Grupa farmacoterapeutică: medicamente administrate în diabetul zaharat, medicamente ce reduc glicemia, excluzând insulinele, codul ATC: A10BJ05

Mecanism de acţiune

Dulaglutid este un agonist al receptorilor pentru peptidul 1 glucagon-like (GLP-1). Molecula este alcătuită din 2 lanţuri identice cu legătură disulfidică, fiecare conţinând o secvenţă modificată analogă GLP-1 uman care are o legătură covalentă printr-un element de legătură de tip peptidă mică cu un fragment (Fc) de lanţ greu de imunoglobulină G4 (IgG4) umană modificată. Porţiunea analogă GLP-1 a dulaglutid are caracter omolog în proporţie de aproximativ 90% cu GLP-1 nativ uman (7-37). GLP-1 nativ are un timp de înjumătăţire plasmatică de 1,5-2 minute din cauza degradării de către DPP-4 şi a eliminării renale. Spre deosebire de GLP-1 nativ, dulaglutid este rezistent la degradarea de către DPP-4 şi are o dimensiune mare care încetineşte absorbţia şi reduce eliminarea pe cale renală. Aceste caracteristici de proiectare duc la o formă farmaceutică solubilă şi un timp crescut de înjumătăţire plasmatică de 4,7 zile, care îl fac adecvat pentru administrarea subcutanată o dată pe săptămână. În plus, molecula de dulaglutid a fost concepută astfel încât să se prevină răspunsul imun dependent de receptorul Fcγ şi să i se reducă potenţialul imunogen.

Dulaglutid prezintă o serie de acţiuni antihiperglicemice ale GLP-1. În prezenţa unor concentraţii crescute ale glucozei, dulaglutid determină creşterea valorilor intracelulare ale AMP ciclic (AMPc) în celulele beta-pancreatice, ducând la eliberarea de insulină. Dulaglutid suprimă secreţia de glucagon, fiind ştiut faptul că la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 acesta prezintă valori inadecvat crescute.

Concentraţiile mai mici de glucagon duc la scăderea producţiei hepatice de glucoză. De asemenea,

dulaglutid încetineşte evacuarea gastrică. Efecte farmacodinamice

Dulaglutid îmbunătăţeşte controlul glicemic prin efecte susţinute de scădere a concentraţiilor de glucoză à jeun, preprandiale şi postprandiale la pacienţii cu diabet zaharat tip 2, începând după prima doză de dulaglutid administrată şi persistă pe durata intervalului de administrare o dată pe săptămână.

La pacienţi cu diabet zaharat tip 2, un studiu de evaluare a proprietăţilor farmacodinamice efectuat cu dulaglutid a demonstrat restabilirea primei faze a secreţiei insulinice la un nivel care le depăşeşte pe cele observate la voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat placebo şi a îmbunătăţit a doua fază a secreţiei insulinice ca răspuns la un bolus intravenos de glucoză. În acelaşi studiu, comparativ cu placebo, o doză unică de 1,5 mg dulaglutid a crescut secreţia insulinică maximă la nivelul celulelor β şi a stimulat funcţia β-celulară la pacienţii cu diabet zaharat tip 2.

În concordanţă cu profilul farmacocinetic, dulaglutid are un profil farmacodinamic adecvat pentru administrarea o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Controlul glicemic

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid au fost evaluate în zece studii de fază 3 randomizate, controlate, care au înrolat 8035 pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Dintre aceştia, 1644 au avut vârsta ≥ 65 de ani, iar 174 dintre ei ≥ 75 de ani. Aceste studii au înrolat 5650 pacienţi trataţi cu dulaglutid, dintre care 1558 au utilizat Trulicity 0,75 mg o dată pe săptămână, 2862 au administrat Trulicity 1,5 mg o dată pe săptămână, 616 au administrat doza de Trulicity de 3 mg săptămânal şi 614, doza de Trulicity de 4,5 mg săptămânal. În toate studiile, dulaglutid a determinat îmbunătăţirea semnificativă din punct de vedere clinic a controlului glicemic determinat prin intermediul hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c).

