HYCAMTIN 1 mg/1ml PULB.CONC.SOL.PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - HYCAMTIN 1mg/1ml
Topotecan în monoterapie este indicat pentru tratamentul:
-
pacientelor cu carcinom ovarian metastatic după eşecul terapiei de primă linie sau a celei ulterioare.
-
pacienţilor cu recidivă de cancer pulmonar cu celule mici (CPCM) la care reînceperea tratamentului cu terapia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1).
Topotecan în asociere cu cisplatina este indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom de col uterin recidivant după radioterapie şi al pacientelor cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior cu cisplatină, necesită un interval prelungit fără tratament, pentru a justifica tratamentul în asociere (vezi pct. 5.1).
Utilizarea topotecan trebuie restrânsă la unităţile specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice. Topotecan trebuie administrat doar sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).
Doze
Când topotecan se utilizează în asociere cu cisplatina, trebuie consultate toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei.
Înainte de administrarea primei cure de topotecan, pacienţii trebuie să aibă un număr de neutrofile
≥ 1,5 x 109/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o valoare a hemoglobinei ≥ 9 g/dl (după transfuzie dacă este necesar).
Cancer ovarian şi cancer pulmonar cu celule mici Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 de suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de cinci zile consecutiv, cu un interval de trei săptămâni între cure, luând ca reper momentul începerii curelor. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat până la apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Dozele ulterioare
Topotecan nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l, iar concentraţia de hemoglobină este ≥ 9g/dl (după transfuzii, dacă este necesar).
Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan împreună cu alte medicamente (cum ar fi FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii la care apare neutropenie severă (număr de neutrofile
< 0,5 x 109/l) cu durată de şapte zile sau peste sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi până la 1,25 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 1,0 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).
De asemenea, dozele trebuie reduse în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l. În studiile clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă doza a fost redusă la 1,0 mg/m2 şi zi a fost necesară o reducere în continuare a dozei ca urmare a reacţiilor adverse.
Cancer de col uterin Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 de suprafaţă corporală şi zi, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, în zilele 1, 2 şi 3 ale curei. Cisplatina este administrată în ziua 1, sub formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m2 de suprafaţă corporală şi zi, şi ulterior dozei de topotecan. Această schemă de tratament se repetă la fiecare 21 de zile, în şase cure, sau până la apariţia progresiei bolii.
Dozele ulterioare
Topotecan nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1,5 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l, iar concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzii, dacă este necesar).
Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan împreună cu alte medicamente (cum ar fi FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege reducerea dozelor la pacientele la care apare neutropenie severă (număr de neutrofile
< 0,5 x 109/l) cu durată de şapte zile sau peste sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii sau
la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 20%, la 0,60 mg/m2 şi zi pentru curele următoare (sau ulterior până la 0,45 mg/m2 şi zi dacă este necesar).
Dozele trebuie în mod similar reduse dacă numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l.
Grupe speciale de pacienți Pacienţi cu insuficienţă renală
Monoterapie (cancer ovarian sau cancer pulmonar cu celule mici):
Experiența privind utilizarea topotecan la pacienții cu funcție renală afectată sever (clearance al creatininei <20 ml/minut) este insuficientă. Nu este recomandată utilizarea topotecan la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4).
Date limitate indică faptul că trebuie redusă doza la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacienţii cu cancer ovarian sau cancer pulmonar cu celule mici, şi având un clearance al creatininei între 20 şi 39 ml/minut este de 0,75 mg/m2 şi zi, cinci zile consecutive.
Terapie asociată (cancer de col uterin)
În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul cancerului cervical, terapia s-a iniţiat doar la pacienţii cu creatinină serică ≤ 1,5 mg/dl. Dacă, în timpul tratamentului asociat cu topotecan/cisplatină, creatinina serică depăşeşte 1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei, privind recomandările pentru reducerea dozei de cisplatină/continuarea tratamentului. Dacă tratamentul cu cisplatină se întrerupe, nu există suficiente date cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele cu cancer cervical.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La un număr mic de pacienți cu afectare hepatică (bilirubinemie plasmatică între 1,5 și 10 mg/dl) s-a administrat topotecan intravenos la o doză de 1,5 mg/m2 și zi, timp de cinci zile, la interval de trei săptămâni. S-a observat o scădere a clearance-ului topotecan. Totuși, sunt disponibile date insuficiente pentru a face o recomandare privind doza la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4).
