||
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | Oboseală | |||||
| Investigații | Valori | Scădere | ||||
| diagnostice | crescute ale | ponderală | ||||
| lipazemiei | ||||||
| Valori | ||||||
| crescute ale | ||||||
| amilazemiei |
a) Hipoglicemia definită ca valori ale glucozei sanguine <3,0 mmol/l sau <54 mg/dl
b) Complicațiile retinopatiei diabetice sunt compuse din fotocoagulare retiniană, necesitate de tratament cu agenți intravitreali, hemoragie vitroasă și orbire determinată de diabet (mai puțin frecventă). Frecvența este bazată pe rezultatele studiilor pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare cu semaglutidă administrată subcutanat, dar nu poate fi exclus faptul că riscul complicațiilor retinopatiei diabetice identificate se aplică și pentru Rybelsus.
c) Termen grupat care acoperă, de asemenea, evenimentele adverse legate de hipersensibilitate, precum erupțiile cutanate tranzitorii și urticaria.
d) Pe baza raportărilor după punerea pe piață.
e) Frecvența se bazează pe rezultatele studiului PIONEER PLUS pentru dozele de 25 mg și 50 mg. Vă rugăm să consultați subtitlul disestezie de mai jos pentru mai multe informații.
f) Termeni grupați preferați care acoperă ocluzia intestinală, ileusul și ocluzia la nivelul intestinului subțire.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipoglicemie
Hipoglicemia severă a fost observată mai întâi atunci când semaglutida a fost administrată în asociere cu o sulfoniluree (<0,1% dintre subiecți, <0,001 evenimente/pacient și an) sau cu insulină (1,1% dintre subiecți, 0,013 evenimente/pacient și an). Puține episoade (0,1% dintre subiecți,
0,001 evenimente/pacient și an) au fost observate în cazul administrării semaglutidei în asociere cu antidiabetice orale, altele decât sulfoniluree.
Reacții adverse gastrointestinale
Greața a apărut la 15%, diareea la 10% și vărsăturile la 7% dintre pacienții tratați cu semaglutidă. Majoritatea acestor evenimente au avut severitate ușoară sau moderată și au fost de durată scurtă. Evenimentele au dus la întreruperea tratamentului la 4% dintre subiecți. Evenimentele au fost raportate cel mai frecvent în primele luni de tratament.
În studiul PIONEER PLUS, în timpul tratamentului cu semaglutidă 25 mg și 50 mg, au apărut greață la 27% și 27% dintre pacienți, diaree la 13% și 14% dintre pacienți și vărsături la 17% și, respectiv, 18% dintre pacienți. Aceste evenimente au condus la întreruperea tratamentului la 6% și, respectiv, 8% dintre pacienți.
Cele mai multe evenimente au fost uşoare până la moderate ca severitate şi de scurtă durată. Evenimentele au fost raportate cel mai frecvent în timpul creșterii dozei, în primele luni de tratament.
Pancreatita acută confirmată prin adjudecare a fost raportată în studiile de fază 3a, cu semaglutidă (<0,1%) și un comparator (0,2%). În studiul rezultatelor cardiovasculare PIONEER 6, frecvența pancreatitei acute confirmată prin adjudecare a fost de 0,1% pentru semaglutidă și de 0,2% pentru placebo (vezi pct. 4.4.). În studiul de fază 3b privind rezultatele cardiovasculare SOUL, frecvența pancreatitei acute confirmată prin adjudecare a fost de 0,4% pentru semaglutidă și 0,4% pentru placebo.
Complicații ale retinopatiei diabetice
Un studiu clinic cu durata de 2 ani cu semaglutidă administrată subcutanat a investigat
3297 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu risc cardiovascular crescut, cu un istoric îndelungat de diabet și cu valori ale glicemiei slab controlate. În acest studiu, au apărut evenimente considerate a fi complicații ale retinopatiei diabetice la mai mulți pacienți tratați cu semaglutidă administrată subcutanat (3,0%), comparativ cu placebo (1,8%). Acest lucru a fost observat la pacienții cu retinopatie diabetică cunoscută, tratați cu insulină. Diferența de tratament a apărut devreme și a persistat pe tot parcursul studiului. Evaluarea sistematică a complicațiilor retinopatiei diabetice a fost efectuată doar în studiul pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare cu semaglutidă administrată subcutanat. În studiile clinice cu Rybelsus cu durata de până la 18 luni, care au inclus 6352 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, evenimentele adverse legate de retinopatia diabetică au fost raportate în procente similare la subiecții tratați cu semaglutidă (4,2%) și la subiecții din grupul comparator (3,8%).
Neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică (NAION)
Rezultatele mai multor studii epidemiologice ample sugerează că expunerea la semaglutidă la adulții cu diabet zaharat de tip 2 este asociată cu o creștere de aproximativ două ori a riscului relativ de a dezvolta NAION, corespunzând la aproximativ un caz suplimentar la 10000 de persoane-ani de tratament.
Imunogenitate
În concordanță cu proprietățile potențial imunogene ale medicamentelor care conțin proteine sau peptide, pacienții pot dezvolta anticorpi ca urmare a tratamentului cu semaglutidă. Procentul de subiecți testați pozitiv pentru anticorpi anti-semaglutidă, în orice moment după momentul inițial, a fost redus (0,5%) și, la sfârșitul studiului, niciun subiect nu a prezentat anticorpi neutralizanți
anti-semaglutidă sau anticorpi anti-semaglutidă cu efect neutralizant asupra GLP-1 endogen.
Creștere a frecvenței cardiace
Creșterea frecvenței cardiace a fost observată în cazul administrării de agoniști de receptor GLP-1. În studiile clinice de fază 3a la pacienții în tratament cu Rybelsus au fost observate modificări medii, de la 0 la 4 bătăi pe minut (bpm), pornind de la o valoare de bază de la 69 la 76.