Monoterapie

Dulaglutid a fost studiat într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu control activ, care a evaluat monoterapia comparativ cu metformin. Trulicity administrat în doze de 1,5 mg şi 0,75 mg a fost superior faţă de metformin (1500-2000 mg/zi) în ceea ce priveşte reducerea HbA1c şi, la 26 de săptămâni, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au atins valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5% cu Trulicity 1,5 mg şi Trulicity 0,75 mg, comparativ cu metformin.

Tabelul 2. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ care a evaluat monoterapia cu două doze de dulaglutid comparativ cu metformin

† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru noninferioritate;

†† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid

faţă de metformin, evaluată numai pentru HbA1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu metformin

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

GAJ = glicemie à jeun; DCCT = Controlul diabetului și studiul complicațiilor; IFCC = Federația Internațională de Chimie Clinică și Medicină de Laborator

Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi cu metformin au fost de 0,62, 0,15 şi respectiv de 0,09 episoade/pacient-an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă.

Terapie în asociere cu metformin

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid au fost investigate într-un studiu efectuat cu placebo şi cu control activ (sitagliptin 100 mg zilnic) şi cu durata de 104 săptămâni, toate administrate în asociere cu metformin. Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg a dus la reducerea superioară a valorilor HbA1c, comparativ cu sitagliptin, la 52 de săptămâni, existând totodată o proporţie semnificativ mai mare pacienţi care au obţinut valorile-ţintă ale HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5%. Aceste efecte s-au menţinut până la finalul studiului (104 săptămâni).

Tabelul 3. Rezultatele unui studiu cu durata de 104 săptămâni, controlat cu placebo şi cu control

activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu sitagliptin

†† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu sitagliptin, evaluată numai pentru HbA1c la 52 şi 104 săptămâni

‡‡ Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,001 pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu placebo, evaluată numai pentru HbA1c

** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo

## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu sitagliptin

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi cu sitagliptin au fost de 0,19, 0,18 şi respectiv 0,17 episoade/pacient-an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid.

Siguranţa şi eficacitatea dulaglutidului au fost, de asemenea, investigate într-un studiu cu control activ (liraglutid 1,8 mg zilnic) cu durata de 26 de săptămâni, ambele administrate în asociere cu metformin. Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg a determinat scăderea similară a HbA1c şi obţinerea valorilor-ţintă ale HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5% la un număr similar de pacienţi, comparativ cu liraglutid.

Tabelul 4. Rezultatele unui studiu cu durata de 26 de săptămâni şi cu control activ efectuat cu o doză

de dulaglutid, comparativ cu liraglutid

‡ Valoarea p unidirecţională < 0,001, pentru noninferioritatea dulaglutid comparativ cu liraglutid,

evaluată numai pentru HbA1c.

# p < 0,05 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu liraglutid.

+ Pacienţii randomizaţi pentru a utiliza tratament cu liraglutid au primit o doză iniţială de 0,6 mg/zi.

După săptămâna 1, doza a fost crescută la 1,2 mg/zi şi apoi în săptămâna 2 la 1,8 mg/zi.

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Rata hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg a fost de 0,12 episoade/pacient-an şi de 0,29 episoade/pacient-an pentru cel cu liraglutid. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă.

Terapie în asociere cu metformin şi sulfoniluree

Într-un studiu cu control activ, cu durata de 78 de săptămâni, dulaglutid a fost comparat cu insulina glargin, ambele administrate împreună cu terapie de fond cu metformin şi o sulfoniluree. La 52 de săptămâni, Trulicity 1,5 mg a demonstrat scăderea superioară a valorii HbA1c faţă de insulina glargin, care s-a menţinut la 78 de săptămâni, iar scăderea HbA1c cu Trulicity 0,75 mg a fost non-inferioară insulinei glargin. Sub tratament cu Trulicity 1,5 mg, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% sau ≤ 6,5% la 52 şi 78 de săptămâni comparativ cu insulina glargin.

Tabelul 5. Rezultatele unui studiu cu durata de 78 de săptămâni, cu control activ, efectuat cu două

doze de dulaglutid, comparativ cu insulina glargin

† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru noninferioritate;

†† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid

faţă de insulină glargin, evaluată numai pentru HbA1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin

+ Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare-ţintă a glicemiei

plasmatice în condiții de repaus alimentar< 5,6 mmol/l

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 1,67, 1,67 şi respectiv 3,02 episoade/pacient-an. S-au observat două cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid 1,5 mg şi două cazuri de hipoglicemie severă cu insulină glargin.

Terapie în asociere cu sulfoniluree

Siguranta si eficacitatea dulaglutidului în asociere cu sulfoniluree au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, pe o durată de 24 săptămâni. Tratamentul cu Trulicity 1,5mg în asociere cu glimepiridă a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, în comparație cu placebo plus glimepiridă, la 24 de săptămâni. După administrarea de Trulicity 1,5mg, un procent semnificativ mai mare de pacienți au obținut valoarea țintă pentru HbA1c < 7,0 % și ≤ 6,5 % la 24 de săptămâni, comparativ cu placebo.

Tabelul 6. Rezultatele unui studiu placebo controlat, de 24 săptămâni, privind terapia cu dulaglutid în asociere cu glimepiridă

‡‡ p < 0,001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I

** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu dulaglutid 1,5mg și administrarea de placebo au fost de 0,90, respectiv de 0,04 episoade/pacient-an. Nu au fost observate cazuri de hipoglicemie severă în cazul tratamentului cu dulaglutid sau administrării placebo.

Terapie în asociere cu inhibitor SGLT2, împreună cu sau fără metformin

Siguranţa şi eficacitatea dulaglutidului în asociere cu inhibitorul cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) (96% în asociere cu metformin şi 4% fără metformin) au fost investigate în cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni. Tratamentul cu Trulicity 0,75 mg sau cu Trulicity 1,5 mg în asociere cu terapia cu SGLT2i a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, comparativ cu placebo asociat la terapia cu SGLT2i la 24 de săptămâni. După administrarea Trulicity atât în doza de 0,75 mg, cât şi în cea de 1,5 mg, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut valoarea ţintă pentru HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5% la 24 de săptămâni, comparativ cu placebo.

Tabelul 7. Rezultatele unui studiu placebo controlat de 24 de săptămâni privind terapia cu dulaglutid în asociere cu SGLT2i

‡‡ p < 0,001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând

probabilitatea unei erori de tip I

** p < 0,001 pentru grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo

^ Pacienții care s-au retras din tratamentul randomizat înainte de săptămâna 24 au fost considerați ca fiind pacienți care nu au atins ținta

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu dulaglutid 0,75 mg, dulaglutid 1,5 mg şi administrarea de placebo au fost de 0,15, 0,16 şi, respectiv, 0,12 episoade/pacient-an.

Hipoglicemia severă a fost raportată de un pacient din grupul tratat cu dulaglutid 0,75 mg în asociere cu SGLT2i şi de niciunul din grupul tratat cu dulaglutid 1,5 mg sau cu administrare de placebo.

Terapie în asociere cu metformin şi pioglitazonă

Într-un studiu efectuat cu placebo şi cu control activ (exenatid de două ori pe zi), ambele administrate în asociere cu metformin şi pioglitazonă, Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg a demonstrat superioritate în ceea ce priveşte scăderea HbA1c, comparativ cu placebo şi exenatid, existând totodată o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% sau ≤ 6,5%.

Tabelul 8. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu control activ, efectuat cu două

doze de dulaglutid, comparativ cu exenatid

†† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid

faţă de exenatid, evaluată numai pentru HbA1c

‡‡ Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,001 pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu placebo, evaluată numai pentru HbA1c

* p < 0,05, ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo

# p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu exenatid

+ Doza de exenatid a fost de 5 mcg de două ori pe zi în primele 4 săptămâni şi de 10 mcg de două

ori pe zi ulterior

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu exenatid de două ori pe zi au fost de 0,19, 0,14 şi respectiv de 0,75 episoade/pacient-an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid şi s-au observat două cazuri de hipoglicemie severă pentru tratamentul cu exenatid de două ori pe zi.

Terapie în asociere cu insulină bazală titrată, cu sau fără metformin

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu o durată de 28 de săptămâni, Trulicity 1,5 mg a fost comparat cu placebo ca terapia adăugată la tratamentul cu insulină bazală titrată (88% cu și 12% fără metformin) pentru a evalua efectele asupra controlului glicemiei și siguranței. Pentru a optimiza doza de insulină glargin, ambelor grupuri li s-a titrat tratamentul pentru o valoare țintă a glucozei serice à jeun <5,6 mmol/l. Doza inițiala medie de insulină glargin a fost de 37 unități/zi pentru pacienții cărora li se administra placebo și de 41unități/zi pentru pacienții cărora li se administra Trulicity 1,5

mg. Dozele inițiale de insulină glargină la pacienții cu HbA1c <8,0% au fost fost reduse cu 20%. La finalul celor 28 de săptămâni de tratament doza a fost de 65 unități/zi și 51 unități/zi, pentru pacienții cărora li se administra placebo, respectiv Trulicity 1,5 mg. La 28 de săptămâni, tratamentul cu Trulicity 1,5 mg o dată pe săptămână a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, comparativ cu placebo și o creștere semnificativă a procentului de pacienți care au obținut valori țintă ale HbA1c < 7,0 % și ≤ 6,5 % (Tabel 9).

Tabel 9. Rezultatele unui studiu cu durata de 28 de săptămâni privind terapia cu dulaglutid, comparativ cu placebo, ca terapie adăugată la tratamentul cu insulină bazală titrată

‡‡ p < 0.001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând

probabilitatea unei erori de tip I

** p < 0.001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg și insulină glargin au fost de 3,38 episoade/pacient-an comparativ cu tratamentul cu insulină glargin și placebo unde ratele au fost de 4,38 episoade/pacient-an. Un pacient a raportat hipoglicemie severă în timpul tratamentului cu dulaglutid 1,5 mg în asociere cu insulina glargin și niciun eveniment hipoglicemic sever în timpul administrării de placebo.

Terapie în asociere cu insulină prandială, cu sau fără metformin

În acest studiu, pacienţii trataţi cu 1 sau 2 injecţii cu insulină pe zi înainte de înrolarea în studiu au întrerupt insulinoterapia anterioară studiului şi au fost randomizaţi pentru a li se administra dulaglutid o dată pe săptămână sau insulină glargin o dată pe zi, ambele în asociere cu insulină prandială lispro de trei ori pe zi, cu sau fără metformin. La 26 de săptămâni, ambele doze de Trulicity de 1,5 mg şi 0,75 mg au fost superioare insulinei glargin în privinţa reducerii HbA1c şi acest efect a fost susţinut la 52 de săptămâni. O proporţie mai mare de pacienţi au obţinut valori-ţintă ale HbA1c < 7,0% sau ≤ 6,5% la 26 de săptămâni şi < 7,0% la 52 de săptămâni comparativ cu insulina glargin.

Tabelul 10. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu control activ, efectuat cu două

doze de dulaglutid, comparativ cu insulină glargin

†† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid

faţă de insulină glargin, evaluată numai pentru HbA1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin

+ Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare-ţintă a glicemiei în

condiții de repaus alimentar de < 5,6 mmol/l

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 31,06, 35,66 şi respectiv 40,95 episoade/pacient-an. Zece pacienţi trataţi cu dulaglutid 1,5 mg, şapte trataţi cu dulaglutid 0,75 mg şi 15 dintre cei trataţi cu insulină glargin au raportat hipoglicemie severă.

Glicemia în condiții de repaus alimentar

Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri semnificative faţă de iniţial ale glicemiei în condiții de repaus alimentar. Cea mai mare parte a efectului asupra valorilor glicemiei în condiții de repaus alimentar a survenit înainte de 2 săptămâni. Scăderea glicemiei în condiții de repaus alimentar a fost menţinută pe cea mai lungă perioadă de studiu, de 104 săptămâni.

Glicemia postprandială

Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri semnificative ale valorilor medii ale glicemiei postprandiale faţă de iniţial (modificări la reperul temporal principal între -1,95 mmol/l şi -4,23 mmol/l faţă de iniţial).

Funcţia beta-celulară

Studiile clinice efectuate cu dulaglutid au indicat stimularea funcţiei beta-celulare determinată conform modelului de evaluare a homeostaziei (HOMA2-%B). Efectul durabil asupra funcţiei beta-celulare s-a menţinut pe cea mai lungă perioadă de studiu, de 104 săptămâni.

Greutatea corporală

Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg s-a asociat cu scăderea susţinută în greutate pe durata studiilor (între -0,35 kg şi -2,90 kg la reperul temporal final faţă de iniţial). Modificarea greutăţii corporale cu Trulicity 0,75 mg a variat între 0,86 kg şi -2,63 kg. Scăderea în greutate a fost observată la pacienţii

trataţi cu dulaglutid indiferent de prezenţa senzaţiei de greaţă, însă reducerea a fost mai mare numeric în grupul care a prezentat greaţă.

Rezultate raportate de pacienţi

Tratamentul cu dulaglutid a îmbunătăţit semnificativ nivelul total de satisfacţie asociată tratamentului comparativ cu cel cu exenatid de două ori pe zi. În plus, frecvenţa percepută a hiperglicemiei şi hipoglicemiei a fost semnificativ mai redusă comparativ cu exenatid de două ori pe zi.

Tensiunea arterială

Efectul dulaglutid asupra tensiunii arteriale evaluată conform Monitorizării tensiunii arteriale în ambulatoriu a fost evaluat într-un studiu care au înrolat 755 pacienţi cu diabet zaharat tip 2.

Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice (TAS) (diferenţă comparativ cu placebo -2,8 mmHg) la 16 săptămâni. Nu a existat nicio diferenţă asupra tensiunii arteriale diastolice (TAD). Rezultate similare pentru TAS şi TAD au fost demonstrate la săptămâna 26, reperul temporal final al studiului.

Evaluarea cardiovasculară

Meta-analiză a studiilor de fază 2 şi 3

Într-o meta-analiză a studiilor de înregistrare, de fază 2 şi 3, un număr total de 51 de pacienţi (dulaglutid: 26 [N = 3885]; toate braţele comparator: 25 [N = 2125]) au prezentat cel puţin un eveniment cardiovascular (CV) (deces de cauză CV, IM fără rezultat fatal, accident vascular-cerebral fără rezultat fatal sau spitalizare pentru angină instabilă). Rezultatele au demonstrat că nu a existat nicio creştere a riscului CV cu dulaglutid comparativ cu terapiile control (RR [rata de risc]: 0,57; IÎ [interval de încredere]: [0,30, 1,10]).

Rezultatele din studiul cu obiectiv cardiovascular

Studiul Trulicity cu obiectiv cardiovacular pe termen lung a fost un studiu clinic controlat cu placebo, dublu orb. Pacienții cu diabet zaharat tip 2 au fost alocați aleator fie pe Trulicity 1,5 mg (4949), fie pe placebo (4952), ambele în asociere cu terapia standard pentru diabetul zaharat tip 2 (doza de 0,75 mg nu a fost administrată în acest studiu). Mediana perioadei de urmărire în studiu a fost de 5,4 ani.

