TARGRETIN 75mg CAPS. MOI

Targretin este indicat pentru tratamentul manifestărilor cutanate ale limfomului cu celule T (CTCL) în fază avansată, în cazul pacienților adulți refractari la cel puțin un tratament sistemic.

Terapia cu bexaroten trebuie inițiată și menținută de medici cu experiență în tratamentul

bolnavilor cu CTCL.

Doze

Doza inițială recomandată este de 300 mg/m² și zi. Dozele inițiale calculate în funcție de suprafața corporală, sunt după cum urmează:

Tabelul 1 Doza inițială recomandată

Recomandări pentru modificarea dozei

Doza de 300 mg/m² și zi poate fi ajustată la 200 mg/m²/zi, apoi la 100 mg/m²/zi sau temporar suspendată, dacă se impune din cauza toxicității. După obținerea controlului asupra toxicității, dozele pot fi reajustate cu grijă spre valori mai mari. Cu o monitorizare clinică adecvată,

pacienții individuali pot beneficia de doze mai mari de 300 mg/m²-și zi. Dozele mai mari de 650 mg/m² și zi nu s-au evaluat la bolnavii cu CTCL. În cadrul studiilor clinice, bexaroten s-a administrat până la 118 săptămâni pacienților cu CTCL. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât este avantajos pentru pacient.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea bexarotenului la copii (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienți vârstnici

Din numărul total de bolnavi suferind de CTCL care au participat în studii clinice, 61% aveau 60 ani sau peste, iar 30% aveau 70 ani sau peste. Nu s-au observat diferențe între siguranța utilizării la pacienții de 70 de ani și peste și la pacienții mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la bexaroten la unii indivizi mai vârstnici. La vârstnici trebuie utilizată doza standard.

Pacienți cu insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii oficiale la pacienți cu insuficiență renală. Datele farmacocinetice clinice indică faptul că eliminarea urinară a bexarotenului și metaboliților acestuia este o cale de excreție minoră pentru bexaroten. La toți pacienții investigați, clearance-ul renal estimat al bexarotenului a fost mai mic de 1 ml/minut. Având în vedere datele limitate, pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu bexaroten.

Mod de administrare

Pentru utilizare orală.

Capsulele Targretin trebuie administrate în doză zilnică unică, pe cale orală, în timpul mesei. Nu trebuie să mestecați capsula.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Sarcină și alăptare.

Femei cu potențial fertil, fără măsuri eficiente de contracepție. Antecedente de pancreatită.

Hipercolesterolemie necontrolată. Hipertrigliceridemie necontrolată. Hipervitaminoză A.

Boală tiroidiană necontrolată. Insuficiență hepatică.

Infecție sistemică.

General

Capsulele Targretin trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la retinoizi. Nu s-au observat cazuri de reacție încrucișată. Pacienții tratați cu bexaroten nu trebuie să doneze sânge pentru transfuzie. Hidroxianizolul butilat - un excipient al medicamentului Targretin - poate determina iritații ale mucoaselor, deci capsulele trebuie înghițite intacte, fără a le mesteca.

Lipidele

În studii clinice hiperlipidemia s-a identificat ca un efect asociat cu utilizarea bexarotenului. Lipidele preprandiale (trigliceride și colesterol) trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului cu bexaroten, iar apoi la intervale săptămânale, până când se stabilește răspunsul

lipidelor la bexaroten. Acesta apare de obicei în decurs de două la patru săptămâni. Apoi analizele se vor efectua la intervale nu mai lungi de o lună. Trigliceridele preprandiale trebuie să fie normale sau să se normalizeze prin intervenție adecvată, anterior începerii tratamentului cu bexaroten. În vederea reducerii riscului apariției sechelelor clinice, trebuie făcut totul pentru a menține nivelul trigliceridelor sub 4,52 mmol/l. Dacă trigliceridele preprandiale sunt crescute sau cresc în timpul tratamentului, se recomandă instituirea unei terapii antilipemice și, dacă este necesar, se va reduce doza (de la 300 mg/m²/zi bexaroten la 200 mg/m²/zi, și chiar la

100 mg/m²/zi), mergând până la întreruperea tratamentului. Datele din studiile clinice arată că concentrațiile de bexaroten nu au fost afectate de administrarea concomitentă de atorvastatin. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de gemfibrozil a dus la creșterea substanțială a concentrației plasmatice de bexaroten, ca atare administrarea concomitentă a gemfibrozilului cu bexaroten nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Creșterea colesterolului seric poate fi tratată conform practicii medicale curente.