Disestezie
Evenimente legate de un tablou clinic de modificare a senzației cutanate, cum ar fi parestezie, durere a pielii, piele sensibilă, disestezie și senzație de arsură a pielii, au fost raportate la 2,1% și 5,2% dintre pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral, comprimate de 25 mg și, respectiv, 50 mg.
Evenimentele au fost de severitate uşoară până la moderată şi majoritatea pacienţilor şi-au revenit în
timpul tratamentului continuat.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Efectele supradozajului cu semaglutidă în studiile clinice pot fi asociate cu tulburările gastrointestinale. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului. Poate fi necesară o perioadă prelungită de monitorizare și tratament a simptomelor, luând în considerare timpul de înjumătățire plasmatică prelungit al semaglutidei, de aproximativ 1 săptămână (vezi pct. 5.2). Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu semaglutidă.
Proprietăți farmacologice - RYBELSUS 3mg
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, analogi ai peptidei 1
asemănătoare glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ06 Mecanism de acțiune
Semaglutida este un analog GLP-1, cu structură identică în proporție de 94% cu GLP-1 uman. Semaglutida acționează ca agonist al receptorului GLP-1 ce se leagă selectiv și activează receptorul GLP-1, ținta pentru GLP-1 nativ.
GLP-1 este un hormon fiziologic, cu multiple acțiuni în reglarea glicemiei și apetitului, și cu efecte asupra sistemului cardiovascular. Acțiunile ce țin de reglarea glicemiei și apetitului sunt mediate în mod specific prin receptorii GLP-1 de la nivelul pancreasului și creierului.
Semaglutida reduce glicemia, într-un mod dependent de concentrația plasmatică de glucoză, prin stimularea secreției de insulină și prin reducerea secreției de glucagon, atunci când glicemia are valori mari. Mecanismul de scădere a concentrației de glucoză din sânge implică, de asemenea, o ușoară încetinire a evacuării gastrice în faza postprandială precoce. În caz de hipoglicemie, semaglutida reduce secreția de insulină și nu inhibă secreția de glucagon. Mecanismul de acțiune al semaglutidei este independent de calea de administrare.
Semaglutida reduce greutatea corporală și masa de țesut adipos printr-un aport energetic mai redus, implicând un apetit general redus. În plus, semaglutida scade preferința pentru alimentele bogate în grăsimi.
Receptorii GLP-1 sunt exprimați la nivelul inimii, sistemului vascular, sistemului imunitar și rinichilor. În studiile clinice, semaglutida are un efect benefic asupra concentrațiilor plasmatice ale lipidelor, scade tensiunea arterială sistolică și reduce inflamația. În studiile efectuate la animale, semaglutida a redus dezvoltarea aterosclerozei prin împiedicarea progresiei plăcii la nivelul aortei și prin reducerea inflamației la nivelul plăcii.
Mecanismul de acțiune al semaglutidei pentru reducerea riscului cardiovascular este cel mai probabil multifactorial, fiind în parte determinat de reducerea HbA1c și de efectele asupra factorilor de risc cardio-reno-metabolici cunoscuți, inclusiv reducerea tensiunii arteriale, a greutății corporale, îmbunătățirea profilului lipidic și a funcției renale, precum și efecte antiinflamatorii, așa cum este demonstrat de reducerea nivelului hsCRP (Proteina C Reactivă înalt sensibilă).Mecanismul exact al reducerii riscului cardiovascular nu a fost stabilit.
Efecte farmacodinamice
Evaluările farmacodinamice descrise mai jos au fost efectuate după 12 săptămâni de tratament cu semaglutidă administrată pe cale orală.
Glicemie în condiții de repaus alimentar și postprandial
Semaglutida reduce valorile glicemiei în condiții de repaus alimentar și postprandial. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul cu semaglutidă a determinat o reducere relativă a glicemiei de 22% [13; 30] în condiții de repaus alimentar și de 29% [19; 37] postprandial, în comparație cu placebo.
Secreție de glucagon
Semaglutida reduce concentrațiile plasmatice de glucagon postprandial. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, semaglutida a determinat următoarele reduceri relative ale concentrațiilor plasmatice de glucagon, în comparație cu placebo: răspunsul postprandial la glucagon cu 29% [15; 41].
Evacuare gastrică
Semaglutida determină o întârziere minoră a evacuării gastrice postprandial precoce, în cazul administrării concomitente cu paracetamol, expunerea la paracetamol (ASC0-1ore) fiind redusă cu 31% [13; 46] în prima oră după masă, prin urmare reducând astfel rata la care glucoza apare în circulație postprandial.
Lipidemie în condiții de repaus alimentar și postprandial
Semaglutida, comparativ cu placebo, a redus, în condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice
ale trigliceridelor și ale fracției colesterolului lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) cu
19% [8; 28] și, respectiv, cu 20% [5; 33]. Răspunsul postprandial, după un prânz bogat în grăsimi, al concentrației plasmatice a trigliceridelor a fost redus cu 24% [9; 36] și al fracției colesterolului VLDL cu 21% [7; 32]. Concentrația plasmatică a ApoB48 a fost diminuată în condiții de repaus alimentar cu 25% [2; 42] și, respectiv, în condiții postprandiale, cu 30% [15; 43].
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea și siguranța Rybelsus au fost evaluate în opt studii clinice globale randomizate și controlate de fază 3a. Studiile de fază 3a au fost efectuate cu comprimate conținând 3 mg, 7 mg și 14 mg de semaglutidă, bioechivalente cu 1,5 mg, 4 mg și, respectiv, 9 mg de semaglutidă. În șapte studii clinice, criteriul principal a fost evaluarea eficacității asupra controlului glicemic; în studiul (PIONEER 6), criteriul principal a fost evaluarea rezultatelor cardiovasculare.