Vârsta medie a fost de 66,2 ani, IMC mediu a fost de 32,3 kg/m² și 46,3% dintre pacienți au fost femei. Au fost 3114 (31.5%) pacienți cu boală CV stabilită. Valoarea medianei HbA1c de referință a fost de 7,2%. Brațul de tratament cu Trulicity a inclus pacienți ≥ 65 ani (n = 2619) și ≥ 75 ani (n = 484) și pacienți cu insuficiență renală ușoară (n = 2435), moderată (n = 1031) sau severă (n = 50).

Criteriul de evaluare primar a fost timpul de la randomizare până la prima apariție a oricăror evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE): deces de cauză CV, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal. Trulicity a fost superior în prevenirea MACE în comparație cu placebo (Figura 1). Fiecare componentă MACE a contribuit la reducerea MACE, așa cum se arată în figura 2.

Figura 1. Curba Kaplan-Meier a timpului până la prima apariție a obiectivului urmărit: deces de cauză CV, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal, în studiul pe termen lung cu obiectiv cardiovascular, efectuat cu dulaglutid

Figura 2: Graficul tip forest plot al analizelor privind tipurile de evenimente cardiovasculare individuale, decesul de orice cauză și consistența efectului în subgrupuri, pentru obiectivul principal

O reducere semnificativă și susținută a nivelului HbA1c din momentul de referință până la luna 60 a fost observată cu Trulicity versus placebo, în asociere cu terapia standard (-0,29% versus 0,22%; diferența estimată de tratament -0,51% [-0,57; -0,45]; p <0,001 ). Au fost semnificativ mai puțini pacienți în grupul Trulicity care au primit un tratament antihiperglicemic suplimentar în comparație cu placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p <0,001).

Terapia cu dulaglutid 4,5 mg, 3 mg şi 1,5 mg în asociere cu metformin

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid în doză de 3 mg şi 4,5 mg o dată pe săptămână comparativ cu dulaglutid în doză de 1,5 mg o dată pe săptămână asociat la metformin a fost investigat în cadrul unui studiu cu durata de 52 de săptămâni. La 36 de săptămâni, ambele doze de Trulicity, de 3 mg şi 4,5 mg, au fost superioare dozei de Trulicity de 1,5 mg în reducerea valorilor HbA1c şi a greutăţii corporale. O proporţie mai mare de pacienţi au obţinut valorile ţintă ale HbA1c de < 7,0 % sau ≤ 6,5 % la 36 de săptămâni cu dozele de Trulicity de 3 mg şi 4,5 mg. Proporțiile pacienților care au obținut reduceri cu ≥ 5 % ale greutății corporale față de inițial au fost de 31 %,

40 % și 49 % pentru Trulicity în doza de 1,5 mg, 3 mg şi, respectiv, 4,5 mg. Efectele tratamentului s-

au menţinut pe parcursul celor 52 de săptămâni.

Tabelul 11. Rezultatele unui studiu cu control activ care a comparat trei doze de dulaglutid

# p <0,05, ## p< 0, 001 pentru superioritate comparativ cu dulaglutid 1,5 mg, valori p ajustate cu controlarea erorii de tip 1 generale

‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 comparativ cu dulaglutid 1,5 mg

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Rezultatele vizează efectul sub tratament (analiza se bazează pe modele mixte pentru măsurători repetate sau regresie logistică longitudinală).

Figura 3. Modificarea medie a valorilor HbA1c (%) şi a greutăţii corporale (kg) între momentul iniţial şi săptămâna 52

Ratele de incidenţă ale episoadelor documentate de hipoglicemie simptomatică cu dulaglutid în dozele de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg au fost de 0,07, 0,05 şi, respectiv, 0,07 episoade/pacient/an. Un pacient a raportat hipoglicemie severă cu doza de dulaglutid de 1,5 mg, niciun pacient nu a raportat vreun episod cu doza de dulaglutid 3 mg şi un pacient a raportat un episod cu doza de dulaglutid 4,5 mg.