Experiența privind utilizarea topotecan la pacienții cu funcție hepatică afectată sever (bilirubinemie plasmatică ≥ 10 mg/dl) din cauza cirozei este insuficientă. Nu este recomandată utilizarea topotecan la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Înainte de utilizare topotecanul trebuie reconstituit şi diluat suplimentar (vezi pct. 6.6).
-
Hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
-
Alăptare (vezi pct. 4.6).
-
Mielosupresie severă înainte de începerea primei cure, evidenţiată printr-un număr de neutrofile
< 1,5 x 109/l şi/sau de trombocite < 100 x 109/l la momentul iniţial.
Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi este necesară determinarea periodică a hemogramei complete, incluzând şi numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente citotoxice, topotecan poate determina apariţia mielosupresiei severe. La pacienţii trataţi cu topotecan, s-a raportat apariţia mielosupresiei care duce la sepsis şi decese datorate sepsisului (vezi pct. 4.8).
Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În studiile clinice care au evaluat topotecan au fost raportate decese datorită colitei neutropenice. Trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă febră, neutropenie şi durere abdominală compatibilă cu acest diagnostic.
Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boli pulmonare interstiţiale (BPI), din care câteva s-au finalizat cu deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc preexistenţi includ un istoric de boală pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, cancer pulmonar, expunere toracică la radiaţii şi utilizarea medicamentelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea simptomelor pulmonare ce pot indica prezenţa unei BPI (de exemplu, tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.
Topotecan în monoterapie şi topotecan în asociere cu cisplatina sunt în mod frecvent asociaţi cu trombocitopenie relevantă clinic. Acest fapt trebuie luat în considerare când se prescrie HYCAMTIN, de exemplu, dacă pacienţii cu risc crescut de sângerare tumorală devin posibili subiecţi ai terapiei.
Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu scor al stării generale alterat (SG > 1) au o rată mai scăzută de răspuns şi o incidenţa mai mare a complicaţiilor cum ar fi febră, infecţie şi sepsis (vezi pct. 4.8).
Evaluarea exactă a stării generale la momentul administrării terapiei este importantă, pentru a fi siguri că starea pacienţilor nu s-a alterat până la un scor al stării generale (SG) de 3.
Nu există experienţă suficientă în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/minut) sau cu insuficienţă hepatică severă (bilirubină plasmatică ≥ 10 mg/dl) datorată cirozei. Nu este recomandată utilizarea topotecanului la aceste categorii de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Unui număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (bilirubină plasmatică între 1,5 şi 10 mg/dl) li s-a administrat topotecan intravenos în doze de 1,5 mg/m2 şi zi timp de cinci zile, o dată la trei săptămâni. S-a observat reducerea clearance-ului topotecanului. Totuşi, nu sunt disponibile suficiente date pentru a face recomandări la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Hycamtin conține sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. Totuși, dacă înainte de administrare se utilizează o soluție salină obișnuită (soluție de clorură de sodiu 0,9% m/v) pentru diluarea Hycamtin, atunci doza de sodiu primită este mai mare.
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice in vivo la om.
Topotecanul nu inhibă enzimele P450 la om (vezi pct. 5.2). La populaţia de pacienţi dintr-un studiu cu administrare intravenoasă, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau corticosteroizi nu a părut să aibă un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activă şi inactivă).
În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, ar putea fi necesară reducerea dozelor fiecărui medicament pentru a ameliora toleranţa. Totuşi, în cazul tratamentului asociat cu derivaţi de platină, există o interacţiune diferită în funcţie de succesiunea administrării, adică de
administrarea derivatului de platină în ziua 1 sau în ziua 5 a curei cu topotecan. Dacă cisplatina sau carboplatina se administrează în ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie administrată o doză mai scăzută din fiecare medicament, pentru ameliorarea toleranţei comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi administrată dacă derivatul de platină se administrează în ziua 5 a curei cu topotecan.
Când la 13 paciente cu cancer ovarian li s-a administrat topotecan (0,75 mg/m2 de suprafaţă corporală şi zi, timp de 5 zile) şi cisplatină (60 mg/m2 şi zi în ziua 1), în ziua 5 a fost observată o uşoară creştere a ASC (12%, n = 9) şi Cmax (23%, n = 11). Se consideră că această creştere este puţin probabil să aibă relevanţă clinică.
Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la bărbaţi şi femei
În studiile preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină letalitate embrio-fetală şi malformaţii (vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecan poate avea efecte dăunătoare asupra fătului, de aceea femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe parcursul terapiei cu topotecan.