Pancreatită

În studii clinice s-a descris apariția pancreatitei acute asociată cu creșterea trigliceridelor serice preprandiale. Pacienții cu CTCL care prezintă factori de risc pentru pancreatită (ex. episoade anterioare de pancreatită, hiperlipidemie necontrolată, consum excesiv de alcool, diabet zaharat necontrolat, boli ale căilor biliare și medicație despre care se știe că crește nivelul trigliceridelor sau este asociată cu toxicitate pancreatică) nu trebuie tratați cu bexaroten, decât dacă beneficiul potențial depășește riscul.

Valori anormale ale testului funcției hepatice (LFT)

S-a descris creșterea LFT asociată utilizării bexarotenului. Pe baza datelor din studiile clinice în desfășurare, creșterea LFTs a dispărut într-o lună la 80% din pacienți după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Trebuie determinate valorile inițiale ale LFT, și acestea trebuie monitorizate săptămânal în prima lună a tratamentului, iar apoi lunar. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a bexarotenului dacă rezultatele testelor depășesc de trei ori limitele superioare normale pentru SGOT/AST, SGPT/ALT sau bilirubină.

Alterări ale testelor funcției tiroidiene

S-au observat modificări ale testelor funcției tiroidiene la pacienții tratați cu bexaroten, acestea manifestându-se cel mai frecvent ca o reducere reversibilă a nivelului hormonilor tiroidieni (tiroxină totală [total T4]) și a hormonului de stimulare a tiroidei (TSH). Trebuie

determinată valoarea inițială a funcției tiroidiene, apoi trebuie monitorizată cel puțin lunar în timpul tratamentului și cum este indicat de eventuala apariție a unor simptome de hipotiroidism. Pacienții cu hipotiroidism simptomatic la terapia cu bexaroten au fost tratați cu suplimentare de hormon tiroidian, aceasta ducând la dispariția simptomelor.

Leucopenie

În studiile clinice s-a raportat leucopenia asociată tratamentului cu bexaroten. Majoritatea cazurilor s-au rezolvat după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Trebuie determinată valoarea inițială a numărului leucocitelor cu formula leucocitară, iar acestea trebuie repetate săptămânal în prima lună, apoi lunar.

Anemie

În studiile clinice s-a raportat anemia asociată tratamentului cu bexaroten. Trebuie determinată valoarea inițială a hemoglobinei, iar aceasta trebuie repetată săptămânal în prima lună, apoi lunar. Scăderea hemoglobinei poate fi tratată conform practicii medicale curente.

Tulburari psihiatrice

La pacienții tratați cu retinoizi administrați sistemic, inclusiv bexaroten, au fost raportate depresie, agravare a depresiei, anxietate și modificări ale dispoziției. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu antecedente de depresie. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor de depresie și se recomandă un tratament adecvat, dacă este necesar. Conștientizarea de către familie sau prieteni poate fi utilă pentru a detecta deteriorarea sănătății mintale.

Opacifierea cristalinului

După tratamentul cu bexaroten, la unii pacienții s-a observat opacitate nedetectată anterior sau o modificare a opacității deja existente, fără legătură cu durata tratamentului sau nivelul dozei de expunere. Dată fiind prevalența și rata naturală de formare a cataractei la pacienții vârstnici incluși în studiul clinic, nu a fost evidentă vreo legătură între formarea opacității și administrarea bexarotenului. Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea influenței unui tratament îndelungat cu bexaroten asupra opacității cristalinului la om. Oricare pacient tratat cu bexaroten care prezintă dificultăți vizuale trebuie supus unui examen oftalmologic adecvat.

Suplimentarea cu vitamina A

Din cauza legăturii dintre bexaroten și vitamina A, pacienților trebuie să li se recomande să limiteze suplimentarea cu vitamina A la ≤15 000 UI/zi pentru a evita eventuale efecte toxice aditive.