Studiile au inclus 8842 de pacienți randomizați, cu diabet zaharat de tip 2 (5169 tratați cu semaglutidă), inclusiv 1165 de pacienți cu insuficiență renală moderată. Vârsta pacienților a fost, în medie, de 61 de ani (variind între 18 și 92 de ani), cu 40% dintre pacienți ≥65 de ani și 8% ≥75 de ani. Eficacitatea semaglutidei a fost comparată cu cea a substanțelor de control placebo sau substanțe active (sitagliptină, empagliflozin și liraglutid).
Eficacitatea și siguranța semaglutidei 25 mg și 50 mg cu administrare o dată pe zi au fost evaluate într- un studiu de fază 3b (PIONEER PLUS) care a inclus 1606 de pacienți randomizați.
Un studiu de fază 3b privind rezultatele cardiovasculare (SOUL), care a inclus 9650 de pacienți, a fost realizat pentru a demonstra că semaglutida orală scade riscul de evenimente cardiovasculare adverse
majore (EACM) în comparație cu placebo, în plus față de tratamentul standard, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară stabilită și/sau boală renală cronică.
Eficacitatea semaglutidei nu a fost influențată de vârstă, sex, rasă, etnie, greutate corporală, IMC, durata de la diagnosticare a diabetului zaharat, afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior și starea funcției renale la momentul inițial.
PIONEER 1 – Monoterapie
Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni, 703 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlați necorespunzător prin dietă și exerciții fizice au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau placebo administrat o dată pe zi.
Tabelul 2 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 26 de săptămâni, cu monoterapie, care a comparat semaglutida cu placebo (PIONEER 1)
| Semaglutidă7 mg | Semaglutidă14 mg | Placebo | |
| Set complet de analiză (N) | 175 | 175 | 178 |
| HbA1c (%) | |||
| Inițială | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Modificare față de valoarea inițială1 | -1,2 | -1,4 | -0,3 |
| Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] | -0,9 [-1,1; -0,6]* | -1,1 [-1,3; -0,9]* | - |
| Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% | 69§ | 77§ | 31 |
| FPG (mmol/l) | |||
| Inițială | 9,0 | 8,8 | 8,9 |
| Modificare față de valoarea inițială1 | -1,5 | -1,8 | -0,2 |
| Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] | -1,4 [-1,9; -0,8]§ | -1,6 [-2,1; -1,2]§ | - |
| Greutate corporală (kg) | |||
| Inițială | 89,0 | 88,1 | 88,6 |
| Modificare față de valoarea inițială1 | -2,3 | -3,7 | -1,4 |
| Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] | -0,9 [-1,9; 0,1] | -2,3 [-3,1; -1,5]* | - |
1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple).
-
p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ.
PIONEER 2 – Semaglutidă comparativ cu empagliflozin, ambele în asociere cu metformin
Într-un studiu clinic deschis, cu durata de 52 de săptămâni, 822 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru utilizarea de semaglutidă 14 mg administrată o dată pe zi sau empagliflozin 25 mg administrat o dată pe zi, ambele în asociere cu metformin.
Tabelul 3 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu empagliflozin (PIONEER 2)
Semaglutidă14 mg Empagliflozin25 mg Set complet de analiză (N) 411 410 Săptămâna 26 HbA1c (%) Inițială 8,1 8,1 Modificare față de valoarea inițială1 -1,3 -0,9 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] -0,4 [-0,6; -0,3]* - Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 67§ 40 FPG (mmol/l) Inițială 9,5 9,7 Modificare față de valoarea inițială1 -2,0 -2,0 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] 0,0 [-0,2; 0,3] - Semaglutidă14 mg Empagliflozin25 mg Greutate corporală (kg) Inițială 91,9 91,3 Modificare față de valoarea inițială1 -3,8 -3,7 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] -0,1 [-0,7; 0,5] - Săptămâna 52 HbA1c (%) Modificare față de valoarea inițială1 -1,3 -0,9 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] -0,4 [-0,5; -0,3]§ - Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 66§ 43 Greutate corporală (kg) Modificare față de valoarea inițială1 -3,8 -3,6 Diferență față de empagliflozin1 [IÎ 95%] -0,2 [-0,9; 0,5] - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple).
-
p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ.
PIONEER 3 – Semaglutidă comparativ cu sitagliptină, ambele în asociere cu metformin sau cu metformin și sulfoniluree
Într-un studiu clinic dublu orb, dublu-dummy (cu mascarea formei farmaceutice), cu durata de
78 de săptămâni, 1864 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau sitagliptină 100 mg o dată pe zi, toate în asociere numai cu metformin sau cu metformin și sulfoniluree. Reducerea HbA1c și a greutății corporale au fost susținute pe parcursul duratei de 78 de săptămâni a studiului.
Tabelul 4 Rezultatele unui studiu clinic cu o durată de 78 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu sitagliptină (PIONEER 3)
Semaglutidă7 mg Semaglutidă14 mg Sitagliptină 100 mg Set complet de analiză (N) 465 465 467 Săptămâna 26 HbA1c (%) Inițială 8,4 8,3 8,3 Modificare față de valoarea inițială1 -1,0 -1,3 -0,8 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] -0,3 [-0,4; -0,1]* -0,5 [-0,6; -0,4]* - Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 44§ 56§ 32 FPG (mmol/l) Inițială 9,4 9,3 9,5 Modificare față de valoarea inițială1 -1,2 -1,7 -0,9 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] -0,3 [-0,6; 0,0]§ -0,8 [-1,1; -0,5]§ - Greutate corporală (kg) Inițială 91,3 91,2 90,9 Modificare față de valoarea inițială1 -2,2 -3,1 -0,6 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] −1,6 [−2,0; −1,1]* −2,5 [−3,0; −2,0]* - Săptămâna 78 HbA1c (%) Modificare față de valoarea inițială1 -0,8 -1,1 -0,7 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] -0,1 [-0,3; -0,0] -0,4 [-0,6; -0,3]§ - Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 39§ 45§ 29 Greutate corporală (kg) Modificare față de valoarea inițială1 -2,7 -3,2 -1,0 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] -1,7 [-2,3; -1,0]§ -2,1 [-2,8; -1,5]§ - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple).