Similar altor medicamente chimioterapice citotoxice, pacienții tratați cu topotecan trebuie sfătuiți că ei/ele sau partenerii lor trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri eficace de contracepție în timpul tratamentului cu topotecan și timp de 6 luni după finalizarea tratamentului.
Bărbaților li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să nu conceapă un copil în timp ce li se administrează topotecan și timp de 3 luni după finalizarea tratamentului.
Sarcina
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra potenţialului risc asupra fătului, dacă topotecan este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu topotecan.
Alăptarea
Topotecan este contraindicat în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3). Deşi nu se ştie dacă topotecanul este excretat în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii terapiei.
Fertilitatea
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor medicamente citotoxice, topotecan este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei masculine, nu pot fi excluse.
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este necesară precauţie în cazul conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor dacă fatigabilitatea şi astenia persistă.
În studii de stabilire a dozei care au inclus 523 de paciente cu recidivă de cancer ovarian şi 631 de pacienţi cu recidivă de cancer pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limitează doza de topotecan
administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilă şi reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă hematologică sau non-hematologică.
Profilul de siguranță pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatina în studii clinice efectuate la paciente cu cancer cervical este similar cu cel observat pentru monoterapia cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă a fost mai mică la pacienţii trataţi cu topotecan în asociere cu cisplatină, în comparaţie cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în cazul tratamentului cu cisplatină.
Evenimente adverse suplimentare s-au observat când topotecanul a fost administrat în asociere cu cisplatina; în orice caz, aceste evenimente au fost observate în monoterapia cu cisplatină şi nu au fost atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate utilizării cisplatinei, trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acesteia.
Datele complete referitoare la siguranţa topotecan administrat în monoterapie sunt prezentate mai jos.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţa evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000), şi cele cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
| Infecţii şi infestări | |
| Foarte frecvente | Infecție |
| Frecvente | Sepsis1 |
| Tulburări hematologice şi limfatice | |
| Foarte frecvente | Neutropenie febrilă, neutropenie (vezi Tulburări gastro-intestinale), trombocitopenie, anemie, leucopenie |
| Frecvente | Pancitopenie |
| Cu frecvență necunoscută | Sângerări severe (asociate cu trombocitopenie) |
| Tulburări ale sistemului imunitar | |
| Frecvente | Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii |
| Rare | Reacţie anafilactică, angioedem, urticarie |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | |
| Foarte frecvente | Anorexie (care poate fi severă) |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | |
| Rare | Boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost fatale) |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Foarte frecvente | Greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe), constipaţie, durere abdominală2 şi mucozită |
| Cu frecvențănecunoscută | Perforație gastro-intestinală |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Frecvente | Hiperbilirubinemie |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
| Foarte frecvente | Alopecie |
| Frecvente | Prurit |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
| Foarte frecvente | Pirexie, astenie, fatigabilitate |
| Frecvente | Stare generală de rău |
| Foarte rare | Extravazare3 |
| Cu frecvență necunoscută | Inflamație a mucoaselor |
| 1 Au fost raportate decese cauzate de sepsis la pacienții tratați cu topotecan (vezi pct. 4.4).2 Colita neutropenică, inclusiv colita neutropenică fatală, a fost raportată ca o complicație a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4).3 Reacțiile au fost ușoare și, în general, nu au necesitat tratament specific. | |
Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus poate fi mai mare la pacienţii cu scor al stării generale alterat (vezi pct. 4.4).
Frecvenţele asociate cu evenimentele adverse hematologice şi non-hematologice enumerate mai jos reprezintă evenimentele adverse raportate, considerate ca fiind legate/posibil legate de tratamentul cu topotecan.
Hematologice
Neutropenie
Severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) în timpul primei cure la 55% dintre pacienţi, cu durată
≥ şapte zile la 20%, iar per ansamblu a fost observată la 77% dintre pacienţi (39% dintre cure). Asociat cu neutropenia severă, a apărut febra sau infecţia la 16% dintre pacienţi în timpul primei cure, iar per ansamblu la 23% dintre pacienţi (6% dintre cure). Valoarea mediană a timpului până la apariţia neutropeniei severe a fost de nouă zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de şapte zile.