Pacienții cu diabet zaharat

Bexaroten trebuie administrat cu precauție pacienților care utilizează insulină, agenți care stimulează secreția de insulină (ex. sulfoniluree) sau sensibilizatori de insulină (ex. tiazolidindione). Prin mecanismul său de acțiune cunoscut, bexarotenul poate crește efectul acestor agenți, iar aceasta poate duce le hipoglicemie. Nu s-au semnalat cazuri de hipoglicemie asociate utilizării bexaroten în monoterapie.

Fotosensibilitate

Utilizarea unor retinoizi s-a asociat cu fotosensibilitate. Pacienților trebuie să li se recomande să reducă cât mai mult expunerea la soare sau la solar în timpul tratamentului cu bexaroten, deoarece rezultatele in vitro arată că bexarotenul poate avea un efect de fotosensibilizare.

Contraceptive orale

Bexarotenul poate induce potențial enzimele metabolice și prin aceasta, teoretic, se poate reduce eficacitatea contraceptivelor estroprogestive. Astfel, dacă tratamentul cu bexaroten se administrează unei femei în perioadă fertilă, este necesară utilizarea unei metode de contracepție non-hormonală, deoarece bexaroten aparține unei clase terapeutice cu risc mare de malformații la om.

Copii și adolescenți

Targretin nu este recomandat la copii (cu vârsta sub 18 ani).

Targretin conține o cantitate mică de sorbitol, așadar pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectul altor substanțe asupra bexarotenului

Nu s-au efectuat studii oficiale cu privire la evaluarea interacțiunilor cu bexaroten. Datorită metabolizării oxidative a bexarotenului de către citocromul P450 3A4 (CYP3A4), administrarea concomitentă cu alte substrate CYP3A4 cum ar fi ketoconazolul, itraconazolul, inhibitorii de protează, claritromicina și eritromicina, poate duce teoretic la creșterea concentrației bexarotenului în plasmă. În afară de aceasta, administrarea concomitentă a inductorilor de CYP3A4 cum ar fi rifampicina, fenitoina, dexametazona sau fenobarbitalul, poate teoretic determina o reducere a concentrațiilor plasmatice ale bexarotenului.

Se recomandă atenție când medicamentul se administrează în asociere cu substraturi ale CYP3A4 care prezintă un indice terapeutic restrâns, cum sunt medicamentele imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus, sirolimus) sau medicamente citotoxice metabolizate de CYP3A4, cum sunt ciclofosfamidă, etoposid, finasteridă, ifosfamidă, tamoxifen, alcaloizi din Vinca.

O analiză populațională a concentrațiilor plasmatice de bexaroten la pacienții cu CTCL a evidențiat faptul că administrarea concomitentă a gemfibrozilului a dus la o creștere substanțială a concentrațiilor plasmatice de bexaroten. Mecanismul acestei interacțiuni nu este cunoscut. În condiții similare, concentrațiile de bexaroten nu au fost afectate de administrarea concomitentă de atorvastatină sau levotiroxină. Nu se recomandată administrarea concomitentă a gemfibrozilului cu bexaroten.

Efectul bexarotenului asupra altor substanțe

Există date conform cărora bexarotenul poate induce CYP3A4. Ca atare, administrarea repetată de bexaroten poate duce la autoinducția metabolizării și, mai ales la doze de peste 300 mg/m²/zi, poate crește rata metabolizării, scăzând concentrația plasmatică a altor substanțe metabolizate de citocromul P450 3A4, cum ar fi tamoxifenul. De exemplu bexarotenul poate reduce eficacitatea contraceptivelor orale (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Bexarotenul ar putea crește acțiunea insulinei, a agenților care stimulează secreția de insulină (de exemplu sulfoniluree) sau a sensibilizatorilor insulinei (de exemplu tiazolidindione), conducând la hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni cu testele de laborator

Nivelele valorilor de CA125 la pacientele cu cancer ovarian pot fi accentuate de terapia cu bexaroten.

Interacțiuni alimentare

În toate studiile clinice, pacienții au fost instruiți să ia capsulele Targretin în timpul sau imediat după masă. Într-un studiu clinic, s-a stabilit că valorile plasmatice ale ASC și Cmax pentru bexaroten au crescut substanțial după ingerarea unor mese cu conținut de grăsime, comparativ cu cazurile în care s-a administrat o soluție de glucoză. Deoarece datele de siguranță și eficacitate din studiile clinice s-au obținut după administrarea cu alimente, se recomandă luarea capsulelor Targretin în timpul meselor.

