XYREM 500mg/ml SOL. ORALA

Tratamentul narcolepsiei cu cataplexie la pacienţii adulţi, adolescenți și copii începând cu vârsta de 7 ani.

Tratamentul trebuie iniţiat şi apoi continuat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul narcolepsiei. Medicii trebuie să respecte cu strictețe contraindicațiile, atenționările și precauțiile.

Doze

Adulți

Doza iniţială recomandată este de 4,5 g oxibat de sodiu/zi divizată în două prize egale, a 2,25 g/priză. Doza trebuie ajustată în funcţie de eficacitate şi toleranţă (vezi pct. 4.4) până la maxim 9 g/zi, divizată în două prize egale a 4,5 g/priză, prin creşteri sau scăderi ale dozelor cu 1,5 g/zi (adica 0,75 g/priză). Se recomandă un interval de minim una - două săptămâni între două modificări ale dozelor. Doza de 9 g/zi nu trebuie depăşită deoarece la doze de 18 g/zi sau peste există posibilitatea apariţiei de simptome severe (vezi pct. 4.4).

Nu se vor administra doze unice de 4,5 g decât dacă, prin creşteri succesive ale dozelor, s-a ajuns la

acest nivel al dozei ce poate fi administrată.

Dacă se utilizează în mod concomitent oxibat de sodiu şi valproat (vezi pct. 4.5), se recomandă o scădere cu 20% a dozei de oxibat de sodiu. Doza iniţială recomandată pentru oxibatul de sodiu, atunci când este utilizat concomitent cu valproat, este de 3,6 g/zi, administrată oral în două prize egale de aproximativ 1,8 grame. Dacă utilizarea concomitentă este justificată, trebuie monitorizate răspunsul pacientului şi tolerabilitatea, iar doza trebuie adaptată în mod corespunzător (vezi pct. 4.4).

Întreruperea tratamentului cu Xyrem

Efectele întreruperii administrării de oxibat de sodiu nu au fost evaluate sistematic în studii clinice

controlate (vezi pct. 4.4).

Dacă pacientul întrerupe administrarea medicamentului pentru mai mult de 14 zile consecutive, readministrarea trebuie începută cu doza cea mai mică.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

În cursul tratamentului cu oxibat de sodiu pacienţii vârstnici trebuie să fie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte alterarea funcţiilor motorii şi/sau cognitive (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Doza iniţială trebuie să fie redusă la jumătate (înjumătăţită) la toti pacienţii cu insuficienţă hepatică, iar răspunsul la creşterea dozelor trebuie monitorizat cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Toţi pacienţii cu insuficienţă a funcţiei renale trebuie să ţină cont de recomandările referitoare la

reducerea aportului de sodiu (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Adolescenți și copii cu vârsta de 7 ani și peste și greutatea corporală minimă de 15 kg:

Xyrem este administrat oral de două ori pe noapte. Recomandările privind administrarea dozelor sunt

furnizate în Tabelul 1.

Tabelul 1 Inițierea dozei recomandate de oxibat de sodiu și titrarea pentru pacienții pediatrici

*La culcare și între 2,5 și 4 ore mai târziu. Pentru copiii care dorm mai mult de 8 ore pe noapte, oxibatul de sodiu poate fi administrat după ora de culcare, în timp ce copilul se află în pat, în două doze egale divizate, la 2,5 până la 4 ore.

Doza trebuie titrată treptat în funcție de eficacitate și tolerabilitate (vezi pct. 4.4). Se recomandă o perioadă minimă de una până la două săptămâni între creșterile de doză. Recomandările privind dozele de oxibat de sodiu (doza inițială, schema de titrare și doza maximă) pentru pacienții pediatrici se bazează pe greutatea corporală. Prin urmare, pacienților trebuie să li se verifice greutatea corporală la intervale regulate, în special în timpul titrării, pentru a se asigura că se administrează doza adecvată de oxibat de sodiu.

Doza zilnică totală maximă recomandată este de 0,2 g/kg/zi la pacienții copii și adolescenți cu greutatea mai mică de 45 kg. Pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea de 45 kg sau mai mult, doza zilnică totală maximă este de 9 g/zi.

