BONDRONAT 2mg/2ml CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - BONDRONAT 2mg/2ml
Bondronat este indicat la pacienţii adulţi pentru
-
Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase
-
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze osoase
Pacienţilor trataţi cu Bondronat trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul pentru pacient. Tratamentul cu Bondronat trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul cancerului. Doze
Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase
La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor osoase este de 6 mg, administrate intravenos la intervale de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.
O durată mai scurtă (adică 15 min) de administrare a perfuziei trebuie utilizată numai la pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min. Medicii trebuie să consulte secţiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) pentru recomandările privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Înainte de tratamentul cu Bondronat, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu 9 mg/ml (0,9%) soluţie de clorură de sodiu. Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră. În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici faţă de pacienţii cu hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată cu albumină* ≥ 3 mmol/l sau ≥ 12 mg/dl), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu hipercalcemie moderată (calcemia corectată cu albumină* < 3 mmol/l sau < 12 mg/dl), doza eficace
este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.
*Reţineţi, calcemia corectată cu albumină este calculată după cum urmează:
Calcemia corectată cu albumină (mmol/l)
Calcemia corectată cu albumină (mg/dl)
= calcemia (mmol/l) - [0,02 x albumină (g/l)] + 0,8
Sau
= calcemia (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumină (g/dl)]
Pentru a converti calcemia corectată cu albumină din mmol/l la mg/dl, se înmulţeşte cu 4.
În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile. Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (creşterea din nou a calcemiei corectate cu albumină peste 3 mmol/l) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a fost de 26 zile.
La un număr limitat de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru hipercalcemie. În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea tratamentului.
Bondronat concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, într-un interval de 2 ore.
Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) trebuie să fie respectate următoarele recomandări de dozare (vezi pct. 5.2):
Clearance-ul creatininei (ml/min)
Doză Volumul perfuziei1 şi timpul de perfuzare2
≥ 50 Clcr < 80 6 mg (6 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă)
≥ 30 Clcr < 50 4 mg (4 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă)
< 30 2 mg (2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă)
100 ml în decurs de 15 minute 500 ml în decurs de 1 oră 500 ml în decurs de 1 oră
1 Soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%
2 Administrare la fiecare 3 până la 4 săptămâni
O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu Clcr < 50 ml/min.
Pacienţi vârstnici ( > 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Bondronat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Medicamentul este destinat administrării intravenoase.
Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:
-
Prevenţia evenimentelor osoase – adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 100 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.
-
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori – adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 500 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore
Medicament destinat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule. Bondronat concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă. Este necesară prudenţă pentru ca Bondronat concentrat pentru soluţie perfuzabilă să nu se administreze pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate determina apariţia de leziuni tisulare.
-
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
-
Hipocalcemie
Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral
Înainte de iniţierea administrării Bondronat pentru tratamentul metastazelor osoase, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace.
La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când Bondronat este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat Bondronat pentru indicaţiile terapeutice oncologice (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânată.
La pacienţii cu factori de risc concomitenţi, se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Bondronat.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacient:
-
Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă.
-
Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.
-
Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.
-
Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare
Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Bondronat. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Bondronat.
Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Bondronat, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factorii de risc locali, cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.
La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă (vezi pct. 4.8).
Fracturi atipice ale altor oase lungi
Au fost raportate și fracturi atipice ale altor oase lungi, cum ar fi cubitusul și tibia, la pacienții care urmează tratament pe termen lung. La fel ca în cazul fracturilor femurale atipice, aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unii pacienți prezintă durere prodromală înainte de apariția unei fracturi complete. În cazul fracturii de cubitus, aceasta poate fi asociată cu solicitările repetitive relaționate cu utilizarea pe termen lung a mijloacelor ajutătoare pentru mers (vezi pct. 4.8).
Pacienţi cu insuficienţă renală
În cazul tratamentului pe termen lung cu Bondronat, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu Bondronat, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să fie monitorizate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, având în vedere că nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face recomandări de dozaj (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi
La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauţie.
Excipienţi cu efect cunoscut Bondronat practic „nu conţine sodiu”.
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.
În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă, deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Bondronat nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretează în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Bondronat nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,
este de aşteptat ca Bondronat să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori este asociat cel mai frecvent cu o creştere a temperaturii corpului. Scăderea concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie) este raportată
mai puţin frecvent. De cele mai multe ori nu este necesar un tratament specific, simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.