Neutropenia severă a avut o durată mai mare de şapte zile în 11% dintre cure, per ansamblu. Dintre toţi pacienţii care au fost trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu neutropenie severă cât şi pe cei la care nu a apărut neutropenia severă), la 11% (4% dintre cure) a apărut febră şi la 26% (9% dintre cure) au apărut infecţii. În plus, la 5% dintre toţi pacienţii trataţi (1% dintre cure) a apărut sepsisul (vezi pct. 4.4).
Trombocitopenie
Severă (număr de trombocite < 25 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (8% dintre cure); moderată (număr de trombocite între 25,0 şi 50,0 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (15% dintre cure). Valoarea mediană a timpului până la apariţia trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de cinci zile. S-a administrat masă trombocitară la 4% dintre cure. Au fost raportate mai puţin frecvent complicaţii semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv decese datorate sângerărilor tumorale.
Anemie
Moderată spre severă (Hb ≤ 8,0 g/dl) la 37% dintre pacienţi (14% dintre cure). S-au administrat
transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% dintre cure).
Non- hematologice
Reacţii adverse non - hematologice raportate frecvent au fost cele gastro-intestinale, cum ar fi greaţa (52%), vărsăturile (32%), diareea (18%), constipaţia (9%) şi mucozita (14%). Incidenţa grețurilor,
vărsăturilor, diareei şi mucozitei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 4%, 3%, 2% şi, respectiv, 1%. De asemenea, a fost raportată durere abdominală uşoară la 4% dintre pacienţi.
În timpul tratamentului cu topotecan fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25% dintre pacienţi, iar astenia la 16%. Incidenţa fatigabilităţii şi asteniei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 3% pentru ambele.
Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecie parţială la 15% dintre pacienţi.
Alte evenimente severe care au fost înregistrate ca legate sau posibil legate de tratamentul cu topotecan au fost anorexia (12%), starea generală de rău (3%) şi hiperbilirubinemia (1%).
Reacţiile de hipersensibilitate incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem şi reacţii anafilactice au fost raportate rar. În studiile clinice, erupţiile au fost raportate la 4% dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Au fost raportate cazuri de supradozaj la pacienţii la care se administrează topotecan intravenos (până la 10 ori doza recomandată) şi topotecan capsule (până la 5 ori doza recomandată). Semnele şi simptomele observate după supradozaj au fost în concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute asociate cu administrarea de topotecan (vezi pct. 4.8). Principalele complicaţii ale supradozajului sunt supresia medulară şi mucozita. În plus, au fost raportate valori ridicate ale enzimelor hepatice în cazul supradozajului cu topotecan intravenos.
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu topotecan. Tratamentul ulterior trebuie efectuat conform indicaţiilor clinice sau aşa cum este recomandat de centrul naţional de toxicologie, acolo unde acesta există.
Proprietăți farmacologice - HYCAMTIN 1mg/1ml
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din plante și alte produse naturale, codul ATC: L01CE01.
Mecanism de acțiune
Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu acţiune importantă în replicarea ADN–ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în faţa furcii mobile de replicare. Topotecan inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de enzimă şi ADN-ul monocatenar, care reprezintă un mediator al mecanismului catalitic. Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.
Eficacitate şi siguranță clinică
Cancer ovarian recidivat
Într-un studiu comparativ cu topotecan şi paclitaxel la paciente tratate anterior pentru carcinom ovarian cu chimioterapie cu derivaţi de platină (n = 112 şi, respectiv, 114), rata de răspuns (IÎ 95%) a fost de 20,5% (13%, 28%) comparativ cu 14% (8%, 20%) iar valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 19 săptămâni, comparativ cu 15 săptămâni (risc relativ 0,7 [0,6; 1,0]) pentru topotecan şi, respectiv, paclitaxel. Valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 62 de săptămâni pentru topotecan comparativ cu 53 de săptămâni pentru paclitaxel (risc relativ 0,9 [0,6; 1,3]).
Rata de răspuns la nivelul întregului program referitor la cancerul ovarian (n=392, toate pacientele tratate anterior cu cisplatină sau cu cisplatină şi paclitaxel) a fost de 16%. Valoarea mediană a timpului până la apariţia răspunsului în studiile clinice a fost de 7,6-11,6 săptămâni. La pacientele refractare la cisplatină sau cu recidivă în primele 3 luni după terapia cu cisplatină (n=186), rata de răspuns a fost de 10%.
Aceste date trebuie evaluate în contextul profilului de siguranţă global al medicamentului, în special al toxicităţii hematologice semnificative (vezi pct. 4.8).