*p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ.
PIONEER 4 – Semaglutidă comparativ cu liraglutid și placebo, toate în asociere cu metformin sau cu metformin și un inhibitor SGLT2
Într-un studiu clinic dublu orb, dublu-dummy (cu mascarea formei farmaceutice), cu durata de
52 de săptămâni, 711 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 14 mg, liraglutid 1,8 mg administrată prin injecție subcutanată. sau placebo o dată pe zi, toate în asociere cu metformin sau cu metformin și un inhibitor SGLT2.
Tabelul 5 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu liraglutid și placebo (PIONEER 4)
Semaglutidă14 mg Liraglutid 1,8 mg Placebo Set complet de analiză (N) 285 284 142 Săptămâna 26 HbA1c (%) Inițială 8,0 8,0 7,9 Modificare față de valoarea inițială1 -1,2 -1,1 -0,2 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] -0,1 [-0,3; 0,0] - - Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -1,1 [-1,2; -0,9]* - - Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 68§,a 62 14 FPG (mmol/l) Inițială 9,3 9,3 9.2 Modificare față de valoarea inițială1 -2,0 -1,9 -0,4 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] -0,1 [-0,4; 0,1] - - Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -1,6 [-2,0; -1,3]§ - - Greutate corporală (kg) Inițială 92,9 95,5 93,2 Modificare față de valoarea inițială1 -4,4 -3,1 -0,5 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] -1,2 [-1,9; -0,6]* - - Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -3,8 [-4,7; -3,0]* - - Săptămâna 52 HbA1c (%) Modificare față de valoarea inițială1 -1,2 -0,9 -0,2 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] -0,3 [-0,5; -0,1]§ - - Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -1,0 [-1,2; -0,8]§ - - Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 61§,a 55 15 Greutate corporală (kg) Modificare față de valoarea inițială1 -4,3 -3,0 -1,0 Diferență față de liraglutid1 [IÎ 95%] -1,3 [-2,1; -0,5]§ - - Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -3,3 [-4,3; -2,4]§ - - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple).
-
p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ. a vs placebo
PIONEER 5 – Semaglutidă comparativ cu placebo, ambele în asociere numai cu insulină bazală, cu metformin și insulină bazală sau cu metformin și/sau cu sulfoniluree, la pacienți cu insuficiență renală moderată
Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni, 324 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (RFGe 30 – 59 ml/min/1,73 m2) au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 14 mg sau placebo administrat o dată pe zi. Medicamentul în studiu a fost adăugat la schema terapeutică antidiabetică stabilă a pacientului, înainte de studiu.
Tabelul 6 Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni care a comparat semaglutidă cu placebo la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (PIONEER 5)
Semaglutidă14 mg Placebo Set complet de analiză (N) 163 161 HbA1c (%) Inițială 8,0 7,9 Modificare față de valoarea inițială1 -1,0 -0,2 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -0,8 [-1,0; -0,6]* - Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0% 58§ 23 FPG (mmol/l) Inițială 9,1 9,1 Modificare față de valoarea inițială1 -1,5 -0,4 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -1,2 [-1,7; -0,6]§ - Greutate corporală (kg) Inițială 91,3 90,4 Modificare față de valoarea inițială1 -3,4 -0,9 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -2,5 [-3,2; -1,8]* - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de urgență (exemplu de model cu imputări multiple).
-
p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ.
PIONEER 7 – Semaglutidă comparativ cu sitagliptină, ambele în asociere cu metformin, inhibitori de SGLT2, sulfoniluree sau tiazolidindione - Studiu cu doze flexibile ajustabile
Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 52 de săptămâni, 504 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2
au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă (doze flexibile ajustabile de 3 mg, 7 mg și 14 mg, cu administrare o dată pe zi) sau sitagliptină 100 mg administrată o dată pe zi, ambele în asociere cu 1 – 2 medicamente antidiabetice cu administrare orală (metformin, inhibitori SGLT2, sulfoniluree sau tiazolidindione). Doza de semaglutidă a fost ajustată la interval de 8 săptămâni, în funcție de răspunsul glicemic al pacientului și de tolerabilitate. Doza de 100 mg de sitagliptină a fost fixă. Eficacitatea și siguranța administrării semaglutidei au fost evaluate în săptămâna 52.
În săptămâna 52, proporția de pacienți aflați în tratament cu semaglutidă 3 mg, 7 mg și 14 mg a fost de aproximativ 10%, respectiv, 30% și 60%.
Tabelul 7 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, cu doze flexibile ajustabile, care a comparat semaglutidă cu sitagliptină (PIONEER 7)
Semaglutidă Doză flexibilă Sitagliptină 100 mg Set complet de analiză (N) 253 251 HbA1c (%) Inițială 8,3 8,3 Pacienți (%) care au atins HbA1c <7,0%1 58* 25 Greutate corporală (kg) Inițială 88,9 88,4 Modificare față de valoarea inițială1 -2,6 -0,7 Diferență față de sitagliptină1 [IÎ 95%] -1,9 [-2,6; -1,2]* - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt (16,6% dintre pacienți în tratament cu semaglutidă cu doză flexibilă și 9,2% cu sitagliptină, 8,7% și, respectiv, 4,0%, din cauza evenimentelor adverse) sau a fost inițiată terapia de salvare (exemplu de model cu imputări multiple).