În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, tratamentul este asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi cefalee.
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori: 311 de pacienţi trataţi cu Bondronat 2 mg sau 4 mg; Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de pacienţi trataţi cu Bondronat 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt prezentate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în urma administrării intravenoase a Bondronat
| Aparate, sisteme şi organe | Frecvente | Mai puţin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecvenţă necunoscută |
| Infecţii şi infestări | Infecţii | Cistită, vaginită, cadidoză orală | |||
| Tumori benigne, maligne şinespecificate | Neoplasm cutanat benign | ||||
| Tulburărihematologice şi limfatice | Anemie,discrazii sanguine | ||||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Reacţii de hipersensibilitat e†, bronhospasm†, angioedem†, reacţie anafilactică/şocanafilactic†** | Agravare a astmului bronşic | |||
| Tulburări endocrine | Tulburări paratiroidiene | ||||
| Tulburărimetabolice şi de nutriţie | Hipocalcemie** | Hipofosfatemie | |||
| Tulburări psihice | Tulburări de somn, anxietate, labilitateemoţională | ||||
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee, ameţeli, disgeuzie (pervertirea gustului) | Tulburări cerebrovasculare, leziuni ale rădăcinilor nervoase, amnezie,migrenă, |
| Aparate, sisteme şi organe | Frecvente | Mai puţin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecvenţă necunoscută |
| nevralgie, hipertonie, hiperestezie, paresteziicircumorale, parosmie | |||||
| Tulburări oculare | Cataractă | Inflamaţie oculară†** | |||
| Tulburăriacustice şi vestibulare | Surditate | ||||
| Tulburări cardiace | Bloc de ramură | Ischemie miocardică, tulburări cardiovasculare,palpitaţii | |||
| Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale | Faringită | Edem pulmonar, stridor | |||
| Tulburări gastro-intestinale | Diaree, vărsături, dispepsie, dureri gastro-intestinale, afecţiunidentare | Gastroenterită, gastrită, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, disfagie, cheilită | |||
| Tulburări hepatobiliare | Colelitiază | ||||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Afecţiuni cutanate, echimoze | Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie | Sindrom Stevens-Johnson†, eritem polimorf†,dermatită buloasㆠ| ||
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Osteoartrită, mialgii, artralgii, tulburări articulare, dureri osoase | Fracturi subtrohanterien e şi fracturi atipice de diafiză femuralㆠ| Osteonecroză de maxilar†** Osteonecroza canalului auditiv extern (reacţii adversespecifice clasei bifosfonaţilor)† | Fracturi atipice ale oaselor lungi, altele decât femurul | |
| Tulburări renale şi ale căilorurinare | Retenţie urinară, chist renal | ||||
| Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului | Durere pelvină | ||||
| Tulburări generale şi la | Pirexie, afecţiune | Hipotermie |
| Aparate, sisteme şi organe | Frecvente | Mai puţin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecvenţă necunoscută |
| nivelul locului de administrare | asemănătoare gripei**, edeme periferice, astenie, sete | ||||
| Investigaţii diagnostice | Valori crescute ale gamma-GT, valori crescute ale creatininei | Valori crescute ale fosfatazei alcaline sanguine, scădereponderală | |||
| Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurileutilizate | Leziune, durere la nivelul locului de injectare |
** Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie
Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori caracteristice hipocalcemiei.
Afecţiune asemănătoare gripei
A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase. În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după câteva ore/zile.
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.
Fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală
Cu toate că fiziopatologia este incertă, dovezi obținute din studiile epidemiologice sugerează o creștere a riscului de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală în asociere cu terapia de lungă durată cu bifosfonați pentru osteoporoza post-menopauză, în special pe durate care depășesc trei până la cinci ani de utilizare. Riscul absolut de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză a oaselor lungi (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților) se menține scăzut.
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
Până în prezent, nu există experienţă în cazuri de intoxicaţie acută cu Bondronat concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile preclinice cu doze mari. Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin administrarea intravenoasă a gluconatului de calciu.
Proprietăți farmacologice - BONDRONAT 2mg/2ml
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06.
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului. Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.