Dacă se utilizează concomitent oxibat de sodiu și valproat de sodiu (vezi pct. 4.5), se recomandă o scădere a dozei de oxibat de sodiu cu 20%, de exemplu 4,8 g/zi în loc de 6 g/zi.

Siguranţa şi eficacitatea administrării oxibatului de sodiu la copii cu vârsta sub 7 ani nu au fost stabilite și, prin urmare, oxibatul de sodiu nu este recomandat sub vârsta de 7 ani. Nu trebuie să se administreze oxibat de sodiu copiilor cu greutatea sub 15 kg.

Mod de administrare

Xyrem trebuie administrat pe cale orală chiar la culcare şi din nou la 2,5- 4 ore mai tarziu. Se

recomandă ca ambele doze de Xyrem să fie preparate înainte de culcare. Xyrem este disponibil

împreună cu o seringă gradată şi 2 măsuri dozatoare a 90 ml cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare doză măsurată de Xyrem trebuie introdusă în măsura dozatoare şi diluată cu 60 ml apă înainte de ingestie. Deoarece alimentele reduc semnificativ biodisponibilitatea oxibatului de sodiu, atât pacienţii adulți cât și pacienții copii și adolescenți trebuie să ia masa cu cel puţin căteva (2-3) ore înainte de administrarea primei doze de Xyrem înainte de culcare. Pacienții adulți și pacienții copii și adolescenți trebuie să respecte întotdeauna același interval de administrare a dozelor în raport cu mesele. Dozele trebuie administrate într-un interval de 24 de ore de la preparare, iar în caz contrar trebuie eliminate.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţii cu depresie majoră.

Pacienţii cu deficit de dehidrogenază a semialdehidei succinice. Pacienţii în tratament cu opioide sau barbiturice.

Deprimarea respiratorie şi a SNC

Oxibatul de sodiu are, de asemenea, potenţial de a produce deprimare respiratorie. Pacienții trebuie evaluați înainte de tratament pentru depistarea apneei de somn și decizia de administrare a tratamentului trebuie cântărită cu atenție. Apneea şi deprimarea respiratorie au fost observate la un voluntar sănătos după administrarea în condiţii de repaus alimentar a unei doze unice de 4,5 g (dublu faţă de doza iniţială recomandată). În timpul supravegherii ulterioare punerii pe piață s-a observat că utilizarea oxibatului de sodiu poate predispune pacienții la senzația de sufocare în timpul somnului. Pacienţii trebuie chestionaţi referitor la semnele de deprimare a SNC sau a respiraţiei. Este necesară o atenţie specială în cazul pacienţilor cu o afecţiune respiratorie subiacentă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de deprimare respiratorie în timpul tratamentului. Din cauza riscului crescut de apariţie a apneei în somn, pacienţii cu indicele de masă corporală (IMC) ≥ 40 Kg/m² trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului cu oxibat de sodiu.

Aproximativ 80 % dintre pacienţii la care s-a administrat oxibat de sodiu în cursul studiilor clinice, au menţinut utilizarea stimulantelor SNC. Nu se cunoaste dacă aceasta a afectat respiraţia în timpul nopţii. Inainte de creşterea dozei de oxibat de sodiu (vezi pct. 4.2), medicii trebuie să ţină cont de faptul ca apneea de somn apare la până la 50 % dintre pacienţii cu narcolepsie.

• Benzodiazepine

  Dată fiind posibilitatea de creştere a riscului deprimării respiratorii, utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor şi oxibatului de sodiu trebuie evitată.

• Alcool etilic şi medicamente deprimante SNC

  Utilizarea combinată a alcoolului etilic sau a oricărui medicament deprimant al SNC, împreună cu oxibatul de sodiu, poate avea ca rezultat potenţarea efectelor deprimante SNC ale oxibatului de sodiu, precum şi un risc crescut de deprimare respiratorie. De aceea, pacienţii trebuie să fie atenţionaţi să nu utilizeze alcool etilic împreună cu oxibat de sodiu.