-
p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate (pentru „Pacienți care au atins
HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ).
PIONEER 8 – Semaglutidă comparativ cu placebo, ambele în asociere cu insulină cu sau fără
metformin
Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 52 de săptămâni, 731 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlați necorespunzător cu insulină (bazală, bazală/bolus sau premixate) cu sau fără metformin, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 3 mg, semaglutidă 7 mg, semaglutidă 14 mg sau placebo, o dată pe zi.
Tabelul 8 Rezultatele unui studiu cu o durată de 52 de săptămâni, care a comparat semaglutidă cu placebo în asociere cu insulină (PIONEER 8)
Semaglutidă7 mg Semaglutidă14 mg Placebo Set complet de analiză (N) 182 181 184 Săptămâna 26 (doza de insulină limitată la valoarea inițială) HbA1c (%) Inițială 8,2 8,2 8,2 Modificare față de valoarea inițială1 -0,9 -1,3 -0,1 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -0,9 [-1,1; -0,7]* -1,2 [-1,4; -1,0]* - Pacienți (%) care au atinsHbA1c <7,0% 43§ 58§ 7 FPG (mmol/l) Inițială 8,5 8,3 8,3 Modificare față de valoarea inițială1 -1,1 -1,3 0,3 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -1,4 [-1,9; -0,8]§ -1,6 [-2,2; -1,1]§ - Greutate corporală (kg) Inițială 87,1 84,6 86,0 Modificare față de valoarea inițială1 -2,4 -3,7 -0,4 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -2,0 [-3,0; -1,0]* -3,3 [-4,2; -2,3]* - Săptămâna 52 (doza de insulină nelimitată)+ HbA1c (%) Modificare față de valoarea inițială1 -0,8 -1,2 -0,2 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] −0,6 [−0,8; −0,4]§ -0,9 [-1,1; -0,7]§ - Pacienți (%) care au atinsHbA1c <7,0% 40§ 54§ 9 Greutate corporală (kg) Modificare față de valoarea inițială1 -2,0 -3,7 0,5 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -2,5 [-3,6; -1,4]§ -4,3 [-5,3; -3,2]§ - 1 Indiferent dacă tratamentul a fost întrerupt sau a fost inițiată terapia de salvare (exemplu de model cu imputări multiple).
-
p<0,001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p<0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care au atins HbA1c <7,0%”, valoarea p este pentru riscul relativ.
+ În săptămâna 52, doza zilnică totală de insulină a fost semnificativ statistică mai mică cu semaglutidă decât cu placebo.
PIONEER PLUS – Eficacitatea și siguranța semaglutidei 25 mg și 50 mg comparativ cu semaglutida 14 mg, administrată o dată pe zi, la subiecții cu diabet zaharat de tip 2
Într-un studiu clinic dublu-orb, cu durata de 68 de săptămâni, 1606 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu doze stabile de 1-3 medicamente antidiabetice orale (metformină, sulfonilureice, inhibitori SGLT2 sau inhibitori DPP-4*) au fost randomizați pentru a primi doze de întreținere din oricare dintre semaglutidă 14 mg, 25 mg sau semaglutidă 50 mg, o dată pe zi.
*Inhibitorii DPP-4 urmau să fie întrerupți la randomizare.
Tratamentul cu semaglutidă 25 mg și 50 mg, o dată pe zi a fost superior în reducerea HbA1c și a greutății corporale comparativ cu semaglutidă 14 mg (Tabelul 9). Datele din săptămâna 68 indică un efect susținut al semaglutidei orale de 14 mg, 25 mg și 50 mg asupra HbA1c și asupra greutății corporale (Figura 1).
Timp de la randomizare (săptămâni)
Timp de la randomizare (săptămâni)
Sema comprimate Sema comprimate Sema comprimate 14 mg 25 mg 50 mg
Sema comprimate 14 mg
Sema comprimate 25 mg
Sema comprimate 50 mg
HbA1c (%)
Greutate corporală (kg)
Figura 1 HbA1c medie și greutatea corporală medie (kg) de la momentul inițial până în săptămâna 68
Tabelul 9 Rezultatele unui studiu de 52 de săptămâni care compară semaglutida administrată oral, comprimate de 25 mg și 50 mg cu semaglutida administrată oral, comprimate de 14 mg (PIONEER PLUS)
| Semaglutidă14 mg2 (Bioechivalent cu9 mg) | Semaglutidă25 mg | Semaglutidă 50 mg | |
| Set complet de analiză (N) | 536 | 535 | 535 |
| Săptămâna 52 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Inițială | 8,9 | 9,0 | 8,9 |
| Modificare față de valoarea inițială1 | -1,5 | -1,8 | -2,0 |
| Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 | -0,27 | -0,53 | |
| [IÎ 95%] | [-0,42; -0,12]* | [-0,68: -0,38]* | |
| Pacienți (%) care au atinsHbA1c <7,0% | 39,0§ | 50,5§ | 63,0§ |
| Pacienți (%) care au atins HbA1c≤ 6,5% | 25,8§ | 39,6§ | 51,2§ |
| FPG (mmol/l) | |||
| Inițială | 10,8 | 11,0 | 10,8 |
| Modificare față de valoarea inițială1 | -2,3 | -2,8 | -3,2 |
| Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 | -0,46 | -0,82 | |
| [IÎ 95%] | [-0,79; -0,13]§ | [-1,15; -0,49]§ | |
| Greutate corporală (kg) | |||
| Inițială | 96,4 | 96,6 | 96,1 |
| Modificare față de valoarea inițială1 | -4,4 | -6,7 | -8,0 |
| Diferență față de Rybelsus 14 mg 1 | -2,32 | -3,63 | |
| [IÎ 95%] | [-3,11: -1,53]* | [-4,42; -2,84]* |
1Indiferent de întreruperea tratamentului sau de inițierea medicației de salvare (model de amestec de modele folosind imputarea multiplă). * p<0,001 (neajustat pe 2 fețe) pentru superioritate, controlat pentru multiplicitate. § p< 0,05, necontrolat pentru multiplicitate; pentru „Pacienți care ating HbA1c < 7,0%”, valoarea p este pentru raportul de șanse. 2 Bioechivalenţa a fost confirmată între dozele de 9 mg şi 14 mg, vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice.