In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibiţia resorbţiei osoase endogene a fost, de asemenea, documentată prin studii cinetice cu 45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os.
La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă datorată afecţiunii maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.
Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului ibandronic asupra osteolizei indusă tumoral şi specific asupra hipercalcemiei indusă de tumori se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţie urinară de calciu.
La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice pentru pacienţii cu valoarea iniţială a calcemiei corectate cu albumină ≥ 3,0 mmol/l după rehidratare adecvată, au fost obţinute următoarele rate de raspuns cu intervalele de încredere corespunzătoare.
| Doza de acid ibandronic | % Pacienţi cu răspuns | Interval de încredere 90% |
| 2 mg | 54 | 44-63 |
| 4 mg | 76 | 62-86 |
| 6 mg | 78 | 64-88 |
Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a fost de 4 până la 7 zile. Timpul median până la recădere (revenirea la calcemia corectată cu albumină de peste 3,0 mmol/l) a fost de 18 până la 26 zile.
Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase
La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu Bondronat
6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau 6 mg Bondronat (154 paciente).
Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.
Obiectivele principale de eficacitate
Obiectivul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un obiectiv complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):
-
radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
-
intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
-
fracturi vertebrale
-
fracturi nevertebrale
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru Bondronat 6 mg intravenos faţă de placebo în reducerea EOA măsurate de RPMO ajustată în funcţie de timp (p=0,004). De asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus cu Bondronat 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p=0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)
| Toate evenimentele osoase asociate (EOA) | |||
| Placebo n=158 | Bondronat 6 mg n=154 | valoarea p | |
| RPMO (per pacient an) | 1,48 | 1,19 | p=0,004 |
| Numărul de evenimente (per pacient) | 3,64 | 2,65 | p=0,025 |
| Risc relativ de EOA | - | 0,60 | p=0,003 |
Obiective secundare de eficacitate
S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru Bondronat 6 mg intravenos comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost marcat sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacienţii trataţi cu Bondronat, deteriorarea calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.
Tabelul 3 Rezultate de eficacitate secundare (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)
| Placebo n=158 | Bondronat 6 mg n=154 | valoarea p | |
| Dureri osoase* | 0,21 | -0,28 | p<0,001 |
| Utilizare de analgezice* | 0,90 | 0,51 | p=0,083 |
| Calitatea vieţii* | -45,4 | -10,3 | p=0,004 |
*Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
La pacienţii trataţi cu Bondronat, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic comparativ cu placebo.
Siguranţa administrării Bondronat sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de 15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu cancer de sân metastazat. Nu a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor adverse pentru acidul ibandronic după perfuzia cu durata de 15 minute a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.
O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu Clcr < 50 ml/min
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Siguranţa şi eficacitatea Bondronat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.
După o perfuzie de 2 ore cu 2, 4 şi 6 mg acid ibandronic, parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi 40-50% din doza circulantă. La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile cu alte medicamente datorate îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.
Biotransformare
Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.
Eliminare
Intervalul timpilor de înjumătăţire aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire aparent terminal este, în general, cuprins în intervalul 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore. La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos o dată la 4 săptămâni timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii în intervalul 84-160 ml/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei. Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.
Mecanismul de secreţie a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
Rasa
Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origine africană.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Clcr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoarea medie estimată Clcr = 21,2 ml/min), ASC0-24h medie ajustată la doză a crescut cu 110% comparativ cu cea de la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după o singură doză de 6 mg administrată intravenos (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC0-24 medie a crescut cu 14%, respectiv cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Clcr=68,1 ml/min) şi moderată (valoarea medie estimată Clcr=41,2 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie estimată Clcr=120 ml/min). Cmax medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic. Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. insuficienţă renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
La pacienţii cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea Bondronat.
Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fătului la acidul ibandronic.
În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin
administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu naşterea naturală (distocie), creşterea malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.
Proprietăți farmaceutice - BONDRONAT 2mg/2ml
Clorură de sodiu Acid acetic (99%) Acetat de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, Bondronat concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%.
Bondronat nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare înainte de reconstituire. După reconstituire: a se păstra la frigider (2°C - 8°C).
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare al produsului în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.
Bondronat este disponibil în cutii care conţin 1 flacon (flacon din sticlă tip I a 2 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic).