VOLIBRIS 10mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - VOLIBRIS 10mg
Volibris este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) clasele funcţionale II şi III conform clasificării OMS la pacienţii adulţi, incluzând utilizarea în tratamentul asociat (vezi pct. 5.1). Eficacitatea a fost demonstrată în HTAP idiopatică şi în HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv.
Volibris este indicat pentru tratamentul HTAP clasele funcţionale II şi III conform clasificării OMS la
adolescenţi şi copii (vârsta de 8 până la sub 18 ani), incluzând utilizarea în tratamentul în asociere. Eficacitatea a fost demonstrată în HTAP idiopatică, HTAP familială, HTAP în cadrul afecțiunilor congenitale corectate, precum şi în HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv (vezi pct. 5.1).
Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în tratamentul HTAP.
Doze
Adulţi
Administrarea ambrisentan în monoterapie
Volibris se administrează pe cale orală, în doză de 5 mg o dată pe zi pentru iniţierea tratamentului, doza putând fi crescută la 10 mg o dată pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate.
Administrarea ambrisentan în asociere cu tadalafil
În cazul utilizării în asociere cu tadalafil, Volibris trebuie administrat în doză de 10 mg o dată pe zi.
În studiul AMBITION, pacienţilor li s-a administrat ambrisentan în doză de 5 mg o dată pe zi în primele 8 săptămâni înainte de a se creşte doza la 10 mg, în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 5.1). În cazul utilizării în asociere cu tadalafil, pacienţilor li s-a administrat iniţial o doză de 5 mg ambrisentan şi 20 mg tadalafil. În funcţie de tolerabilitate, doza de tadalafil a fost crescută la 40 mg după
4 săptămâni, iar doza de ambrisentan a fost crescută la 10 mg după 8 săptămâni. Aceste modificări ale dozei au fost efectuate la mai mult de 90% din pacienţi. Dozele pot fi scăzute, de asemenea, în funcţie de tolerabilitate.
Date limitate sugerează că întreruperea bruscă a tratamentului cu ambrisentan nu este asociată cu
agravarea HTAP prin mecanism de rebound.
Administrarea ambrisentan în asociere cu ciclosporină A
Când este administrată concomitent cu ciclosporină A la adulţi, doza de ambrisentan trebuie să fie limitată la 5 mg în priză unică zilnică, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 8 până la sub 18 ani
Ambrisentan în monoterapie sau în asociere cu alte terapii pentru HTAP
Volibris se va administra pe cale orală conform schemei de administrare specificate mai jos.
| Greutate corporală (kg) | Doza iniţială administrată în priză unică zilnică (mg) | Ajustarea dozei ulterioare administrate în priză unică zilnică (mg)a |
| ≥50 | 5 | 10 |
| ≥35 până la <50 | 5 | 7,5 |
| ≥20 până la <35 | 2,5 | 5 |
| a =în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate (vezi pct. 5.1) | ||
Ambrisentan în asociere cu ciclosporină A
Când este administrată în asociere cu ciclosporină A la copii şi adolescenţi, doza de ambrisentan în cazul pacienţilor cu greutatea ≥50 kg trebuie să fie limitată la 5 mg în priză unică zilnică sau, în cazul
pacienţilor cu greutatea cuprinsă între ≥20 kg şi <50 kg, la 2,5 mg în priză unică zilnică. Pacientul
trebuie monitorizat cu atenţie (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Experienţa privind
administrarea ambrisentan la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
< 30 ml/min) este limitată; în cadrul acestui subgrup, terapia trebuie iniţiată cu prudenţă şi trebuie manifestată o atenţie deosebită dacă doza este crescută la 10 mg ambrisentan.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Ambrisentan nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (cu sau fără ciroză). Deoarece principalele căi de metabolizare a ambrisentanului sunt glucuronoconjugarea şi oxidarea, cu eliminarea ulterioară pe cale biliară, ar putea fi de aşteptat ca insuficienţa hepatică să crească expunerea (Cmax şi ASC) la ambrisentan. Prin urmare, administrarea ambrisentan nu trebuie iniţiată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, sau cu transaminaze hepatice crescute semnificativ din punct de vedere clinic (mai mult de 3 ori Limita Superioară a Normalului (>3xLSN); vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ambrisentan la copii cu vârsta sub 8 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date clinice (vezi pct. 5.3 privind datele disponibile la animalele tinere).
Mod de administrare
Volibris se administrează pe cale orală. Se recomandă înghiţirea comprimatului întreg, cu sau fără
alimente. Comprimatele nu trebuie tăiate, zdrobite sau mestecate.
Hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sarcina (vezi pct. 4.6).
Femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Alăptarea (vezi pct. 4.6).
Insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză) (vezi pct. 4.2).
Valorile iniţiale ale transaminazelor hepatice (aspartat-aminotransferaza (AST) şi/sau alanin-aminotransferaza (ALT)) >3xLSN (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară (vezi pct. 5.1).
Raportul beneficiu/risc al ambrisentan nu a fost studiat la un număr suficient de pacienţi cu HTAP clasa funcţională I - conform clasificării OMS.
Eficacitatea ambrisentan ca monoterapie nu a fost stabilită în cazul pacienţilor cu HTAP clasa funcţională IV - conform clasificării OMS. Dacă starea clinică se deteriorează, trebuie luat în considerare tratamentul recomandat în stadiile severe ale afecţiunii (de ex. epoprostenol).
Funcţia hepatică
HTAP a fost asociată cu anomalii ale funcţiilor hepatice. În cazul ambrisentan au fost observate cazuri sugestive pentru hepatită autoimună, incluzând posibila exacerbare a hepatitei autoimune pre-existente, afectare hepatică şi creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice, posibil legată de tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Prin urmare, transaminazele hepatice (ALT şi AST) trebuie evaluate anterior iniţierii tratamentului cu ambrisentan şi tratamentul nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu valori iniţiale ale ALT şi/sau AST > 3 x LSN (vezi pct. 4.3).
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de afectare hepatică şi se recomandă monitorizarea lunară a valorilor ALT şi AST. Dacă pacienţii prezintă o creştere susţinută, inexplicabilă, semnificativă clinic, a valorilor ALT şi/sau AST, sau dacă creşterea valorilor ALT şi/sau AST este însoţită de semne sau simptome de afectare hepatică (de exemplu icter), tratamentul cu ambrisentan trebuie întrerupt.
În cazul pacienţilor care nu prezintă icter sau simptome clinice de afectare hepatică, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului cu ambrisentan, numai după ce anomaliile enzimelor hepatice s-au remis. Se recomandă efectuarea unui consult gastro-enterologic.
Concentraţia hemoglobinei
Administrarea de antagonişti ai receptorilor de endotelină (ARE), inclusiv ambrisentan, a fost asociată cu reduceri ale concentraţiei hemoglobinei şi hematocritului. Majoritatea acestor reduceri au fost observate pe parcursul primelor 4 săptămâni de tratament, şi în general, hemoglobina s-a normalizat ulterior. Scăderea medie a concentraţiilor hemoglobinei faţă de valorile iniţiale (limite cuprinse între 0,9 până la 1,2 g/dl) a persistat timp de până la 4 ani de tratament cu ambrisentan, în cadrul studiilor clinice, pivot, de fază III, de lungă durată, cu extensie deschisă. În perioada după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de sânge (vezi pct. 4.8).
Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu ambrisentan la pacienţii cu anemie semnificativă clinic. Se recomandă măsurarea concentraţiilor hemoglobinei şi/sau hematocritului pe parcursul tratamentului cu ambrisentan, de exemplu la 1 lună, la 3 luni şi periodic în continuare, în concordanţă cu practica clinică. Dacă se observă o reducere semnificativă clinic a hemoglobinei sau a hematocritului, şi se exclud alte cauze ale apariţiei acestora, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Incidenţa anemiei a fost crescută atunci când ambrisentan a fost administrat în asociere cu tadalafil (frecvenţa de apariţie a acestei reacţii adverse fiind de 15%), comparativ cu incidenţa anemiei în cazul în care ambrisentan şi tadalafil au fost administrate ca monoterapie (7% şi, respectiv, 11%).
Retenţie lichidiană
După administrarea ARE, inclusiv ambrisentan, a fost observată apariţia edemului periferic. În studiile clinice cu ambrisentan, cele mai multe cazuri de edem periferic au fost de severitate medie spre moderată, deşi pot să apară cu o frecvenţă şi severitate mai mare la pacienţii cu vârsta ≥65 de ani.