• Inhibitori ai gama-hidroxibutirat (GHB) dehidrogenazei

  Este necesară precauţie la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu valproat sau alţi inhibitori ai GHB dehidrogenazei, deoarece s-au observat interacţiuni farmacocinetice şi farmacodinamice atunci când oxibatul de sodiu este administrat concomitent cu valproat (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă este justificată, trebuie luată în consideraţie ajustarea

  dozelor (vezi pct. 4.2). În plus, trebuie monitorizate răspunsul pacientului şi tolerabilitatea, iar doza trebuie să fie adaptată în mod coresponzător.

• Topiramat

  Au existat observaţii clinice ale unor cazuri de comă şi creşterea concentraţiei plasmatice a GHB după administrarea concomitentă a oxibatului de sodiu cu topiramat. De aceea, pacienţii trebuie să fie atenţionaţi să nu utilizeze topiramatul împreună cu oxibat de sodiu (pct. 4.5).

  Potentialul de toxicomanie si dependenta

  Oxibatul de sodiu, care este o sare de sodiu a GHB, este o subtanţă cu efect de deprimare a activităţii sistemului nervos central (SNC), cu potenţial binecunoscut de a determina toxicomanie şi dependenţă. Înainte de începerea tratamentului, medicii trebuie să evalueze pacienţii în legătură cu antecedentele de toxicomanie şi dependenţă de medicamente. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi de rutină şi în cazul în care sunt suspectaţi de abuz de medicamente, tratamentul cu oxibat de sodiu trebuie să fie întrerupt.

  Au existat raportări de cazuri de dependenţă după utilizarea ilicită a GHB la doze frecvent repetate (18 până la 250 g/zi) în exces faţă de dozele terapeutice. Deoarece nu există dovezi clare referitoare la apariţia dependenţei la pacienţii cărora li se administrează oxibat de sodiu în doze terapeutice, această posibilitate nu poate fi exclusă.

  Pacienţii cu porfirie

  Utilizarea oxibatul de sodiu este considerată a nu fi sigură în cazul pacienţilor cu profirie deoarece s-a demonstrat a fi porfirinogenă atât la animale cât şi la sistemele in vitro.

  Evenimente neuropsihiatrice

  În cursul tratamentului cu oxibat de sodiu, pacienţii pot deveni confuzi. În acest caz, pacienţii trebuie complet evaluaţi, iar intervenţia adecvată se va stabili individual. Alte evenimente neuropsihiatrice pot include anxietate, psihoze, paranoia, halucinaţii şi agitaţie. Apariţia tulburărilor de gândire, inclusiv gânduri de comitere a unor acte de violență (inclusiv de a le face rău altor persoane) şi/sau anomaliilor comportamentale în cursul tratamentului cu oxibat de sodiu necesită evaluare atentă şi imediată.

  Apariţia depresiei în cazul pacienţilor trataţi cu oxibat de sodiu necesită evaluare atentă şi imediată. Pacienţii care au prezentat în antecedente tulburări afective (inclusiv boli depresive, anxietate și tulburare bipolară), tenativă de suicid și psihoză trebuie monitorizaţi cu atenţie sporită pentru a se observa apariţia simptomelor de depresie și/sau a ideației suicidare pe durata tratamentului cu oxibat de sodiu. Utilizarea oxibatului de sodiu este contraindicată în caz de depresie majoră (vezi pct.4.3).

  Dacă un pacient prezintă incontinenţă urinară sau fecală în cursul tratamentului cu oxibat de sodiu, medicul trebuie să ia în considerare începerea investigaţiilor pentru a exclude o etiologie subiacentă.

  În studiile clinice, la unii pacienţi trataţi cu oxibat de sodiu s-a raportat somnambulism. Nu este clar dacă unele sau toate aceste episoade sunt datorate somnabulismului adevărat (o parasomnie care apare în timpul somnului non-REM) sau unei alte tulburări medicale specifice. Riscul de accidente sau automutilare trebuie avut în vedere în cazul oricărui pacient cu somnambulism. De aceea, episoadele de somnambulism trebuie complet evaluate luându-se în considerare intervenţiile adecvate.

  Copii și adolescenți

  Monitorizare în timpul fazei de titrare

  Tolerabilitatea pacientului, în special în ceea ce privește potențialele semne ale sistemului nervos central și ale detresei respiratorii, trebuie monitorizată cu atenție cu fiecare creștere a dozei în timpul titrării. Monitorizarea atentă trebuie să includă faptul că părintele/îngrijitorii observă respirația copilului după administrarea de oxibat de sodiu pentru a evalua dacă există anomalii în respirație în primele două ore, de exemplu respirație aspră, apnee de somn, cianoză a buzelor/feței. Dacă se observă o anomalie în respirație, trebuie solicitată asistența medicală. Dacă se observă o anomalie după prima doză, a doua doză nu trebuie administrată. Dacă nu se observă nicio anomalie, a doua doză

  poate fi administrată. A doua doză nu trebuie administrată mai devreme de 2,5 ore sau mai târziu de 4 ore după prima doză. În cazuri individuale, de exemplu dacă nu este sigur că părintele/îngrijitorii pot gestiona monitorizarea atentă, conform descrierii, oxibatul de sodiu nu este recomandat decât dacă se poate organiza supravegherea medicală a tratamentului.

  Dacă există îndoieli cu privire la administrarea unei doze, nu readministrați doza, pentru a reduce

  riscul de supradozaj.

  Scădere în greutate

  Scăderea în greutate este frecventă în rândul pacienților tratați cu oxibat de sodiu (vezi pct. 4.8). Pentru pacienții pediatrici este important ca greutatea să fie verificată la intervale regulate, în special în timpul titrării dozei, pentru a se asigura faptul că se administrează doza adecvată de oxibat de sodiu (vezi pct. 4.2).

  Evenimente neuropsihiatrice

  Pentru copii și adolescenți trebuie să se acorde o atenție suplimentară pentru a evalua orice potențiale idei suicidare sau semne depresive înainte de a începe tratamentul cu oxibat de sodiu (vezi pct. 4.8) și pentru a monitoriza orice evenimente emergente terapeutic.

  Alcool și substanțe care deprimă SNC

  Având în vedere riscul consumului de alcool în rândul adolescenților, se reține că alcoolul poate crește în continuare efectele deprimante asupra SNC și respirației ale oxibatului de sodiu la copiii/adolescenții care iau oxibat de sodiu (vezi pct. 4.5).

  Aportul de sodiu

  Acest medicament conține 182,24 mg sodiu pe 1 g de oxibat de sodiu, echivalent cu 9,11% din doza

  maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

  Doza maximă zilnică din acest medicament este echivalentă cu 82% din doza maximă zilnică recomandată de OMS pentru sodiu.

  Se consideră că Xyrem are un conținut crescut de sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu conținut scăzut de sodiu.

  Recomandările de reducere a aportului de sodiu trebuie luate în considerare în conducerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială sau funcţie renală alterată (vezi pct. 4.2 şi 4.9).

  Pacienţi vârstnici

  Există o experienţă limitată referitoare la utilizarea oxibatului de sodiu în cazul vârstnicilor. De aceea, pacienţii vârstnici trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte alterarea funcţiilor motorii şi/sau cognitive în cursul tratamentului cu oxibat de sodiu.

  Pacienţi cu epilepsie

  Au fost observate convulsii la pacienţii trataţi cu oxibat de sodiu. La pacienţii cu epilepsie, siguranţa şi eficacitatea utilizării nu au fost stabilite; de aceea, tratamentul în cazul acestora nu este recomandat.

  Efectele de rebound şi sindromul de întrerupere

  Efectele apărute la întreruperea oxibatului de sodiu nu au fost evaluate sistematic în studii clinice controlate. La unii pacienţi, la oprirea tratamentului cu oxibat de sodiu cataplexia poate reapare cu o frecvenţă mai mare; totuşi aceasta se poate datora variabilităţii normale a afecţiunii. Deşi experienţa din studiile clinice cu oxibat de sodiu la pacienţii narcoleptici/cataplexici la doze terapeutice nu arată dovezi clare ale sindromului de întrerupere, în rare cazuri după întreruperea tratamentului cu GHB au fost observate evenimente ca insomnie, cefalee, anxietate, ameţeli, tulburări ale somnului, somnolenţă, halucinaţii şi tulburări psihotice.

  Materiale educaționale

  Pentru a ajuta medicii care efectuează prescrierea, precum și pacienții/îngrijitorii cu privire la informațiile importante privind Xyrem, acestora li se vor furniza materiale educaționale. În special, materialele vor consolida faptul că, pentru pacienții pediatrici, trebuie efectuată o evaluare inițială a

  pacientului în ceea ce privește creșterea și capacitatea de învățare și că, în plus față de orice reacții adverse, orice modificări comportamentale (sociale și educaționale) trebuie raportate furnizorului de servicii medicale al copilului.

Consumul de alcool etilic în asociere cu tratamentul cu oxibat de sodiu poate determina potenţarea efectului de deprimare a sistemului nervos central exercitat de oxibatul de sodiu. Pacienţii trebuie avertizaţi împotriva utilizării oricărui fel de băuturi alcoolice în asociere cu oxibatul de sodiu.

Oxibatul de sodiu nu trebuie utilizat în asociere cu hipnotice sedative sau alte deprimante ale SNC.

Sedative hipnotice

Studiile privind interacţiunile medicamentoase efectuate la adulţi sănătoşi între oxibat de sodiu (o doză unică de 2,25 g) şi lorazepam (o doză unică de 2 mg) şi tartratul de zolpidem (o doză unică de 5 mg) au demonstrat că nu există interacţiuni farmacocinetice. Creşterea somnolenţei a fost observată după administrarea concomitentă de oxibat de sodiu (2,25 g) şi lorazepam (2 mg). Interacţiunea farmacodinamică cu zolpidemul nu a fost evaluată. Când doze mai mari de oxibat de sodiu de până la 9 g/zi sunt combinate cu doze mai mari de hipnotice (în intervalul dozelor recomandate) nu pot fi excluse interacţiuni farmacodinamice asociate cu simptome de depresie a SNC şi/sau depresie respiratorie (vezi pct. 4.3).

Tramadol

Un studiu privind interacţiunile medicamentoase la adulţii sănătoşi între oxibatul de sodiu (o doză unică de 2,25 g) şi tramadol (o doză unică de 100 mg) a demonstrat că nu există interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice. Când doze mai mari de oxibat de sodiu de până la 9 g/zi sunt combinate cu doze mai mari de opioide (în intervalul dozelor recomandate) nu pot fi excluse interacţiuni farmacodinamice asociate cu simptome de depresie a SNC şi/sau depresie respiratorie (vezi pct. 4.3).

Antidepresive

Studiile la adulţi sănătoşi privind interacţiunile medicamentoase au demonstrat că nu există interacţiuni farmacocinetice între oxibatul de sodiu (o doză unică de 2,25 g) şi antidepresive, clorhidratul de protriptilină (o doză unică de 10 mg) şi duloxetin (60 mg la starea de echilibru).

Nu s-a observat niciun efect suplimentar asupra somnolenţei atât în cazul administrării doar a oxibatului de sodiu în doză unică (2,25 g) cât şi în cazul administrării oxibatului de sodiu (2,25 g) în combinaţie cu duloxetina (60 mg la stare de echilibru). Antidepresivele au fost utilizate în tratamentul cataplexiei. Un posibil efect aditiv al antidepresivelor şi oxibatului de sodiu nu poate fi exclus.

Frecvenţa reacţiilor adverse a crescut când oxibatul de sodiu a fost administrat concomitent cu antidepresive triciclice.

Modafinil

Un studiu privind interacţiunile medicamentoase la adulţii sănătoşi între oxibatul de sodiu (o doză unică de 4,5 g) şi modafinil (o doză unică de 200 mg) a demonstrat că nu există interacţiuni farmacocinetice. Oxibatul de sodiu a fost administrat concomitent cu medicamente stimulante ale SNC la aproximativ 80 % dintre pacienţii înrolaţi în studii clinice pe narcolepsie. Nu se cunoaşte dacă aceasta afectează respiraţia în timpul nopţii.

Omeprazol

Administrarea asociată a omeprazolului nu are efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii oxibatului de sodiu. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei oxibatului de sodiu în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai pompei de protoni.

Ibuprofen

Studiile de interacţiune medicamentoasă la adulţi sănătoşi nu au demonstrat nicio interacţiune farmacocinetică între oxibatul de sodiu şi ibuprofen (antiinflamator nesteroidian).