Rezultate cardiovasculare
SOUL: Studiu privind rezultatele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
Într-un studiu clinic dublu orb, controlat cu placebo și bazat pe evenimente, 9650 de pacienți, cu vârsta de 50 de ani sau peste cu diabet zaharat de tip 2 și cu risc cardiovascular ridicat, definit ca având boală cardiovasculară stabilită și/sau boală renală cronică, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 14 mg (bioechivalent cu semaglutidă 9 mg) o dată pe zi sau placebo în plus față de standardul de îngrijire.
În total, 5468 de pacienți (56,7%) au avut afecțiune cardiovasculară diagnosticată, fără afecțiune renală cronică, 1241 (12,9%) au avut doar afecțiune renală cronică și 2620 (27,2%) au avut atât o afecțiune cardiovasculară, cât și una renală. Vârsta medie la începutul studiului a fost de 66,1 ani, iar 71,1% dintre pacienți erau bărbați. Durata medie a diabetului a fost de 15,4 ani, valoarea medie a HbA1c a fost de 8,0%, valoarea medie a IMC a fost de 31,1 kg/m², iar valoarea medie a RFGe a fost de 73,8 mL/min/1,73 m². Antecedentele medicale au inclus accident vascular cerebral (15,4%), infarct miocardic (40,0%) și boală arterială periferică (15,7%). La începutul studiului, 26,9% dintre pacienți au fost tratați cu inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2).
Criteriul principal de evaluare a fost timpul de la randomizare până la apariția primului eveniment advers cardiovascular major (EACM): deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal. Criteriul principal de evaluare, timpul până la primul EACM, a avut loc la 1247 dintre cei 9650 de pacienți incluși; 579 de prime EACM (12,0%) au fost înregistrate în rândul celor 4825 de pacienți tratați cu semaglutidă, comparativ cu 668 de prime EACM (13,8%) în rândul celor 4825 de pacienți tratați cu placebo.
Superioritatea semaglutidei față de placebo în ceea ce privește EACM a fost confirmată cu un raport de risc RR de 0,86 [0,77; 0,96] [ÎI 95%], corespunzând unei reduceri relative a riscului de EACM de 14% (vezi Figura 2). Reducerea EACM cu semaglutidă a fost consistentă între subgrupurile de vârstă, sex, rasă, etnie, IMC la începutul studiului sau nivelul de afectare a funcției renale.
Analiza primului eveniment renal compozit (primul criteriu secundar de confirmare) a rezultat într-un raport de risc RR de0,91 [0,80; 1,05] [ÎI 95%].
Pacienți cu eveniment (%)
Placebo Semaglutidă orală RR: 0,86IÎ 95% [0,77 – 0,96]
Timpul de la randomizare (luni)
Pacienți la risc Semaglutidă orală PlaceboDate din perioada din cadrul studiului clinic și bazate pe setul complet de analiză. Estimările incidenței cumulative se bazează pe timpul de la randomizare până la primul eveniment advers cardiovascular major (EACM) confirmat prin EAC (Equal Assessment Assembly Committee), cu deces non-CV modelat ca risc concurent utilizând estimatorul Aalen-Johansen. Subiecții fără evenimente de interes au fost cenzurați la sfârșitul perioadei lor de observație din cadrul studiului clinic. Timpul de la randomizare până la primul EACM a fost analizat utilizând un model de riscuri proporționale Cox, cu tratamentul ca factor fix categoric. Raportul de risc și intervalul de încredere sunt ajustate pentru designul secvențial de grup utilizând ordinea raportului de probabilitate.
CV: cardiovascular, EAC: comitet de evaluare a evenimentelor (Equal Assessment Assembly Committee), EACM: eveniment advers cardiovascular major.
Figura 2: Timpul de la randomizare până la primul EACM - graficul funcției de incidență cumulativă
Componentele EACM
Criteriul principal de evaluare – EACM0,86 [0,77; 0,96]
579/4825; 668/4825
Deces cardiovascular
0,93 [0,80; 1,09]
301/4825; 320/4825
IM non-letal
0,74 [0,61; 0,89]
191/4825; 253/4825
Accident vascular cerebral non-letal
0,88 [0,70; 1,11]
144/4825; 161/4825
Alte criterii secundare
Eveniment renal compozit
0,91 [0,80; 1,05]
403/4825; 435/4825
Evenimente adverse majore la nivelul membrelor (MALE)
Toate cauzele de deces
0,71 [0,52; 0,96]
71/4825; 99/4825
În favoarea semaglutidă
În favoarea
placebo
0,91 [0,80; 1,02]
528/4825; 577/4825
RR [IÎ 95%]
Numărul de evenimente/ subiecți analizați (Semaglutidă orală; Placebo)
0,6 0,8 1,0
Date din perioada de studiu clinic și bazate pe setul complet de analiză. Timpul de la randomizare până la fiecare criteriu de evaluare a fost analizat utilizând un model de riscuri proporționale Cox, cu tratamentul ca factor fix categoric. Subiecții fără evenimente de interes au fost cenzurați la sfârșitul perioadei lor de studiu clinic. Pentru criteriul de evaluare principal, RR și IÎ au fost ajustate pentru designul secvențial al grupului utilizând ordinea raportului de probabilitate. Decesul cardiovascular include atât decesul cardiovascular, cât și cauza nedeterminată a decesului.