Edemul periferic a fost raportat cu o frecvenţă mai mare în cazul administrării dozei de 10 mg
ambrisentan în studiile clinice pe termen scurt (vezi pct. 4.8).
Cazurile de retenţie lichidiană raportate după punerea pe piaţă au apărut în primele săptămâni după începerea tratamentului cu ambrisentan şi, în unele cazuri, au necesitat administrarea unui diuretic sau a spitalizării pentru tratamentul retenţiei lichidiene sau a insuficienţei cardiace decompensate. Dacă pacienţii au retenţie lichidiană pre-existentă, aceasta trebuie abordată şi tratată clinic corespunzător înainte de a începe tratamentul cu ambrisentan.
Dacă apare retenţie lichidiană semnificativă clinic, asociată sau nu cu creştere în greutate, trebuie avută în vedere efectuarea unei noi evaluări pentru a determina cauza, şi anume fie administrarea de ambrisentan, fie o insuficienţă cardiacă preexistentă, şi posibila necesitate de a administra un tratament specific sau de a întrerupe tratamentul cu ambrisentan. Incidenţa edemelor periferice a fost crescută atunci când ambrisentan a fost administrat în asociere cu tadalafil (frecvenţa de apariţie a acestei
reacţii adverse fiind de 45%), comparativ cu incidenţa edemelor periferice în cazul administrării ambrisentan şi tadalafil ca monoterapie (38% şi, respectiv, 28%). Incidenţa maximă a edemelor periferice a apărut în timpul primei luni de la iniţierea tratamentului.
Femei aflate la vârsta fertilă
Tratamentul cu Volibris nu trebuie iniţiat la femeile de vârstă fertilă, decât în cazurile în care rezultatul testului de sarcină efectuat înainte de iniţierea tratamentului este negativ şi dacă sunt folosite metode contraceptive eficace. Dacă există orice dubiu asupra metodei contraceptive ce trebuie urmată de către o anumită pacientă, trebuie luată în considerare efectuarea unui consult ginecologic. În timpul tratamentului cu ambrisentan se recomandă efectuarea lunară a testelor de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Boală pulmonară veno-ocluzivă
La pacienţii cu boală pulmonară veno-ocluzivă cărora li s-au administrat medicamente vasodilatatoare, ca de exemplu ARE, au fost raportate cazuri de edem pulmonar. Prin urmare, dacă pacienţii cu HTAP dezvoltă edem pulmonar acut când li se administrează ambrisentan, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei bolii pulmonare veno-ocluzive.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
Pacienţii care primesc tratament cu ambrisentan trebuie monitorizaţi atent când încep tratamentul cu rifampicină (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Excipienţi
Volibris 2,5 mg, 5 mg și 10 mg comprimate filmate
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Lecitină (soia)
Acest medicament conţine lecitină derivată din soia. Ambrisentan nu trebuie utilizat dacă un pacient
este hipersensibil la soia (vezi pct. 4.3).
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine sodiu”.
Volibris 5 mg şi 10 mg comprimate filmate
Lac de aluminiu roşu allura AC
Acest medicament colorantul azoic lac de aluminiu roşu allura AC (E129), care poate determina
reacţii alergice.
În cadrul studiilor non-clinice efectuate in vitro şi in vivo, ambrisentanul nu inhibă şi nici nu induce enzimele implicate în fazele I sau II ale metabolizării medicamentului, la concentraţii relevante clinic, sugerând prin aceasta un potenţial scăzut de afectare a profilului medicamentelor care sunt metabolizate pe aceste căi.
Potenţialul ambrisentanului de a induce activitatea CYP3A4 a fost studiat la voluntari sănătoşi; rezultatele sugerează absenţa efectului inductor al ambrisentanului asupra izoenzimei CYP3A4.
Ciclosporină A
Administrarea ambrisentan la starea de echilibru concomitent cu ciclosporină A, a determinat o creştere de 2 ori a expunerii la ambrisentan la voluntari sănătoşi. Aceasta se poate datora inhibării de către ciclosporina A a transportorilor şi a enzimelor metabolice implicate în farmacocinetica ambrisentan. De aceea, când este administrată concomitent cu ciclosporina A la pacienţi adulţi sau la copii şi adolescenţi cu greutatea corporală ≥50 kg, doza de ambrisentan trebuie să fie limitată la 5 mg în priză unică zilnică, iar în cazul copiilor şi adolescenţilor cu greutatea cuprinsă între ≥20 kg şi
<50 kg, aceasta trebuie limitată la 2,5 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). Doze multiple de ambrisentan nu au niciun efect asupra expunerii la ciclosporină A, şi nu este justificată nicio ajustare a dozei de ciclosporină A.
Rifampicină
Administrarea concomitentă de rifampicină (un inhibitor a polipeptidei transportoare a anionilor organici [OATP - Organic Anion Transporting Polypeptide], un inductor puternic al CYP3A şi 2C19 şi inductor al gpP şi uridin-difosfo-glucuronoziltransferazelor [UGT]) a fost asociată cu o creştere tranzitorie (de aproximativ 2 ori) a expunerii la ambrisentan în urma administrării dozelor iniţiale la voluntari sănătoşi. Cu toate acestea, până în ziua 8, administrarea la starea de echilibru a rifampicinei nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ambrisentan. Pacienţii cărora li se administrează tratament cu ambrisentan trebuie monitorizaţi atent când iniţiază tratamentul cu rifampicină (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Inhibitori de fosfodiesterază
Administrarea concomitentă de ambrisentan şi un inhibitor de fosfodiesterază, fie sildenafil sau tadalafil (amândouă substrat pentru CYP3A4) la voluntari sănătoşi, nu a afectat semnificativ farmacocinetica inhibitorilor de fosfodiesterază sau a ambrisentanului (vezi pct. 5.2).
Alte tratamente pentru HTAP
Eficacitatea şi siguranţa ambrisentan, administrat concomitent cu alte tratamente pentru HTAP (de ex. prostanoide şi stimulatori ai guanilat ciclazei solubile), nu a fost studiată în mod specific în studii clinice controlate efectuate la pacienţi cu HTAP (vezi pct. 5.1). Pe baza datelor cunoscute de metabolizare, nu sunt anticipate interacţiuni specifice între ambrisentan şi stimulatorii guanilat ciclazei solubile sau prostanoidele (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile cu aceste medicamente. Prin urmare, se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente.
Contraceptive orale
Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, administrarea ambrisentan 10 mg o dată pe zi, până la starea de saturaţie, nu a afectat semnificativ farmacocinetica de doză unică a etinilestradiol şi noretindronă, componentele unui contraceptiv oral combinat (vezi pct. 5.2). Pe baza acestui studiu farmacocinetic, nu este de aşteptat ca ambrisentan să modifice semnificativ expunerea la contraceptive pe bază de estrogen sau progesteron.
Warfarină
Ambrisentanul nu a prezentat efecte asupra farmacocineticii la starea de echilibru şi asupra activităţii anticoagulante a warfarinei în cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.2). De asemenea, nici warfarina nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii ambrisentanului. În plus, la pacienţi, ambrisentan nu a prezentat nici un efect global asupra dozei săptămânale de anticoagulant de tip warfarinic, asupra timpului de protrombină (PT) şi a raportului normalizat internaţional (INR).
Ketoconazol
Administrarea la starea de echilibru de ketoconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4) nu a determinat
o creştere semnificativă clinic a expunerii la ambrisentan (vezi pct. 5.2). Efectul ambrisentan asupra transportorilor xenobiotici
In vitro, ambrisentanul nu are efect inhibitor asupra transportorilor de origine umană la concentraţii relevante din punct de vedere clinic, incluzând glicoproteina P (gpP), proteina rezistenţei în cancerul de sân (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein), forma 2 a proteinei de rezistenţă medicamentoasă multiplă (MRP2 - Multidrug Resistance related Protein 2), pompa de eflux a sărurilor biliare (BSEP - Bile Salt Export Pump), polipeptidele transportoare ale anionilor organici (OATP1B1 şi OATP1B3) şi polipeptida co-transportoare a taurocolatului dependentă de sodiu (NTCP - Sodium-dependent Taurocholate Co-transporting Polypeptide).
Ambrisentan este un substrat pentru efluxul mediat de gpP.
De asemenea, studiile efectuate in vitro pe hepatocite de şobolani au arătat că ambrisentanul nu a indus expresia proteinelor gpP, BSEP sau MRP2.