Diclofenac

Studiile de interacţiune medicamentoasă la adulţi sănătoşi nu au demonstrat nicio interacţiune farmacocinetică între oxibatul de sodiu şi diclofenac. Administrarea concomitentă a oxibatului de sodiu şi a diclofenacului la voluntari sănătoşi a redus deficitul de atenţie în comparaţie cu administrarea Xyrem ca monoterapie, măsurat prin teste psihometrice.

Inhibitori ai GHB dehidrogenazei

Deoarece oxibatul de sodiu este metabolizat de GHB dehidrogenază, există un risc potenţial de interacţiune cu medicamentele care stimulează sau inhibă enzima (de ex. valproat, fenitoină sau etosuximidă) (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a oxibatului de sodiu (6 g pe zi) cu valproat (1250 mg pe zi) a avut ca rezultat o creştere a expunerii sistemice la oxibatul de sodiu cu aproximativ 25%, fără nicio modificare semnificativă a Cmax. Nu s-a observat niciun efect asupra farmacocineticii valproatului. Efectele farmacodinamice rezultate, incluzând creşterea alterării funcţiei cognitive şi a somnolenţei, au fost mai mari la administrarea concomitentă decât cele observate la administrarea individuală a fiecărui medicament. Dacă utilizarea concomitentă este justificată, trebuie monitorizate răspunsul pacientului şi tolerabilitatea şi trebuie realizate ajustări ale dozei dacă este necesar (vezi pct. 4.2).

Topiramat

Nu pot fi excluse unele posibile interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice atunci când oxibatul de sodiu este utilizat concomitent cu topiramat, deoarece s-au raportat cazuri de comă şi creştere a concentraţiei plasmatice a GHB la pacienţi aflaţi sub tratament concomitent cu oxibat de sodiu şi topiramat (pct. 4.4).

Studiile in vitro pe culturi de microzomi de ficat uman arată că oxibatul de sodiu nu inhibă semnificativ activităţile izoenzimelor umane (vezi pct.5.2).

Sarcina

Studiile la animale nu au adus dovezi ale teratogenităţii, dar s-a observat embrioletalitate atât în

studiile la şobolan cât şi la iepure. (vezi pct.5.3).

Datele obţinute de la un număr limitat de gravide expuse în primul trimestru de sarcină indică posibilitatea unui risc crescut de avort spontan. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Datele limitate referitoare la utilizarea la gravide în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină nu arată toxicitate malformativă fetală/neonatală a oxibatului de sodiu.

Utilizarea oxibatului de sodiu nu este recomandată în timpul sarcinii. Alăptarea

Oxibatul de sodiu și/sau metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Au fost observate modificări ale tiparelor de somn la sugarii alăptați de la mamele expuse, care pot fi în concordanță cu efectele oxibatului de sodiu asupra sistemului nervos. Oxibatul de sodiu nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectul oxibatului de sodiu asupra fertilității. Studii la şobolani masculi și femele folosind doze de până la 1000 mg/kg și zi de GHB nu au prezentat nicio dovadă a vreunui efect advers asupra fertilităţii.

Oxibatul de sodiu are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi

utilaje.

Timp de cel puţin 6 ore după administrarea oxibatului de sodiu, pacienţii nu trebuie să desfăşoare activităţi care necesită concentrare mentală completă sau coordonare motorie, cum este în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Când pacienţilor li se administrează pentru prima dată oxibat de sodiu, până când aceştia îşi dau seama dacă acest medicament determină unele efecte reziduale în ziua următoare, trebuie să fie extrem de precauţi la conducerea vehiculelor, folosirea utilajelor grele sau la realizarea oricărei alte activităţi care poate fi periculoasă sau care necesită concentrare mentală completă.

Pentru pacienții pediatrici, medicii și părinții sau îngrijitorii sunt sfătuiți ca, dacă raportul zilnic între doză și greutatea corporală depășește 0,1 g/kg/zi, durata de așteptare poate fi mai lungă de 6 ore în funcție de sensibilitatea individuală.