Grupe speciale de pacienți

Utilizarea la pacienți cu insuficiență renală

Într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni, Trulicity administrat în doze de 1,5 mg și 0,75 mg a fost comparat cu insulina glargin titrată, ca terapie adăugată la insulina prandială lispro, pentru a evalua efectul asupra controlului glicemic și siguranței la pacienți cu boală renală cronică moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] <60 și ≥15 ml/minut/1,73 m²). La randomizare, pacienților li s-a oprit tratamentul anterior cu insulină. În momentul de referinţă, media eRFG era de 38 ml/minut/1,73 m², 30% dintre pacienți aveau eRFG < 30 ml/minut/1,73 m².

În săptămâna 26, ambele doze de Trulicity 1,5 mg și 0,75 mg au fost non-inferioare insulinei glargin în reducerea HbA1c, iar acest efect s-a menţinut la 52 de săptămâni. O proporție similară de pacienți au atins valoarea țintă a HbA1c < 8,0 % la 26 și 52 de săptămâni cu ambele doze de dulaglutid, precum şi cu insulina glargin.

Tabelul 12. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu comparator activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu insulina glargin (la pacienți cu boală renală cronică moderată până la severă)

† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru non-inferioritatea dulaglutid faţă de insulină glargin

## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin

⁺ Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare ţintă a glicemiei à jeun de ≤ 8,3 mmol/l

a valoare a HbA1c de 8,0 % (DCCT) corespunde la 63,9 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 10,1 mmol/l)

Ratele hipoglicemiei simptomatice documentate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi dulaglutid 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 4,44, 4,34 şi respectiv 9,62 episoade/pacient-an.

Nu s-au raportat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid 1,5 mg, s-au raportat șase cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid 0,75 mg şi șaptesprezece cazuri de hipoglicemie severă cu insulină glargin. Profilul de siguranţă al dulaglutid la pacienții cu insuficiență renală a fost similar celui observat în alte studii cu dulaglutid.

Utilizare la copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea dulaglutidei 0,75 mg și 1,5 mg o dată pe săptămână la copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste au fost comparate cu placebo adăugat doar la dietă și exerciții fizice, cu sau fără metformină și/sau insulină bazală. Perioada dublu-orb controlată cu placebo a durat 26 de săptămâni, după care pacienții alocați la placebo au început 26 de săptămâni de tratament deschis cu dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămână, iar pacienții cărora li s-a administrat dulaglutidă au continuat cu dulaglutidă în doza atribuită, studiu cu braț deschis. La 26 de săptămâni, dulaglutida a fost superioară tratamentului cu placebo în scăderea HbA1c.

Tabelul 13. Rezultate glicemice la copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2, cu control glicemic inadecvat în ciuda dietei și a exercițiilor fizice (cu sau fără metformină și/sau insulină bazală)

# p < 0,05, ## p < 0,001 pentru superioritate în comparație cu placebo, valorile p ajustate cu eroarea generală de tip I controlată.

‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 pentru superioritate în comparație cu placebo.

a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l)

b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

c Rezultate combinate pentru Trulicity 0,75 mg și 1,5 mg. Compararea celor două doze împreună și individual cu placebo a fost prespecificată cu eroarea generală de tip I controlată.

d Estimările eficacității la obiectivul principal (26 de săptămâni) se bazează pe estimarea schemei de tratament, în timp ce estimările la sfârșitul extensiei deschise (52 de săptămâni) se bazează pe estimarea eficacității.

e Pacienții alocați la placebo pentru perioada inițială dublu-orb de 26 de săptămâni au început tratamentul cu dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămână pentru perioada de continuare, braț deschis, de 26 de săptămâni.