Administrarea de ambrisentan până la atingerea stării de echilibru la voluntari sănătoşi nu a avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii digoxinei administrată în doză unică, un substrat pentru gpP (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
Femei aflate la vârsta fertilă
Tratamentul cu ambrisentan nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, decât în cazurile în care rezultatul testului de sarcină efectuat înainte de iniţierea tratamentului este negativ şi dacă sunt folosite metode contraceptive eficiente. În timpul tratamentului cu ambrisentan se recomandă efectuarea lunară a testelor de sarcină.
Sarcina
Ambrisentan este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Studiile la animale au evidenţiat că ambrisentan este teratogen. Nu există experienţă la om.
Femeile care primesc tratament cu ambrisentan trebuie informate asupra riscului de afectare a fătului şi trebuie iniţiate tratamente alternative în cazul în apare sarcina (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă ambrisentanul se excretă în laptele matern. Excreţia ambrisentanului în lapte nu a fost studiată la animale. Prin urmare, alăptarea este contraindicată la pacientele care primesc tratament cu ambrisentan (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea masculină
Administrarea cronică de ARE, inclusiv ambrisentan, a fost asociată cu dezvoltarea atrofiei tubulare testiculare la animale (vezi pct. 5.3). Cu toate că în studiul ARIES-E nu a fost observată nicio dovadă clară a efectului dăunător al expunerii pe termen lung la ambrisentan asupra numărului de spermatozoizi, administrarea cronică de ambrisentan a fost asociată cu modificări ale markerilor spermatogenezei. Au fost observate scăderea concentraţiei plasmatice de inhibină B, precum şi creşterea concentraţiei plasmatice de FSH. La om, nu se cunoaşte efectul asupra fertilităţii masculine,
dar nu poate fi exclusă o afectare a spermatogenezei. În studiile clinice, administrarea cronică de ambrisentan nu a fost asociată cu modificări ale testosteronului plasmatic.
Ambrisentan are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie avute în vedere starea clinică a pacientului şi profilul reacţiilor adverse al ambrisentan (cum sunt hipotensiune arterială, ameţeală, astenie, oboseală) atunci când se ia în considerare capacitatea pacientului de a realiza activităţi care necesită judecată şi abilităţi motorii sau cognitive (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să fie avertizaţi despre cum ar putea să fie afectaţi de ambrisentan înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
Edemele periferice (37%) şi cefaleea (28%) au fost cele mai frecvente reacţii adverse observate în urma administrării ambrisentan. Doza mai mare (10 mg) a fost asociată cu o incidenţă mai mare a acestor reacţii adverse, iar edemele periferice au avut tendinţa de a fi mai severe la pacienţii cu vârsta
≥ 65 ani în studiile clinice pe termen scurt (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse grave asociate cu utilizarea ambrisentan includ anemia (valori scăzute ale hemoglobinei, valori scăzute ale hematocritului) şi toxicitatea hepatică.
Administrarea ARE, inclusiv ambrisentan, a fost asociată cu reduceri ale valorilor hemoglobinei şi hematocritului. Majoritatea acestor reduceri au fost observate pe parcursul primelor 4 săptămâni de tratament, şi în general, valorile hemoglobinei s-au normalizat ulterior (vezi pct. 4.4).
La administrarea de ambrisentan au fost observate creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice (2%), afectare hepatică şi hepatită autoimună (inclusiv exacerbarea bolii preexistente) (vezi pct. 4.4 şi 5.5).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cazul reacţiilor adverse
dependente de doză, categoria de frecvenţă reflectă doza mai mare de ambrisentan. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
| Clasa de aparate, sisteme şiorgane | Frecvenţa | Reacţia adversă |
| Tulburări hematologice şilimfatice | Foarte frecvente | Anemie (hemoglobinemiescăzută, hematocrit scăzut)1 |
| Tulburări ale sistemuluiimunitar | Frecvente | Reacţii de hipersensibilitate (de exemplu angioedem, erupţiecutanată tranzitorie, prurit) |
| Tulburări ale sistemului nervos | Foarte frecvente | Cefalee (inclusiv durerisinusale, migrenă)2, ameţeală |
| Tulburări oculare | Frecvente | Vedere înceţoşată,afectare a vederii |
| Tulburări acustice şi vestibulare | Frecvente | Tinitus3 |
| Mai puţin frecvente | Pierdere bruscă a auzului3 | |
| Tulburări cardiace | Foarte frecvente | Palpitaţii |
| Frecvente | Insuficienţă cardiacă4 | |
| Tulburări vasculare | Foarte frecvente | Hiperemie facială tranzitorie5 |
| Frecvente | Hipotensiune arterială, sincopă | |
| Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale | Foarte frecvente | Dispnee6,congestie a căilor respiratorii superioare (de exemplu congestie nazală, congestie la nivelul sinusurilor)7,rinofaringită7 |
| Frecvente | Epistaxis,rinită7, sinuzită7 | |
| Tulburări gastro-intestinale | Foarte frecvente | Greaţă, diaree, vărsături5 |
| Frecvente | Dureri abdominale, constipaţie | |
| Tulburări hepatobiliare | Frecvente | Valori serice crescute ale transaminazelor hepatice |
| Mai puţin frecvente | Afecțiuni hepatice (vezi pct. 4.4), hepatită autoimună (vezi pct. 4.4) | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Frecvente | Erupţie cutanată tranzitorie8 |
| Tulburări generale şi la nivelullocului de administrare | Foarte frecvente | Edeme periferice,retenţie lichidiană,durere toracică/disconforttoracic5,oboseală |
| Frecvente | Astenie |
1 Vezi secţiunea “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
2 Frecvenţa cefaleei a fost mai mare în cazul administrării de ambrisentan 10 mg.
3 Cazurile au fost observate numai în cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, în care ambrisentan a fost administrat în asociere cu tadalafil.
4 Cele mai multe cazuri raportate de insuficienţă cardiacă au fost asociate cu retenţie hidrică în
organism.
5 Frecvenţele au fost observate într-un studiu clinic controlat cu placebo, în care ambrisentan a fost administrat în asociere cu tadalafil. La administrarea ambrisentan în monoterapie a fost observată o incidenţă mai scăzută.
6 La scurt timp după începerea tratamentului cu ambrisentan au fost raportate cazuri de agravare a
dispneei cu etiologie neclară.
7 Incidenţa congestiei nazale a fost dependentă de doză pe parcursul tratamentului cu
ambrisentan.
8 Erupţia cutanată tranzitorie include erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată generalizată, erupţie papulară şi erupţie pruriginoasă.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Scăderea valorilor hemoglobinei
În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzii de sânge (vezi pct. 4.4). Frecvenţa scăderii hemoglobinei (anemia) a fost mai mare în cazul administrării de ambrisentan 10 mg. Pe parcursul studiilor clinice de fază 3 controlate placebo, cu durata de 12 săptămâni, concentraţiile medii ale hemoglobinei au scăzut în cadrul grupurilor de pacienţi care au primit tratament cu ambrisentan, iar aceste reduceri au putut fi depistate încă din săptămâna 4
(-0,83 g/dl); modificările apărute faţă de valorile înregistrate iniţial, au părut a se stabiliza, în medie, în următoarele 8 săptămâni. În total, 17 pacienţi (6,5%) din cadrul grupurilor care au primit tratament cu ambrisentan au prezentat reduceri ale hemoglobinei cu ≥ 15% faţă de valorile iniţiale şi acestea au fost mai mici decât limita inferioară a valorilor normale.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa utilizării ambrisentan la copii şi adolescenţi cu HTAP şi vârsta de 8 până la sub 18 ani a fost evaluată la 41 de pacienţi care au fost trataţi cu ambrisentan în doză de 2,5 mg sau 5 mg (grupul cu doză redusă) administrată zilnic în priză unică sau cu ambrisentan în doză unică de 2,5 mg sau 5 mg zilnic, crescută la 5 mg, 7,5 mg sau 10 mg în funcţie de greutatea corporală (grupul cu doză crescută), în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru HTAP, pe o perioadă de 24 de săptămâni, în cadrul unui studiu de fază 2b deschis. Siguranţa a fost evaluată suplimentar într-un studiu de extensie pe termen lung, efectuat la 38 dintre cei 41 de subiecţi. Reacţiile adverse observate şi considerate a fi corelate cu administrarea ambrisentan au fost consecvente cu cele observate în studiile controlate efectuate la pacienţi adulţi, cele mai frecvente reacţii înregistrate fiind cefaleea (15%, la 6/41 subiecţi pe parcursul celor 24 de săptămâni ale studiului clinic de fază 2b deschis şi 8%, la 3/38 subiecţi pe parcursul studiului de extensie pe termen lung) şi congestia nazală (7%, la 3/41 subiecţi pe parcursul celor 24 de săptămâni ale studiului clinic de fază 2b deschis).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
La voluntarii sănătoşi, dozele unice de 50 şi 100 mg (de 5 până la 10 ori doza maximă recomandată) au fost asociate cu cefalee, eritem facial tranzitoriu, ameţeli, greaţă şi congestie nazală.