Rezumatul profilului de siguranţă

Studii clinice

Profilul de siguranță a fost similar din punct de vedere calitativ în cadrul studiilor la adulți și al

studiilor pediatrice.

La adulți, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţelile, greaţa şi cefaleea, toate apărând la 10% până la 20% dintre pacienţi. Cele mai severe reacții adverse sunt tentativă de sinucidere, psihoză, depresie respiratorie și convulsii.

La adulți, eficacitatea și siguranţa oxibatului de sodiu pentru tratamentul simptomelor de narcolepsie au fost stabilite în patru studii clinice multicentrice, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu grupuri paralele, la pacienţi cu narcolepsie cu cataplexie, cu excepţia unui singur studiu la care cataplexia nu a fost necesară pentru înrolare. Două studii de fază 3 şi un studiu de fază 2, dublu-orb, cu grupuri paralele, placebo-controlate, au fost efectuate pentru a evalua indicaţia oxibatului de sodiu pentru fibromialgie la adulți. În plus, au fost realizate studii de interacţiune medicament-medicament, încrucişate, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu ibuprofen, diclofenac şi valproat, la subiecţii adulți sănătoşi şi sunt prezentate în rezumat la pct. 4.5.

Experiența de după punerea pe piață

Pe lângă reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice, au fost raportate reacţii adverse şi în experienţa ulterioară punerii pe piață. Nu este întotdeauna posibil să se estimeze în mod fiabil frecvenţa incidenţei lor în populaţia de tratat.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Efectele adverse sunt enumerate în conformitate cu Sistemul MedDRA de clasificare pe Clase şi

Organe.

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10,000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10,000); cu frecventă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii lor

Infecţii şi infestări

Frecvente: rinofaringită, sinuzită

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: anorexie, scăderea apetitului alimentar

Cu frecvenţă necunoscută: deshidratare, creștere a apetitului alimentar

Tulburări psihice

Frecvente: depresie, cataplexie, anxietate, activitate onirică anormală, stare de confuzie, dezorientare, coşmaruri, somnambulism, tulburări de somn, insomnie, insomnie mediană, nervozitate

Mai puţin frecvente: intenţie de suicid, ideație de omucidere, agresivitate, psihoze, paranoia, halucinaţii, gândire anormală, agitaţie, insomnie iniţială

Cu frecvenţă necunoscută: ideaţie suicidară, stare euforică, tulburare de alimentație legată de somn, atac de panică, manie/tulburare bipolară, delir, bruxism, iritabilitate și libido crescut.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: ameţeli, cefalee

Frecvente: paralizie de somn, somnolenţă, tremor, tulburări de echilibru, tulburări de atenţie,

hipoestezii, parestezii, sedare, disgeuzie

Mai puţin frecvente: mioclonii, amnezie, sindromul picioarelor neliniştite

Cu frecvenţă necunoscută : convulsii, pierdere a conștienței, diskinezie

Tulburări oculare

Foarte frecvente: vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente: vertij

Cu frecvenţă necunoscută: tinitus

Tulburări cardiace

Frecvente: palpitaţii

Tulburări vasculare

Frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: dispnee, sforăit, congestie nazală

Cu frecvenţă necunoscută: deprimare respiratorie, apnee în somn, senzație de sufocare

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: greaţă (frecvenţa apariţiei acesteia este mai mare la femei decât la bărbaţi)

Frecvente: vărsături, diaree, dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente: incontinenţă fecală

Cu frecvenţă necunoscută: xerostomie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: hiperhidroză, erupţii cutanate tranzitorii

Cu frecvenţă necunoscută: urticarie, angioedem, seboree

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: dureri articulare, spasme musculare, dorsalgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente: enurezis nocturn, incontinenţă urinară

Cu frecvenţă necunoscută: polakiurie/senzaţie de micțiune imperioasă, nicturie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie, fatigabilitate, stare ebrioasă, edem periferic

Investigaţii diagnostice

Frecvente: creşterea tensiunii arteriale, scădere în greutate

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Frecvente: cădere

Descrierea unor reacţii adverse selecţionate

La unii pacienţi, cataplexia poate reapare cu o frecvenţă mai mare după încetarea tratamentului cu oxibat de sodiu; aceasta se poate datora totuşi variabilităţii normale a acestei afecţiuni. Deşi experienţa din studiile clinice cu doze terapeutice de oxibat de sodiu la pacienţii narcoleptici/cataplexici nu a demonstrat clar existenţa unui sindrom de întrerupere, în rare cazuri, la întreruperea tratamentului cu GHB au fost observate reacţii adverse ca insomnie, cefalee, anxietate, ameţeli, tulburări ale somnului, somnolenţă, halucinaţii şi tulburări psihotice.

Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți

La copii și adolescenți, eficacitatea și siguranța oxibatului de sodiu pentru tratamentul narcolepsiei cu

simptome de cataplexie a fost stabilită într-un studiu de fază 2/3 în regim dublu-orb, controlat cu

placebo, cu retragere randomizată, multicentric.

Într-un studiu la copii și adolescenți, EAAT raportate cel mai frecvent au fost enurezisul (18,3%), greața (12,5%), vărsăturile (8,7%) și scăderea în greutate (8,7%), scăderea poftei de mâncare (6,7%), cefaleea (5,8%), amețeala (5,8%). S-au raportat, de asemenea, reacții adverse la medicament de ideație suicidară (1%) și psihoză acută (1%) (vezi pct. 4.4 și pct. 5).

La unii copii între 7 și < 18 ani, supravegherea după punerea pe piață a arătat că oxibatul de sodiu a fost întrerupt din cauza comportamentului anormal, agresiunii și modificării dispoziției.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Informaţiile despre semnele şi simptomele asociate supradozei oxibatului de sodiu sunt limitate. Cele mai multe informaţii au fost furnizate de utilizarea ilicită a GHB. Oxibatul de sodiu este o sare a GHB. Evenimentele asociate sindromului de întrerupere au fost observate la doze în afara intervalului terapeutic.

Simptome

Pacienţii au prezentat grade variate de alterare a stării de conştienţă care pot fluctua rapid între stare confuzională agitat combativă cu ataxie şi comă. Pot fi de asemenea observate emeză (chiar însoţită de alterarea stării de conştienţă), diaforeză, cefalee şi alterarea funcţiilor psihomotorii . A fost raportată vedere înceţoşată. La doze mari s-a observat o creştere a gradului de profunzime a comei, precum și acidoză. Au fost raportate mioclonii şi convulsii tonico-clonice. Au existat raportări de alterare a frecvenţei şi profunzimii mişcărilor respiratorii şi deprimare respiratorie care poate pune viaţa în pericol necesitând intubare şi ventilaţie. Au fost observate respiraţie Cheyne-Stokes şi apnee. Starea de inconştienţă şi hipotonia musculară pot fi însoţite de bradicardie şi hipotermie reflexele tendinoase rămânând intacte. Bradicardia a răspuns la administrarea intravenoasă de atropină. Au fost raportate evenimente de hipernatremie însoţită de alcaloză metabolică în contextul utilizării concomitente a NaCl perfuzabil.

Tratament

Lavajul gastric poate fi luat în considerare dacă se suspectează intoxicaţie cu mai multe substanţe. Deoarece emeza poate aparea şi în condiţiile alterării stării de conştienţă, pacientul va fi aşezat într-o poziţie adecvată (lateral stânga), iar căile aeriene vor fi protejate prin intubare. Deşi reflexul faringian poate fi absent la pacienţii în comă profundă, chiar şi pacienţii în stare de inconştienţă pot deveni

refractari la intubare şi trebuie luată în considerare o inducţie secvenţială rapidă (fără utilizarea

sedativelor).

Nu se poate aştepta ca administrarea de flumazenil să determine reversibilitatea efectelor de deprimare nervos-centrală ale oxibatului de sodiu. Nu există dovezi suficiente pentru a recomanda utilizarea naloxonei ca tratament al supradozajului cu GHB. Utilizarea hemodializei şi a altor forme de îndepartare extracorporală a medicamentului nu au fost studiate în cazul supradozajului cu oxibat de sodiu, dar au fost raportate cazuri de acidoză din cauza supradozajului cu GHB. Totuşi, datorită metabolizării rapide a oxibatului de sodiu, aceste măsuri nu pot reprezenta o garanție.