Deoarece metabolizarea oxidativă a bexarotenului se realizează la nivelul citocromului P450 3A4, sucul de grepfrut poate teoretic duce la o creștere a concentrației plasmatice de bexaroten.

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea bexarotenului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere. Doar pe baza comparației dintre studiile la animale și expunerea pacienților la bexaroten nu s-a putut stabili o limită de siguranță pentru teratogenitate la om (vezi secțiunea 5.3). Bexaroten este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Dacă acest medicament este utilizat accidental în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, aceasta trebuie informată cu privire la pericolele potențiale pe care le prezintă medicamentul pentru făt.

Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în cazul utilizării bexarotenului. Un test de sarcină sensibil negativ (ex. gonadotrofină corionică umană beta, beta-HCG) trebuie efectuat cu o săptămână înainte de inițierea tratamentului. Măsurile contraceptive eficace trebuie utilizate de la momentul testului de sarcină negativ până la inițierea terapiei, în timpul terapiei și pentru cel puțin o lună după întreruperea tratamentului. Când este necesară contracepția, se recomandă să se utilizeze simultan două metode fiabile de contracepție. Bexarotenul este un inductor potențial al enzimelor metabolice și prin aceasta, teoretic, poate reduce eficacitatea contraceptivelor estroprogestive (vezi pct. 4.5). Astfel, dacă tratamentul cu bexaroten se administrează unei femei la vârstă fertilă, se recomandă utilizarea unei metode

contraceptive non-hormonală fiabile. Pacienții bărbați cu partenere sexuale care sunt gravide, posibil gravide sau pot deveni gravide în timpul tratamentului cu bexaroten și cel puțin o lună după luarea ultimei doze, trebuie să utilizeze prezervativ în timpul actului sexual.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă bexarotenul se excretă în laptele uman. Bexarotenul nu trebuie utilizat la femei care alăptează.

Fertilitatea

Nu există date obținute la om cu privire la efectul bexarotenului asupra fertilității. La câinii masculi, au fost documentate unele efecte (vezi pct. 5.3). Nu se pot exclude efectele asupra fertilității.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este de notat că s-au observat amețeli și dificultăți vizuale la pacienții tratați cu Targretin. Pacienții care prezintă amețeli sau tulburări de vedere nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranța bexarotenului a fost cercetată în studii clinice la 193 de pacienți cu CTCL, cărora li s-a administrat bexaroten până la 118 săptămâni și la 420 pacienți cu cancer non-CTCL în alte studii.

La 109 pacienții cu CTCL tratați cu doza inițială recomandată de 300 mg/m2/zi, cele mai frecvent raportate reacții adverse la Targretin au fost hiperlipemia, (în primul rând trigliceride crescute (74%)), hipotiroidismul (29%), hipercolesterolemia (28%), cefaleea (27%), leucopenia

(20%), pruritul (20%), astenia (19%), erupțiile cutanate (16%), dermatita exfoliativă (15%) și

dureri (12%).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

În studii clinice la pacienții cu CTCL (N=109) tratați cu doza inițială recomandată de 300 mg/m²/zi s-au raportat următoarele reacții adverse în legătură cu Targretin. Frecvențele reacțiilor adverse sunt clasificate după cum urmează: Foarte frecvente (>1/10), Frecvente (>1/100, <1/10), Mai puțin frecvente (>1/1.000, <1/100), Rare (>1/10.000, <1/1.000) și Foarte rare (<1/10.000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2 Reacții adverse raportate la pacienți în cadrul studiilor clinice

1: reacții adverse observate cu frecvență crescută când bexarotenul s-a administrat în doză de

>300 mg/m²/zi.

2: reacții adverse observate cu frecvență crescută când bexarotenul s-a administrat în doză de

>300 mg/m²/zi la pacienții cu cancer non-CTCL.

3: reacții adverse observate cu frecvență crescută când bexarotenul s-a administrat în doză de

>300 mg/m²/zi (comparativ cu administrarea la pacienții cu CTCL la 300 mg/m²/zi) la pacienții cu

cancer non- CTCL.