Datorită mecanismului său de acţiune, un supradozaj cu ambrisentan ar putea determina hipotensiune arterială (vezi pct. 5.3). În caz de hipotensiune arterială marcată, pot fi necesare măsuri active de susţinere cardiovasculară. Nu este disponibil niciun antidot.
Proprietăți farmacologice - VOLIBRIS 10mg
Grupa farmacoterapeutică: Antihipertensive, alte antihipertensive, codul ATC: C02KX02
Mecanism de acţiune
Ambrisentan este un antagonist al receptorilor de endotelină (ARE), activ pe cale orală, care face parte din clasa acizilor propanoici, selectiv pentru receptorul endotelinei A (ETA). Endotelina joacă un rol foarte important în fiziopatologia HTAP.
Ambrisentan este un antagonist ETA (de aproximativ 4000 de ori mai selectiv pentru ETA decât pentru ETB). Ambrisentanul blochează subtipul de receptor ETA, localizat predominant pe suprafaţa celulelor musculare netede de la nivel vascular şi a miocitelor cardiace. Aceasta previne activarea mediată de către endotelină a sistemului de mesageri secundari care determină vasoconstricţie şi proliferarea celulelor musculare netede. Selectivitatea acţiunii ambrisentanului asupra receptorului ETA comparativ cu ETB este de aşteptat să păstreze producţia de substanţe vasodilatatoare cum sunt oxidul nitric şi prostaciclina, mediată de receptorul ETB.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Au fost efectuate două studii pivot, randomizate, dublu-orb, multicentrice, controlate cu placebo, de fază 3 (ARIES-1 şi ARIES-2). ARIES-1 a inclus 201 pacienţi şi a comparat ambrisentan administrat în doze de 5 mg şi 10 mg cu placebo. ARIES-2 a inclus 192 pacienţi şi a comparat ambrisentan administrat în doze de 2,5 mg şi 5 mg cu placebo. În ambele studii, ambrisentan a fost adăugat la medicamentele pre-existente suportive/de fond, care ar fi putut conţine o combinaţie de digoxină, anticoagulante, diuretice, oxigen şi vasodilatatoare (blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai ECA). Pacienţii incluşi aveau HTAP idiopatică sau HTAP asociată cu boli de ţesut conjunctiv (HTAP-BTC). Majoritatea pacienţilor aveau simptome aparţinând clasei funcţionale II (38,4%) sau clasei funcţionale III (55,0%) - conform clasificării OMS. Au fost excluşi pacienţii cu boală hepatică pre-existentă (ciroză sau transaminaze crescute semnificativ clinic) şi pacienţii care utilizau alte tratamente ţintă pentru HTAP (cum sunt prostanoidele). În aceste studii nu au fost evaluaţi parametrii hemodinamici.
Criteriul final principal de evaluare definit pentru studiile de fază 3 a fost ameliorarea capacităţii de efort, evaluată prin modificarea faţă de valorile iniţiale a distanţei parcurse în mers în 6 minute (DPM6), după 12 săptămâni de tratament. În ambele studii, tratamentul cu ambrisentan a determinat o ameliorare semnificativă a DPM6, pentru fiecare doză de ambrisentan.
În studiile ARIES-1, respectiv ARIES-2, îmbunătăţirea DPM6 ajustată în funcţie de placebo în săptămâna 12, comparativ cu valorile iniţiale, a fost în medie de 30,6 m (IÎ 95%: 2,9 până la 58,3;
p = 0,008) şi 59,4 m (IÎ 95%: 29,6 până la 89,3; p< 0,001), în cadrul grupului tratat cu doza de 5 mg. În studiul ARIES-1, îmbunătăţirea DPM6 ajustată în funcţie de placebo în săptămâna 12, a fost în medie de 51,4 m (IÎ 95%: 26,6 până la 76,2; p< 0,001) în cadrul grupului care a primit doza de 10 mg.
A fost efectuată o analiză combinată pre-specificată a studiilor de fază 3 (ARIES-C). Îmbunătăţirea DPM6 ajustată în funcţie de placebo, a fost în medie de 44,6 m (IÎ 95%: 24,3 până la 64,9; p< 0,001) în cadrul grupului care a primit doza de 5 mg şi de 52,5 m (IÎ 95%: 28,8 până la 76,2; p< 0,001) în cadrul grupului care a primit doza de 10 mg.
În studiul ARIES-2 (grupul care a primit doze combinate), ambrisentan a întârziat semnificativ agravarea clinică a HTAP comparativ cu placebo (p< 0,001), indicele de risc demonstrând o reducere de 80% (IÎ 95%: 47% până la 92%). Criteriile de evaluare au inclus: decesul, transplantul pulmonar, spitalizarea pentru HTAP, septostomie atrială, adăugarea altor medicamente pentru tratamentul HTAP şi criteriile de retragere prematură. La grupul care a primit doză combinată a fost observată o creştere semnificativă statistic (3,41 ± 6,96) pe scala de funcţionare fizică a Testului de Sănătate SF-36
comparativ cu placebo (-0,20 ± 8,14, p= 0,005). Tratamentul cu ambrisentan a determinat o îmbunătăţire semnificativă statistic a dispneei evaluată prin Indexul Borg al Dispneei (IBD) în săptămâna 12 (IBD ajustat în funcţie de placebo de -1,1 (IÎ 95%: -1,8 până la -0,4; p= 0,019; grupul care a primit doză combinată)).
Date provenite din studii pe termen lung
Pacienţii înrolaţi în studiile ARIES-1 şi 2 au fost consideraţi eligibili pentru includerea într-un studiu de extensie deschisă pe termen lung, ARIES-E (n= 383). Expunerea medie cumulată a fost de aproximativ 145 ± 80 săptămâni, iar expunerea maximă a fost de aproximativ 295 săptămâni. Criteriile finale principale ale acestui studiu au fost incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse asociate cu expunerea pe termen lung la ambrisentan, incluzând teste serice pentru funcţia hepatică. Rezultatele referitoare la siguranţă obţinute în urma expunerii pe termen lung la ambrisentan în acest studiu au fost, în general, comparabile cu cele obţinute în studiile controlate cu placebo cu durata de 12 săptămâni.
Probabilitatea de supravieţuire observată în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat ambrisentan (grupul care a utilizat ambrisentan în doză combinată) a fost de 93% la 1 an, 85% la 2 ani şi 79% la 3 ani.
Într-un studiu deschis (AMB222), ambrisentan a fost administrat la 36 pacienţi pentru a evalua incidenţa creşterii concentraţiilor serice ale transaminazelor la pacienţii care întrerupseseră anterior un tratament cu un alt ARE din cauza anomaliilor valorilor transaminazelor. Pe parcursul tratamentului cu ambrisentan cu durata medie de 53 săptămâni, niciunul dintre pacienţii incluşi nu a prezentat o concentraţie serică confirmată a ALT > 3 x LSN, care să necesite întreruperea definitivă a tratamentului. În această perioadă, cincizeci la sută dintre pacienţi au crescut doza de ambrisentan de la 5 mg la 10 mg.
Incidenţa cumulată a valorilor anormale ale transaminazelor serice >3 x LSN, în toate studiile de fază 2 şi 3 (inclusiv extensiile deschise corespunzătoare) a fost de 17 din 483 de pacienţi pentru o
durată de expunere medie de 79,5 săptămâni. Aceasta este o rată de 2,3 evenimente la 100 pacienţi-ani de expunere la ambrisentan. În cadrul studiului de extensie deschisă pe termen lung, ARIES-E, riscul de creştere la 2 ani a aminotransferazelor serice >3xLSN la pacienţii trataţi cu ambrisentan a fost de 3,9%.
Alte informaţii clinice
Într-un studiu clinic de fază 2 (AMB220) efectuat la pacienţi (n= 29) cu HTAP, a fost observată o ameliorare a parametrilor hemodinamici după 12 săptămâni de tratament. Tratamentul cu ambrisentan a determinat o creştere a indexului cardiac mediu, o scădere a presiunii arteriale pulmonare medii şi o scădere a rezistenţei vasculare pulmonare medii.
În timpul tratamentului cu ambrisentan, a fost raportată scăderea tensiunii arteriale sistolice şi a tensiunii arteriale diastolice. În studiile clinice controlate cu placebo cu durata de 12 săptămâni, scăderea medie a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, de la valorile iniţiale până la terminarea tratamentului, a fost de 3 mm Hg şi, respectiv, 4,2 mm Hg. În cadrul studiului de extensie deschisă pe termen lung, ARIES-E, scăderea medie a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice a persistat până la 4 ani de tratament cu ambrisentan.
Niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii ambrisentanului sau sildenafilului nu a fost observat în cadrul unui studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, iar asocierea a fost bine tolerată. În studiile ARIES-E şi AMB222, 22 pacienţi (5,7%), respectiv 17 pacienţi (47%) au primit tratament concomitent cu ambrisentan şi sildenafil. În cazul acestor pacienţi nu au fost identificate alte probleme de siguranţă.
Eficacitatea clinică în cazul asocierii cu tadalafil
A fost efectuat un studiu clinic de fază 3, multicentric, dublu-orb, cu comparator activ, bazat pe evenimente (AMB112565/AMBITION) pentru a evalua eficacitatea asocierii iniţiale de ambrisentan cu tadalafil versus administrarea în monoterapie fie a ambrisentan, fie a tadalafil, la 500 de pacienţi cu
HTAP la care nu se administrase tratament anterior, randomizaţi în raport de 2: 1: 1. La niciunul dintre pacienţi nu s-a administrat doar placebo. Analiza principală a comparat rezultatele grupului la care s-a administrat asocierea de medicamente cu rezultatele cumulate ale grupurilor la care s-a administrat monoterapie. Au fost realizate, de asemenea, comparaţii între grupul la care s-a administrat asocierea de medicamente şi grupurile individuale la care s-a administrat monoterapie. Pacienţii cu anemie semnificativă, retenţie lichidiană sau afecţiuni rare ale retinei au fost excluşi din studiu, conform criteriilor investigatorilor. Au fost excluşi, de asemenea, pacienţii cu valori ale ALT şi AST > 2xLSN la înrolarea în studiu.
La înrolarea în studiu, la 96% dintre pacienţi nu fusese administrat anterior niciun tratament specific pentru HTAP, iar timpul mediu de la diagnosticare la înrolarea în studiu a fost de 22 de zile.
Pacienţilor li s-a administrat iniţial o doză de 5 mg ambrisentan şi 20 mg tadalafil, doza fiind crescută la 40 mg tadalafil în săptămâna 4 şi la 10 mg ambrisentan în săptămâna 8, cu excepţia cazurilor în care au fost probleme de tolerabilitate. Durata mediană a tratamentului dublu-orb pentru tratamentul asociat a fost mai mare de 1,5 ani.
Criteriul primar final de evaluare a fost timpul până la prima apariţie a unui eveniment de insuficienţă
cardiacă, definit ca:
-
deces, sau
-
spitalizare din cauza agravării HTAP,
-
progresia bolii,
-
răspuns clinic nesatisfăcător pe termen lung.
Vârsta medie pentru întreg lotul de pacienţi a fost de 54 de ani (DS 15; vârste cuprinse între 18 şi
75 ani). La înrolarea în studiu pacienţii aveau HTAP clasa funcţională OMS II (31%) şi HTAP clasa funcţională III (69%). HTAP idiopatică sau ereditară a fost cea mai frecventă etiologie la populaţia inclusă în studiu (56%), urmată de HTAP cauzată de tulburări ale ţesutului conjunctiv (37%), HTAP asociată cu medicamente şi toxine (3%), HTAP asociată cu boală cardiacă congenitală simplă corectată (2%) şi cu HIV (2%). La înrolarea în studiu pacienţii cu HTAP clasele funcţionale OMS II şi III au avut o medie a DPM6 de 353 metri.
Criteriile de evaluare a rezultatelor
Tratamentul cu terapia asociată a condus la o scădere cu 50% a riscului (rata riscului [RR] 0,502; IÎ 95%: 0,348 până la 0,724; p= 0,0002) până la evaluarea finală pentru criteriul compozit final reprezentat de insuficienţa cardiacă, comparativ cu rezultatul global în grupul la care care s-a
administrat monoterapie [Figura 1 şi Tabelul 1]. Efectul tratamentului a fost observat prin scăderea cu
63% a spitalizării în cazul administrării tratamentului asociat, s-a instalat precoce şi a fost stabil. Eficacitatea tratamentului asociat conform criteriului primar final de evaluare a fost constantă comparativ cu monoterapia individuală şi pentru toate subgrupele de vârstă, origine etnică, regiune geografică, etiologie (HTAP idiopatică/HTAP ereditară şi HTAP-BTC). Efectul a fost semnificativ pentru pacienţii cu HTAP din ambele clase funcţionale OMS II şi III.
Figura 1
100 La 1 an 88,9% La 3 ani 67,6% 75 La 1 an 75,5% La 2 ani 63,2% 50 La 3 ani 56,1% 25 Grupul pacienţilor trataţi cu terapie asociată Grupul cumulat al pacienţilor trataţi în monoterapie 0Proporţia pacienţilor fără evenimente (%)
Timpul până la eşecul clinic
0 24 48 72 96 120 144 168 192Timp (săptămâni)
| 253 | 229 | 186 | 145 | 106 | 71 | 36 | 4 |
| 247 | 209 | 155 | 108 | 77 | 49 | 25 | 5 |
Tabelul 1
| Ambrisentan +tadalafil (N= 253) | Rezultat globalmonoterapie (N= 247) | Monoterapie cuambrisentan (N= 126) | Monoterapie cutadalafil (N= 121) | |
| Timpul până la prima apariţie a unui eveniment de insuficienţă cardiacă (adjudecat) | ||||
| Insuficienţă cardiacă, nr. (%) | 46 (18%) | 77 (31%) | 43 (34) | 34 (28) |
| Rata de risc (IÎ 95%) | 0,502(0,348; 0,724) | 0,477(0,314; 0,723) | 0,528(0,338; 0,827) | |
| Valoarea p, testul Log-rank | 0,0002 | 0,0004 | 0,0045 | |
| Prima apariţie a unui eveniment de insuficienţă cardiacă separat pe evenimente (adjudecat) | ||||
| Deces (toate cauzele) | 9 (4%) | 8 (3%) | 2 (2%) | 6 (5%) |
| Spitalizare din cauzaagravării HTAP | 10 (4%) | 30 (12%) | 18 (14%) | 12 (10%) |
| Progresia bolii | 10 (4%) | 16 (6%) | 12 (10%) | 4 (3%) |
| Răspuns clinic nesatisfăcător pe termen lung | 17 (7%) | 23 (9%) | 11 (9%) | 12 (10%) |
| Timpul până la prima spitalizare din cauza agravării HTAP (adjudecat) | ||||
| Prima spitalizare, nr. (%) | 19 (8%) | 44 (18%) | 27 (21%) | 17 (14%) |
| Rata de risc (IÎ 95%) | 0,372 | 0,323 | 0,442 | |
| Valoarea p, testul Log-rank | 0,0002 | <0,0001 | 0,0124 | |
Criteriile secundare finale de evaluare
Criteriile secundare finale de evaluare testate:
Tabelul 2
| Criteriile secundare finale de evaluare (modificare de la înrolare până însăptămâna 24) | Ambrisentan+ tadalafil | Rezultat global monoterapie | Diferenţă şi interval de încredere | Valoarea p |
| NT-proBNP (% reducere) | -67,2 | -50,4 | % diferenţă-33,8; IÎ 95%:-44,8, -20,7 | p< 0,0001 |
| % pacienți care au avut un răspuns clinic satisfăcător la săptămâna 24 | 39 | 29 | Raportul probabilităţilor 1,56;IÎ 95%: 1,05,2,32 | p= 0,026 |
| DPM6 (metri, modificare mediană) | 49,0 | 23,8 | 22,75 m;IÎ 95%: 12,00;33,50 | p< 0,0001 |
Fibroză pulmonară idiopatică
A fost iniţiat un studiu în care au fost incluşi 492 de pacienţi (ambrisentan N= 329, placebo N= 163) cu fibroză pulmonară idiopatică (FPI), dintre care 11% aveau hipertensiune pulmonară secundară (grupul 3 conform clasificării OMS), dar a fost sistat prematur în momentul în care s-a observat că principalul criteriu de evaluare a eficacităţii nu a putut fi întrunit (studiul (ARTEMIS-IPF). În grupul de pacienţi la care s-a administrat ambrisentan au fost observate 90 de evenimente (27%) de progresie a FPI (incluzând spitalizări din cauza afecţiunilor respiratorii) sau deces, comparativ cu 28 de evenimente (17%) în grupul de pacienţi la care s-a administrat placebo. Prin urmare, ambrisentan este contraindicat pentru utilizare la pacienţi cu FPI cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Studiul AMB112529
Siguranţa şi tolerabilitatea ambrisentan administrat o dată pe zi pe o perioadă de 24 de săptămâni au fost evaluate în cadrul unui studiu fără grup de control, deschis, efectuat la 41 de pacienţi copii şi adolescenţi cu HTAP şi vârsta de 8 până la sub 18 ani (vârsta mediană; 13 ani). Etiologia HTAP a fost: HTAP idiopatică (n= 26; 63%), HTAP congenitală persistentă în pofida corecţiei chirurgicale (n= 11; 27%), HTAP secundară bolii de ţesut conjunctiv (n= 1; 2%) sau HTAP familială (n= 3; 7,3%). Dintre cei 11 subiecţi cu afecţiuni cardiace congenitale, 9 prezentau defecte de sept ventricular, 2 prezentau defecte de sept atrial şi un pacient avea persistenţă de canal arterial. Pacienţii se încadrau în clasa funcţională OMS II (n= 32, 78%) sau clasa funcţională III (n= 9; 22%) la momentul iniţierii tratamentului de studiu. La înrolarea în studiu, pacienţii erau trataţi cu medicamente pentru HTAP (cel mai frecvent inhibitori de PDE5 în monoterapie [n= 18; 44%], asocieri de inhibitor PDE5 cu
prostanoid [n= 8; 20%] sau prostanoid în monoterapie [n= 1; 2%]) şi au continuat să utilizeze tratamentul anti-HTAP respectiv pe durata studiului. Pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri în funcţie de dozele administrate: ambrisentan 2,5 mg sau 5 mg o dată pe zi (grupul cu doză redusă, n= 21) şi ambrisentan în doză de 2,5 mg sau 5 mg o dată pe zi, crescută la 5 mg, 7,5 mg sau 10 mg în funcţie de greutatea corporală (grupul cu doză crescută, n= 20). Doza a fost ajustată, în total, la 20 de pacienţi din ambele grupuri la 2 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate; 37 de pacienţi au finalizat studiul; 4 pacienţi s-au restras din studiu.