Absorbţie

După administrarea subcutanată la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, dulaglutid atinge concentraţii ^{plasmatice maxime în interval de 48 de ore. Valoarea medie a concentraţiei maxime (C}max^{) şi} expunerile totale (ASC) au fost de aproximativ 114 ng/ml şi respectiv 14 000 ng·oră/ml, după doze repetate de dulaglutid 1,5 mg, administrate subcutanat, la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost obţinute în interval de 2 - 4 săptămâni de administrare o dată pe săptămână a dulaglutid (1,5 mg). Expunerile după administrarea subcutanată a unor doze unice de dulaglutid (1,5 mg) la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului au fost comparabile. Biodisponibilitatea medie absolută a dulaglutid după administrarea subcutanată a unor doze unice de 1,5 mg şi 0,75 mg au fost de 47% şi respectiv 65%.

Biodisponibilitatea absolută după administrarea dozelor de 3 mg şi 4,5 mg a fost estimată a fi similară cu cea a dozei de 1,5 mg, deşi aceste doze nu au fost evaluate în studii specifice. Creşterea concentraţiei plasmatice de dulaglutid la doze cuprinse între 0,75 mg şi 4,5 mg este aproximativ proporţională cu doza administrată.

Distribuţie

Media la nivelul populaţiei a volumului aparent de distribuţie în compartimentul central a fost de

3,09 l, şi cea a volumului aparent de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 5,98 l. Metabolizare

Se presupune că dulaglutid este degradat în aminoacizii componenţi prin intermediul căilor generale de catabolizare a proteinelor.

Eliminare

Clearance-ul mediu aparent al delaglutid la nivelul populaţiei a fost de 0,142 l/oră şi timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost de aproximativ 5 zile.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Vârsta nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale dulaglutid.

Sex şi rasă

Sexul şi rasa nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra proprietăţilor

farmacocinetice ale dulaglutid.

Greutatea corporală sau indicele de masă corporală

Analizele farmacocinetice au demonstrat o relaţie inversă semnificativă statistic între greutatea corporală sau indicele masă corporală (IMC) şi expunerea la dulaglutid, deşi nu a existat niciun impact semnificativ din punct de vedere clinic al greutăţii corporale sau IMC asupra controlului glicemic.

Insuficiență renală

Proprietăţile farmacocinetice ale dulaglutid au fost evaluate într-un studiu de farmacologie clinică şi au fost în general similare între voluntarii sănătoşi şi pacienţi cu insuficienţă renală de la uşoară la severă (Cl Cr< 30 ml/minut), inclusiv boală renală în stadiu terminal (care necesita dializă).

Suplimentar, într-un studiu clinic de 52 de săptămâni la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și insuficienţă renală moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] <60 și ≥15 ml/minut/1,73 m²), profilul

farmacocinetic al Trulicity 0,75 mg şi 1,5 mg o dată pe săptămână a fost similar celui demonstrat în studiile clinice anterioare. Acest studiu clinic nu a înrolat pacienţi cu boală renală în stadiu terminal.

Insuficiență hepatică

Proprietăţile farmacocinetice ale dulaglutid au fost evaluate într-un studiu clinic de evaluare a farmacologiei, în care subiecţi cu insuficienţă hepatică au avut reduceri semnificative statistic ale expunerii la dulaglutid de până la 30% - 33% pentru valoarea medie a Cmax şi, respectiv, pentru ASC, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o creştere generală a tmax corespunzător dulaglutid în cazul gradelor mai avansate de insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio tendinţă asociată expunerii la dulaglutid corelată cu gradul de insuficienţă hepatică. Aceste efecte nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic.

Copii şi adolescenţi

A fost efectuată o analiză farmacocinetică populațională pentru dulaglutidă 0,75 mg și 1,5 mg utilizând date de la 128 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și mai puțin de 18 ani) cu diabet zaharat de tip 2. ASC la copii și adolescenți a fost cu aproximativ 37 % mai mică decât la pacienții adulți. Cu toate acestea, această diferență nu a fost determinată a fi semnificativă din punct de vedere clinic.