RR: raport de risc; IÎ: interval de încredere; CV: cardiovascular, IM: infarct miocardic.
Eveniment renal compozit: criteriu de evaluare constând în deces cardiovascular, deces renal, debutul unei reduceri persistente ≥ 50% a ratei de filtrare glomerulară estimate (CKD-EPI) comparativ cu valoarea inițială, debutul unei RFGe persistente (CKD-EPI) < 15 ml/min/1,73 m2 sau inițierea terapiei cronice de substituție renală (dializă sau transplant renal). MALE: evenimente adverse majore la nivelul membrelor (major adverse limb events) ; criteriu de evaluare compozit constând în spitalizare pentru ischemie acută sau cronică a membrelor.
Figura 3: Efectul tratamentului pentru criteriul de evaluare principal (EACM), componentele sale și alte criterii de evaluare secundare (SOUL)
PIONEER 6: Studiu privind rezultatele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
Într-un studiu clinic dublu-orb (PIONEER 6), 3183 de pacienți cu vârsta de 50 de ani sau peste, cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular crescut au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 14 mg o dată pe zi sau placebo, în plus față de standardul de îngrijire. Perioada medie de observare a fost de 16 luni.
PIONEER 6 a fost un studiu privind rezultatele cardiovasculare conceput pentru a stabily siguranța cardiovasculară (CV).
Criteriul principal de evaluare a fost timpul de la randomizare până la apariția primului eveniment advers cardiovascular major (EACM): decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal sau accidentul vascular cerebral non-letal.
Numărul total al primelor EACM a fost de 137: 61 (3,8%) în grupul de tratament cu semaglutidă și 76 (4,8%) în grupul la care s-a administrat placebo. Analiza timpului până la prima apariție a primului EACM a determinat un RR de 0,79 [0,57; 1,11]IÎ 95%.
Greutate corporală
La sfârșitul tratamentului, 27 – 65,7% dintre pacienți au obținut o scădere în greutate de ≥5% și 6 – 34,7% au obținut o scădere în greutate de ≥10% în grupul cu administrare de semaglutidă,
comparativ cu 12 - 39% și, respectiv, 2 - 8% în grupurile în care s-au administrat comparatori activi.
În studiul clinic SOUL privind rezultatele cardiovasculare, s-a observat o reducere a greutății corporale față de momentul inițial până la săptămâna 104 cu semaglutidă comparativ cu placebo, în plus față de tratamentul standard (-4,22 kg față de -1,27 kg).
Tensiune arterială
Tratamentul cu semaglutidă a scăzut tensiunea arterială sistolică cu 2-7 mmHg.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rybelsus la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Există două formulări ale comprimatelor de semaglutidă:
-
1,5; 4; 9 mg (comprimate rotunde)
-
3; 7; 14 mg (comprimate ovale)
Eficacitatea și siguranța sunt similare pentru ambele formulări. Dozele bioechivalente ale celor două formulări sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Tabelul 10: Bioechivalența dintre dozele formulărilor de semaglutidă
| Doză | Un comprimat rotund | Un comprimat oval | |
| Doza inițială | 1,5 mg | Efect terapeutic echivalent cu | 3 mg |
| Doze de întreținere | 4 mg | Efect terapeutic echivalent cu | 7 mg |
| 9 mg | Efect terapeutic echivalent cu | 14 mg |
Absorbție
Semaglutida administrată oral are o biodisponibilitate absolută scăzută și o absorbție variabilă. Administrarea zilnică în conformitate cu doza recomandată, în combinație cu un timp de înjumătățire prelungit, reduce fluctuația de zi cu zi a expunerii.
Farmacocinetica semaglutidei, a fost foarte bine caracterizată la subiecți sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. După administrare orală, concentrația plasmatică maximă a semaglutidei este atinsă la aproximativ 1 oră de la administrare. Expunerea la starea de echilibru a fost realizată după 4 – 5 săptămâni de administrare o dată pe zi. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, concentrațiile plasmatice medii, la starea de echilibru, au fost de aproximativ egale cu cele menționate mai jos:
7 mg: Concentrația medie a fost de 7 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 7 mg având o concentrație medie cuprinsă între 2 și 22 nmol/l.
14 mg: Concentrația medie a fost de 15 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 14 mg având o concentrație medie cuprinsă între 4 și 45 nmol/l.
25 mg: Concentrația medie a fost de 47 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 25 mg având o concentrație medie între 11 și 142 nmol/l.
50 mg: Concentrația medie a fost de 92 nmol/l, 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 50 mg având o concentrație medie între 23 și 279 nmol/l.
Expunerea sistemică la semaglutidă a crescut proporțional cu doza în cadrul formulărilor (adică între 7 mg și 14 mg și între 25 mg și 50 mg), cu o biodisponibilitate mai mare pentru concentrațiile de 25 și 50 mg.
Pe baza datelor in vitro, salcaprozatul de sodiu facilitează absorbția semaglutidei. Absorbția
semaglutidei are loc, predominant, în stomac.
După administrarea orală, biodisponibilitatea estimată absolută a semaglutidei este de aproximativ 1% pentru concentrațiile de 3 mg, 7 mg și 14 mg și de până la 2% pentru concentrațiile de 25 mg și 50 mg. Variabilitatea absorbției interindividuale la subiecți a fost crescută (coeficientul de variație a fost de aproximativ 100%). Estimarea variabilității intraindividuale la subiecți asupra biodisponibilității nu a fost fiabilă.