Nu s-a observat nicio variaţie corelată cu doza a efectului ambrisentan conform criteriului principal de evaluare a eficacităţii, reprezentat de capacitatea de efort (DPM6). Modificarea medie a DPM6 la săptămâna 24 faţă de valorile iniţiale pentru pacienţii din grupurile tratate cu doze reduse şi cu doze crescute, evaluaţi la momentul înrolării şi după 24 de săptămâni de tratament, a fost de + 55,14 m
(IÎ 95%: 4,32 până la 105,95) la 18 pacienţi şi de + 26,25 m (IÎ 95%: -4,59 până la 57,09) la 18 pacienţi. Modificarea medie a DPM6 la săptămâna 24 faţă de valorile iniţiale pentru toţi cei 36 de pacienţi (ambele doze) a fost de + 40,69 m (IÎ 95%: 12,08 până la 69,31). Aceste rezultate au fost consecvente cu cele observate la adulţi. În săptămâna 24, 95% şi 100% dintre pacienţii grupului cu doze reduse, respectiv crescute, erau stabilizaţi (boală în acelaşi stadiu sau boală ameliorată conform încadrării în clasele funcţionale). Proporţia estimată a supravieţuitorilor fără evenimente pe curba Kaplan-Meier pentru evenimentele de agravare a HTAP (deces [de orice cauză], transplant pulmonar sau spitalizare din cauza agravării HTAP sau deteriorării clinice asociate cu HTAP) la 24 de săptămâni a fost de 86% şi de 85% în grupul cu doze reduse, respectiv în cel cu doze crescute.
Parametrii hemodinamici au fost măsuraţi la 5 pacienţi (grupul cu doze reduse). Creşterea medie faţă de valoarea iniţială a indexului cardiac a fost de + 0,94 l/min/m2, scăderea medie a presiunii arteriale pulmonare medii a fost de - 2,2 mmHg, iar scăderea medie a rezistenţei vasculare pulmonare (RVP) a fost de - 277 dyn s/cm5 (-3,46 mmHg/l/min).
La pacienţii copii şi adolescenţi cu HTAP cărora li s-a administrat ambrisentan timp de 24 săptămâni, media geometrică a reducerii faţă de valorile iniţiale a NT-pro-BNP a fost de 31% în grupul tratat cu doze reduse (2,5 mg şi 5 mg) şi de 28% în grupul tratat cu doze crescute (5, 7,5 şi 10 mg).
Studiul AMB114588
Datele pe termen lung au fost obţinute de la 38 dintre cei 41 pacienţi copii si adolescenți cu HTAP cu vârstă de la 8 până la sub 18 ani care au fost trataţi cu ambrisentan în cadrul studiului randomizat cu durată de 24 săptămâni. Majoritatea subiecților care au au făcut tranziția la această extensie pe termen lung au avut HTAP idiopatică sau ereditară (68%) conform datelor de înrolare ale studiului AMB112529. Durata medie a expunerii la tratamentul (± deviația standard) cu ambrisentan a fost de aproximativ 4,0 ± 2,5 ani (interval: de la 3 luni până la 10 ani). Pacienţii au putut urma un tratament suplimentar pentru HTAP, în funcţie de necesitate, în cadrul extensiei pe termen lung, iar doza de ambrisentan putea fi ajustată cu creșteri de 2,5 mg. Per ansamblu, 66% dintre pacienții care au continuat în extensia studiului au rămas cu aceași doză de ambisentan utilizată în studiul AMB112529. Agravarea clinică a fost definită ca deces (de orice cauză), programare pentru transplant pulmonar sau septostomie atrială, sau deteriorare a HTAP care impune spitalizarea, modificarea dozei de ambrisentan, adăugarea unui medicament anti-HTAP sau modificarea dozei unui medicament anti-HTAP administrat anterior, creşterea clasei funcţionale OMS, scăderea cu 20% a valorilor DPM6 sau semne/simptome de insuficienţă cardiacă dreaptă. La aceleaşi intervale prestabilite, un total de 71% din pacienți nu prezentau niciun simptom de agravare a HTAP, în timp ce 11 participanți (29%) din toate cele 4 grupuri au prezentat agravarea clinică a HTAP pe baza a cel puțin un criteriu, cu mai mult de 1 criteriu de evaluare indeplinit de 5 din 11 participanti (45%). Estimările Kalpan-Meier ale supraviețuirii au fost de 94,74% și 92,11% la 3 și 4 ani de la începerea tratamentului.
Modificările de la inrolarea în studiul AMB112529 până la sfârșitul studiului de extensie au arătat o creștere medie a DPM6 de 58,4 ± 88 metri ( îmbunătățire de 17% față de valoarea inițială) în toate grupurile.
La înrolarea în studiul AMB114588, toate cele 4 clase funcționale OMS (I, II, III și IV) au fost reprezentate de participanți, dintre care peste jumătate erau încadrați ȋn Clasa II (n= 22; 58 %), iar
restul de participanți erau încadrați în Clasa I (n=9, 24%), Clasa III (n=6; 16%), sau Clasa IV (n=1; 3%). Modificările de la înrolarea în studiul AMB112529 până la sfârșitul studiului de extensie (N=29) au arătat o îmbunătățire (45%) sau nicio modificare (55%) și nicio deteriorare, în clasa funcțională OMS, precum și o creștere medie a DPM6 de 17,0% .
Absorbţie
Ambrisentan se absoarbe rapid la om. După administrarea pe cale orală, concentraţiile plasmatice maxime ale ambrisentan (Cmax) au fost atinse, în general, după aproximativ 1,5 ore de la administrare, fie în condiţii de repaus alimentar, fie după ingestia de alimente. Cmax şi aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc proporţional cu doza, pe întreg intervalul de doze terapeutice. Starea de echilibru este atinsă de obicei după 4 zile de administrare repetată.
Un studiu asupra efectului alimentelor, care a implicat administrarea de ambrisentan la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar şi cu o masă bogată în lipide, a indicat că Cmax a scăzut cu 12%, în timp ce ASC a rămas nemodificată. Această scădere a concentraţiei plasmatice maxime nu este semnificativă clinic şi, prin urmare, ambrisentan poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţia
Ambrisentan se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. In vitro, ambrisentan se leagă în medie de 98,8% de proteinele plasmatice şi independent de concentraţie pentru valori ale acesteia cuprinse între 0,2 şi 20 micrograme/ml. Ambrisentan se leagă în principal de albumină (96,5%) şi într-un procent mai mic, de glicoproteina acidă alfa1.
Ambrisentan se distribuie puţin în interiorul hematiilor, având un raport mediu sânge:plasmă de 0,57 la bărbaţi, respectiv 0,61 la femei.
Metabolizarea
Ambrisentan este un antagonist al receptorilor de endotelină (ARE) non-sulfonamidic (grupa acidului propionic).
Ambrisentanul este glucuronoconjugat prin intermediul mai multor izoenzime UGT (UGT1A9S, UGT2B7S şi UGT1A3S) la forma de ambrisentan glucuronoconjugat (13%). De asemenea, ambrisentanul suferă o metabolizare oxidativă, în principal sub acţiunea CYP3A4 şi mai puţin sub acţiunea CYP3A5 şi CYP2C19 pentru a forma 4-hidroximetil ambrisentan (21%), care este în continuare glucuronoconjugat la forma de 4-hidroximetil ambrisentan glucuronoconjugat (5%).
Afinitatea de legare a 4-hidroximetil ambrisentanului pentru receptorul endotelinic uman este de 65 ori mai scăzută comparativ cu cea a ambrisentanului. Prin urmare, la concentraţiile observate în plasmă (aproximativ 4% raportat la ambrisentanul parental), 4-hidroximetil ambrisentanul nu este de aşteptat să contribuie la activitatea farmacologică a ambrisentanului.
Datele obţinute in vitro indică faptul că ambrisentan administrat în doză de 300 μM a dus la inhibarea cu mai puţin de 50% a enzimelor UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (până la 30%) sau a enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (până la 25%). In vitro, ambrisentanul nu are efect inhibitor asupra transportorilor de origine umană la concentraţii relevante din punct de vedere clinic, incluzând gpP, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 şi NTCP. Mai mult, ambrisentan nu induce expresia proteinelor MRP2, gpP sau a BSEP în hepatocitele de şobolani. Sintetizând, datele obţinute in vitro sugerează faptul că administrarea ambrisentan în concentraţii relevante clinic (Cmax plasmatică până la 3,2 μM) nu se aşteaptă să aibă un efect asupra enzimelor UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 sau a enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 sau asupra transportului prin intermediul BSEP, BCRP, gpP, MRP2, OATP1B1/3 sau NTCP.
Efectele ambrisentan la starea de echilibru (10 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei unei singure doze de warfarină (25 mg), măsurate prin intermediul Timpului de Protrombină (TP) şi Raportului Normalizat Internaţional (INR), au fost investigate la 20 de voluntari sănătoşi. Ambrisentanul nu a prezentat nici un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii sau farmacodinamiei warfarinei. În mod similar, administrarea concomitentă de warfarină nu a afectat farmacocinetica ambrisentanului (vezi pct. 4.5).
Efectul administrării de sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) timp de 7 zile asupra farmacocineticii unei singure doze de ambrisentan şi efectele administrării de ambrisentan (10 mg în priză unică zilnică) timp de 7 zile asupra farmacocineticii unei singure doze de sildenafil, au fost investigate la
19 voluntari sănătoşi. Cu excepţia unei creşteri de 13% a Cmax pentru sildenafil ca urmare a administrării concomitente de ambrisentan, nu au existat alte modificări ale parametrilor farmacocinetici ai sildenafilului, N-des-metil-sildenafilului şi ambrisentanului. Această uşoară creştere a Cmax a sildenafilului nu este considerată relevantă clinic (vezi pct. 4.5).
Efectele ambrisentanului la starea de echilibru (10 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii unei singure doze de tadalafil şi efectele tadalafilului la starea de echilibru (40 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii unei singure doze de ambrisentan, au fost investigate la 23 voluntari sănătoşi. Ambrisentanul nu a prezentat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii tadalafilului. În mod similar, administrarea concomitentă de tadalafil nu a afectat farmacocinetica ambrisentanului (vezi pct. 4.5).
Efectele administrării repetate de ketoconazol (400 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii unei singure doze de 10 mg de ambrisentan au fost investigate la 16 voluntari sănătoşi. Expunerile la ambrisentan măsurate prin ASC(0-inf) şi Cmax au crescut cu 35%, respectiv 20%. Această modificare a expunerii este puţin probabil să fie relevantă clinic şi, prin urmare, ambrisentan poate fi administrat concomitent cu ketoconazol.
Efectele administrării repetate de ciclosporină A (100 – 150 mg de două ori pe zi) asupra farmacocineticii ambrisentan (5 mg în priză unică zilnică) la starea de echilibru şi efectele administrării repetate de ambrisentan (5 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii ciclosporinei A (100 – 150 mg de două ori pe zi) la starea de echilibru, au fost investigate la voluntari sănătoşi. Cmax şi ASC(0-τ) ale ambrisentan au crescut (48%, respectiv 121%) în prezenţa dozelor multiple de ciclosporină A. Pe baza acestor modificări, atunci când se administrează concomitent cu ciclosporina A, doza de ambrisentan la pacienţii adulţi sau la copii şi adolescenţii cu greutate ≥ 50 kg trebuie să fie limitată la 5 mg în priză unică zilnică; în cazul copiilor şi adolescenţilor cu greutatea cuprinsă între ≥ 20 şi < 50 kg, doza trebuie limitată la 2,5 mg în priză unică zilnică (vezi pct. 4.2).
Totuşi, doze multiple de ambrisentan nu au avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra
expunerii la ciclosporină A, şi nu este justificată nicio ajustare a dozei de ciclosporină A.
Efectele administrării acute şi repetate de rifampicină (600 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii ambrisentan (10 mg în priză unică zilnică) la starea de echilibru au fost investigate la voluntari sănătoşi. În urma administrării dozelor iniţiale de rifampicină, a fost observată o creştere tranzitorie a ASC(0–τ) (121% şi 116% după administrarea primei doze şi respectiv, a celei de a doua doze de rifampicină) probabil datorită unei inhibări a OATP mediate de rifampicină. Totuşi, în urma administrării de doze multiple de rifampicină, nu s-a observat niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ambrisentan până la ziua 8. Pacienţii care primesc tratament cu ambrisentan trebuie monitorizaţi atent când încep tratamentul cu rifampicină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Efectele administrării repetate de ambrisentan (10 mg) asupra farmacocineticii unei singure doze de digoxină au fost studiate la 15 voluntari sănătoşi. Administrarea de doze repetate de ambrisentan a determinat creşterea uşoară a ASC0-last a digoxinei şi a concentraţiilor minime ale digoxinei, şi o creştere de 29% a Cmax a digoxinei. Creşterea expunerii la digoxină observată în prezenţa unor doze repetate de ambrisentan, nu a fost considerată relevantă clinic, şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de digoxină (vezi pct. 4.5).
Efectele administrării timp de 12 zile de ambrisentan (10 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii unei singure doze de contraceptiv oral conţinând etinilestradiol (35 µg) şi noretindronă (1 mg), au fost studiate la voluntari sănătoşi de sex feminin. Valorile medii plasmatice ale Cmax şi ASC(0–∞) au fost uşor scăzute pentru etinilestradiol (8% şi respectiv 4%) şi uşor crescute pentru noretindronă (13% şi respectiv 14%). Aceste modificări în expunerea la etinilestradiol sau noretindronă au fost mici şi este puţin probabil să fie semnificative clinic (vezi pct. 4.5).
Eliminarea
Ambrisentan şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale biliară, după metabolizare hepatică şi/sau extra-hepatică. După administrare orală, aproximativ 22% din doza administrată se regăseşte în urină, din care 3,3% este reprezentat de ambrisentan nemodificat. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază între 13,6 şi 16,5 ore.
Grupuri speciale de pacienţi
Adulţi (sex, vârstă)
Pe baza rezultatelor unei analize farmacocinetice populaţionale efectuată la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu HTAP, farmacocinetica ambrisentanului nu a fost influenţată semnificativ de sex sau vârstă (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice disponibile de la copii şi adolescenţi sunt limitate. Farmacocinetica a fost studiată la copii şi adolescenţi cu vârsta de 8 până la sub 18 ani într-un singur studiul clinic (AMB112529).