S-au observat reacții adverse adiționale când a fost utilizat în afara dozelor și indicației recomandate (ex. utilizat în CTCL la o doză inițială de >300mg/m²/zi sau în indicații de cancer, non-CTCL):

Reacții adverse observate recent

Echimoză, petechii, leucocite anormale, tromboplastină scăzută, eritrocite anormale, deshidratare, hormon gonadotropic luteinizant crescut, pierdere ponderală, fosfatază alcalină crescută, creatinin fosfochinază crescută, lipază crescută, hipercalcemie, migrene, nevrită periferică, parestezie, hipertonie, confuzie, anxietate, labilitate emoțională, somnolență, libido scăzut, nervozitate, nictalopie, nistagmus, tulburări de lacrimație, tinnitus, pervertirea gustului, dureri toracice anterioare, aritmie, tulburări vasculare periferice, edem generalizat, hemoptizie, dispnee, tuse cu frecvență crescută, sinuzită, faringită, disfagie, ulcerații ale cavității bucale, moniliază orală, stomatită, dispepsie, sete, scaun anormal, eructații, erupții cutanate vezicobuloase, erupții cutanate maculopapulare, crampe la nivelul membrelor inferioare, hematurie, sindrom gripal, dureri pelvice și miros corporal.

S-au observat și următoarele cazuri unice: deprimarea măduvei osoase, protrombină scăzută, hormon gonadotrofic luteinizant scăzut, amilază crescută, hiponatremie, hipokalemie, hiperuricemie, hipocolesterolemie, hipolipemie, hipomagneziemie, mers anormal, stupoare, parestezie circumorală, gândire anormală, dureri oculare, hipovolemie, hematom subdural, insuficiență cardiacă congestivă, palpitații, epistaxie, anomalii vasculare, tulburări vasculare, paloare, pneumonie, tulburări respiratorii, tulburări pulmonare, tulburări pleurale, colecistită,

leziuni hepatice, icter, icter colestatic, melenă, vărsături, laringism, tenesme, rinită, apetit crescut, gingivită, herpes zoster, psoriazis, furunculoză, dermatită de contact, seboree, dermatită lichenoidă, artrită, tulburări articulare, retenție urinară, urinare dificilă, poliurie, nicturie, impotență, anomalie urinară, creșterea sânilor, carcinom, reacție de fotosensibilitate, edem facial, stare de rău, infecție virală, abdomen crescut.

Majoritatea reacțiilor adverse s-au observat cu o incidență crescută la doze de peste

300 mg/m²/zi. În general, acestea s-au rezolvat fără sechele după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, dintr-un total de 810 pacienți, inclusiv cei fără caracter malign, tratați cu bexaroten, s-au observat trei reacții adverse grave cu final letal (pancreatită acută, hematom subdural și insuficiență hepatică). Dintre acestea, ulterior s-a constat că insuficiența hepatică nu s-a datorat bexarotenului și a fost singura apărută la un pacient cu CTCL.

Hipotiroidismul apare în general la 4-8 săptămâni după începerea terapiei. Poate fi asimptomatic și răspunde la tratamentul cu tiroxină, rezolvându-se după întreruperea tratamentului.

Bexarotenul are un profil de reacții adverse diferit de al celorlați retinoizi selectivi pentru receptorii ne-retinoizi X (RXR) administrați pe cale orală. Din cauza activității sale primare de legare de RXR, bexarotenul este mai puțin probabil să determine toxicitate cutaneo-mucoasă, la nivelul unghiilor și părului; artralgie; și mialgie; care sunt frecvent raportate pentru agenții care se leagă de receptorii acidului retinoic (RAR).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin

intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj cu Targretin. Semnele și simptomele manifestate de pacient în cazul oricărui supradozaj trebuie tratate cu măsuri suportive.

Doze de până la 1000 mg/m²/zi de bexaroten s-au fost administrate în studii clinice fără efecte toxice acute. Doze unice de 1500 mg/kg (9000 mg/m²) și 720 mg/kg (14400 mg/m²) au fost tolerate fără toxicitate semnificativă la șobolani, respectiv câini.