Absorbția semaglutidei scade dacă este administrată împreună cu alimente sau cu un volum mare de apă. Au fost investigate diferite scheme de dozare a semaglutidei. Studiile arată că o perioadă mai lungă de repaus alimentar înainte și după administrarea dozei are ca rezultat o absorbție mai mare (vezi pct. 4.2).
Distribuție
La subiecții cu diabet zaharat de tip 2, volumul de distribuție absolut estimat este de aproximativ 8 l.
Semaglutida se leagă în proporție foarte mare (>99%) de proteinele plasmatice. Metabolizare
Semaglutida este metabolizată prin clivarea proteolitică a catenei peptidice și beta-oxidarea secvențială a lanțului lateral al acidului gras. Se estimează că endopeptidaza neutră (NEP) este implicată în metabolizarea semaglutidei.
Eliminare
Principalele căi de excreție ale compusului semaglutidic sunt prin urină și materii fecale. Aproximativ 3% din doza absorbită este excretată prin urină, sub formă de semaglutidă nemetabolizată.
Având un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1 săptămână, semaglutida va fi prezentă în circulația sanguină timp de aproximativ 5 săptămâni după administrarea ultimei doze. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, clearance-ul semaglutidei este de aproximativ 0,04 l/oră.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Vârsta nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii semaglutidei, pe baza datelor din studiile clinice, ce au studiat pacienți cu vârsta de până la 92 de ani.
Sexul
Sexul nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii semaglutidei.
Rasă și originea etnică
Rasa (albă, aparținând rasei negre sau afro-americană, asiatică) și etnia (hispanică sau latino, non- hispanică sau latino) nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii semaglutidei.
Greutate corporală
Greutatea corporală a avut un efect asupra expunerii la semaglutidă. O greutate corporală mai mare a fost asociată cu o expunere mai mică. Conform evaluării din studiile clinice, semaglutida a asigurat o expunere sistemică adecvată pentru greutăți corporale cuprinse între 40 – 212 de kg.
Insuficiență renală
Insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă. Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă și la pacienți cu boală renală în stadiu terminal, dependenți de dializă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, într-un studiu în care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de
10 zile consecutive. Faptul că insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei a fost
demonstrat, de asemenea, și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală, pe baza datelor
din studii clinice de fază 3a.
Insuficiență hepatică
Insuficiența hepatică nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă. Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, într-un studiu în care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive.
Afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior
Afecțiunile tractului gastrointestinal superior (gastrita cronică și/sau boala de reflux gastro-esofagian) nu au influențat farmacocinetica semaglutidei într-o manieră clinică relevantă. Farmacocinetica a fost evaluată la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu sau fără afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior, la care s-a administrat semaglutidă o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive. Aceasta s-a demonstrat, de asemenea, și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior, pe baza datelor din studii clinice de fază 3a.
Copii și adolescenți
Semaglutida nu a fost studiată la copii și adolescenți.
Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea.
Tumorile non-letale ale celulelor C ale tiroidei, observate la rozătoare, sunt un efect de clasă pentru agoniștii receptorului GLP-1. În studiile pentru determinarea caracterului cancerigen, efectuate pe o durată de 2 ani, la șobolan și șoarece, semaglutida a provocat tumori non-letale ale celulelor C ale tiroidei la expuneri relevante din punct de vedere clinic. Nu au fost observate alte tumori apărute în urma tratamentului. Tumorile cu celule C la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism
non-genotoxic, mediat de un receptor specific GLP-1, la care rozătoarele sunt sensibile în mod deosebit. Relevanța pentru om este considerată a fi mică, dar nu poate fi exclusă complet.
În studiile de fertilitate efectuate la șobolan, semaglutida nu a afectat performanța de împerechere sau fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară reducere a numărului de corpora lutea (corpi luteali, ovulații), la doze asociate cu pierderea în greutate corporală maternă.
În studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la șobolan, semaglutida a determinat o embriotoxicitate la valori sub expunerile relevante din punct de vedere clinic. Semaglutida a determinat reduceri semnificative ale greutății corporale materne și reducerea supraviețuirii și creșterii embrionare. La fetuși s-au observat malformații scheletale și viscerale majore, incluzând efecte asupra oaselor lungi, coastelor, vertebrelor, cozii, vaselor de sânge și ventriculilor cerebrali. La șobolan, evaluările mecanismelor au indicat că embriotoxicitatea a implicat o afectare mediată de receptorul GLP-1 a alimentării cu nutrienți a embrionului în sacul vitelin. Pe baza diferențelor anatomice și funcționale ale sacului vitelin între specii și din cauza lipsei expresiei receptorului GLP-1 în sacul vitelin la primatele non-umanoide, se consideră că este puțin probabil ca acest mecanism să fie relevant pentru om. Cu toate acestea, nu poate fi exclus un efect direct al semaglutidei asupra fătului.
În studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la iepuri și la maimuțele cynomolgus, a fost observată o creștere a incidenței avorturilor și o incidență ușor crescută a anomaliilor fetale, la expuneri relevante clinic. Constatările au coincis cu o pierdere marcată a greutății corporale de până la 16%. Nu se cunoaște dacă aceste efecte sunt legate de scăderea consumului alimentar matern, ca efect direct al GLP-1.
Creșterea și dezvoltarea postnatală au fost evaluate la maimuțele cynomolgus. Puii au fost puțin mai mici la naștere, dar au recuperat în timpul perioadei de alăptare.
La puii de șobolan, semaglutida a determinat maturizare sexuală întârziată atât la masculi, cât și la femele. Aceste întârzieri nu au avut niciun impact asupra fertilității și capacității de reproducere, indiferent de sex sau de capacitatea femelelor de a menține sarcina.