Farmacocinetica ambrisentanului după administrarea pe cale orală la subiecţi cu HTAP şi vârsta de 8 până la sub 18 ani a fost în general comparabilă cu cea observată la adulţi, după ajustarea în funcţie de greutatea corporală. Expunerile la starea de echilibru (ASCse) derivate din modelul farmacocinetic, la copiii şi adolescenţii din toate grupele de greutate corporală cărora li s-au administrat doze reduse şi doze crescute s-au situat în intervalul delimitat de a 5-a şi a 95-a percentilă a expunerii grupurilor anterioare de adulţi la doza redusă (5 mg) şi, respectiv, la doza crescută (10 mg).
Insuficienţa renală
Metabolizarea sau eliminarea (clearance) renală a ambrisentanului nu sunt semnificative. Într-o analiză farmacocinetică populaţională, clearance-ul creatininei a fost descoperit a fi o co-variantă semnificativă statistic care afectează clearance-ul oral al ambrisentanului. Amplitudinea scăderii clearance-ului oral este modestă (20 – 40%) la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi, prin urmare, este puţin probabil să aibă vreo relevanţă clinică. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie luate măsuri de precauţie (vezi pct. 4.2).
Insuficienţa hepatică
Principalele căi de metabolizare ale ambrisentanului sunt glucuronoconjugarea şi oxidarea, cu eliminarea ulterioară pe cale biliară, astfel încât ar putea fi de aşteptat ca insuficienţa hepatică să crească expunerea (Cmax şi ASC) la ambrisentan. Într-o analiză farmacocinetică populaţională, s-a demonstrat că scăderea clearance-ului oral a fost corelată cu o creştere a concentraţiilor plasmatice de bilirubină. Cu toate acestea, amplitudinea efectului bilirubinei este minoră (comparativ cu un pacient standard cu o concentraţie a bilirubinei de 0,6 mg/dl, un pacient cu o concentraţie mare a bilirubinei de 4,5 mg/dl ar avea un clearance oral al ambrisentanului cu aproximativ 30% mai scăzut).
Farmacocinetica ambrisentanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică (cu sau fără ciroză hepatică) nu a fost studiată. Prin urmare, tratamentul cu ambrisentan nu trebuie iniţiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu valori ale transaminazelor hepatice crescute (> 3 x LSN) semnificativ clinic (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Date preclinice de siguranţă
Datorită efectului farmacologic primar de clasă, o doză unică mare de ambrisentan (de exemplu o supradoză) poate scădea tensiunea arterială şi poate determina hipotensiune arterială şi simptome legate de vasodilataţie.
Ambrisentan nu s-a dovedit a avea un efect inhibitor al transportului acizilor biliari sau un efect hepatotoxic evident.
La rozătoare, după administrarea cronică de ambrisentan la valori de expuneri mai mici decât dozele terapeutice utilizate la om, s-au observat inflamaţie şi modificări ale epiteliului cavităţii nazale. La câini, au fost observate răspunsuri de natură inflamatorie de intensitate mică, în urma administrării cronice de ambrisentan în doze mari, la expuneri de 20 de ori mai mari decât cele observate la pacienţii umani.
În cavitatea nazală a şobolanilor trataţi cu ambrisentan s-a observat hiperplazia osoasă a cornetelor etmoidale, la valori de expunere de 3 ori mai mari decât ASC clinică. Hiperplazia osului nazal nu a fost observată la administrarea ambrisentan la şoareci sau câini. La şobolan, hiperplazia osoasă a cornetelor etmoidale este recunoscută ca o consecinţă a inflamaţiei nazale, pe baza experienţei cu alte substanţe.
Ambrisentan a avut efect clastogen atunci când a fost testat în concentraţii mari pe celule de mamifere in vitro. Ambrisentan nu a prezentat efecte mutagene la bacterii şi nici genotoxicitate la rozătoare în două studii in vivo.
Nu au existat dovezi ale potenţialului carcinogen în urma administrării orale în cadrul unor studii cu durata de 2 ani, efectuate la şobolani şi şoareci. A fost observată o uşoară creştere a incidenţei fibroadenomului mamar, o tumoră benignă, la şobolonii masculi doar în urma administrării celei mai mari doze. Expunerea sistemică la ambrisentan la şobolanii masculi pentru această doză (pe baza ASC la starea de echilibru) a fost de 6 ori mai mare decât cea obţinută cu doza clinică de 10 mg/zi.
S-a observat atrofie testiculară tubulară, asociată ocazional cu aspermie, în cadrul unor studii de toxicitate şi fertilitate, efectuate cu doze orale repetate, fără marjă de siguranţă, la masculii de şobolani şi şoareci. Modificările testiculare nu au fost întotdeauna complet reversibile în timpul perioadelor de evaluare fără tratament. Cu toate acestea, nu s-au observat modificări testiculare în cadrul studiilor efectuate la câini, cu o durată a expunerii de până la 39 săptămâni şi un nivel de expunere de 35 ori mai mare decât cel observat la om, pe baza ASC. La şobolonii masculi, nu s-a observat niciun efect al ambrisentan asupra motilităţii spermei în cazul tuturor dozelor testate (până la 300 mg/kg şi zi). S-a observat o uşoară scădere (< 10%) a procentului de spermă normală din punct de vedere morfologic în urma administrării dozelor de 300 mg/kg şi zi, dar aceasta nu a fost observată în cazul dozelor de 100 mg/kg şi zi (expunere > 9 ori decât expunerea clinică în cazul dozei de 10 mg/zi). La om, nu se cunoaşte efectul ambrisentanului asupra fertilităţii masculine.
S-a evidenţiat că ambrisentanul are efect teratogen la şobolani şi iepuri. Anomalii ale mandibulei, limbii şi/sau palatului au fost observate la toate dozele testate. În plus, în cadrul studiului efectuat la şobolani a fost observată o incidenţă crescută a defectelor septale interventriculare, defectelor trunchiurilor vasculare, anomaliilor tiroidei şi timusului, osificării bazi-sfenoidale şi localizarea arterei ombilicale în partea stângă a vezicii urinare în loc de localizare pe partea dreaptă. Efectul teratogen este suspicionat a fi un efect de clasă al ARE.
Administrarea ambrisentanului la femele de şobolan aflate în faze târzii ale gestaţiei sau care alăptează a determinat reacţii adverse asupra comportamentului matern, scăderea ratei de supravieţuire a puilor şi scăderea capacităţii de reproducere a descendenţilor (cu observarea unor fragmente mici la necropsie), la o expunere de 3 ori ASC la doza maximă recomandată la om.
La șobolanii tineri la care s-a administrat ambrisentan pe cale orală o dată pe zi în perioada postnatală începând din ziua 7 până în ziua 26, 36 sau 62 (corespunzând perioadei neonatale până la adolescenţa
târzie la om), s-a observat o scădere a greutății creierului (-3% până la -8%), fără modificări morfologice sau neurocomportamentale, ulterior apariţiei zgomotelor respiratorii, apneei și hipoxiei. Aceste efecte au apărut la valori ASC de 1,8 până la 7 ori mai mari decât expunerea pediatrică la om la doza de 10 mg. Într-un alt studiu, atunci când au fost trataţi şobolani cu vârsta de 5 săptămâni (corespunzând unei vârste de aproximativ 8 ani la om), scăderea greutăţii creierului a fost observată numai la administrarea unei doze foarte mari şi doar la masculi. Datele non-clinice disponibile nu permit determinarea relevanţei clinice a acestei constatări la copiii cu vârsta mai mică de 8 ani.
Proprietăți farmaceutice - VOLIBRIS 10mg
Nucleu
Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu
Film
Volibris 2,5 mg comprimate filmate
Alcool polivinilic Talc
Dioxid de titan (E171) Macrogol
Lecitină din soia (E322)
Volibris 5 mg şi 10 mg comprimate filmate
Alcool polivinilic Talc
Dioxid de titan (E171) Macrogol
Lecitină din soia (E322)
Lac de aluminiu roşu allura AC (E129)
Volibris 2,5 mg comprimate filmate
2 ani
Volibris 5 mg şi 10 mg comprimate filmate
5 ani.
Volibris 2,5 mg comprimate filmate
Flacoane albe opace din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzute cu capace din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, sigilate cu folie termosudată cu o faţă de polietilenă.
Fiecare flacon conţine 30 de comprimate filmate.
Volibris 5 mg şi 10 mg comprimate filmate
Blistere din PVC/PVDC/folie de aluminiu.
Cutii cu un blister cu doze unitare cu 10 x 1 sau 30 x 1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.