O analiză retrospectivă suplimentară a fost efectuată pe datele obţinute de la 523 de paciente cu recidivă de cancer ovarian. În total, au fost înregistrate 87 de răspunsuri complete sau parţiale, 13 dintre acestea survenind în timpul curelor 5 şi 6, iar 3 după aceea. Dintre pacientele la care s-au administrat mai mult de 6 cure de terapie, 91% au terminat studiul conform planului sau au fost tratate până la apariţia progresiei bolii, la doar 3% din paciente înregistrându-se întreruperea studiului datorită evenimentelor adverse.
Cancer pulmonar cu celule mici (CPCM) recidivat
Un studiu de fază III (Studiul 478) a comparat topotecan administrat pe cale orală plus utilizarea celor mai bune măsuri de susţinere (BMS) (n=71) cu utilizarea doar de BMS (n=70) la pacienţi cu recidivă după terapia de primă linie (valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii [TAP] după terapia de primă linie: 84 de zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală plus BMS, 90 de zile în cazul aplicării exclusive a BMS) şi la care reînceperea tratamentului cu chimioterapie intravenos nu a fost considerată adecvată. În grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a existat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic în ce priveşte supravieţuirea globală, în comparaţie cu grupul BMS (p=0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat topotean pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS a fost de 0,64 (IÎ 95%: 0,45; 0,90). Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu topotecan pe cale orală plus BMS a fost de 25,9 săptămâni (IÎ 95%: 18,3; 31,6), comparativ cu 13,9 săptămâni (IÎ 95%: 11,1; 18,6) la pacienţii care au primit doar BMS (p=0,0104).
Rapoartele asupra propriilor simptome, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei metode deschise de evaluare, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu topotecan administrat pe cale orală plus BMS.
Un studiu de fază II (Studiul 065) şi un studiu de fază III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului administrat pe cale intravenoasă, în rândul pacienţilor care suferiseră o recidivă după mai mult de 90 zile de la terminarea unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele asupra propriilor simptome efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare deschise a
simptomelor în fiecare dintre aceste două studii, administrarea orală şi cea intravenoasă a topotecan au fost asociate cu o ameliorare similară a simptomelor la pacienţii cu CPCM sensibil, recidivant.
Tabelul 1 Rezumat al supravieţuirii, ratei de răspuns şi timpului scurs până la apariţia progresiei bolii înregistrate în rândul pacienţilor cu CPCM la care s-a administrat topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă
| Studiul 065 | Studiul 396 | |||
| Topotecan Oral | Topotecan Intravenos | Topotecan Oral | Topotecan Intravenos | |
| (N=52) | (N=54) | (N=153) | (N=151) | |
| Supravieţuirea mediană (săptămâni)(IÎ 95%) | 32,3(26,3, 40,9) | 25,1(21,1, 33,0) | 33,0(29,1, 42,4) | 35,0(31,0, 37,1) |
| Risc relativ (IÎ 95%) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7, 1,11) | ||
| Rata de răspuns (%)(IÎ 95%) | 23,1(11,6, 34,5) | 14,8(5,3, 24,3) | 18,3(12,2, 24,4) | 21,9(15,3, 28,5) |
| Diferenţa în rata de răspuns (IÎ 95%) | 8,3 (-6,6, 23,1) | -3,6 (-12,6, 5,5) | ||
| Supravieţuirea mediană (săptămâni)(IÎ 95%) | 14,9(8,3, 21,3) | 13,1(11,6, 18,3) | 11,9(9,7, 14,1) | 14,6(13,3, 18,9) |
| Risc relativ (%) (IÎ 95%) | 0,90 (0,60, 1,35) | 1,21 (0,96, 1,53) | ||
N = numărul total de pacienţi trataţi IÎ = interval de încredere
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a comparat topotecanul administrat pe cale intravenoasă (i.v.) cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi vincristină (CAV) la pacienţi cu recidivă a CPCM sensibil, rata de răspuns global a fost de 24,3% în cazul topotecanului comparativ cu 18,3% în lotul cu CAV.
Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost similară între cele două loturi
(13,3 săptămâni şi, respectiv, 12,3 săptămâni). Valoarile mediane ale supravieţuirii pentru cele două loturi au fost de 25,0 şi, respectiv, 24,7 săptămâni. Riscul relativ în cazul supravieţuirii la administrarea topotecan i.v comparativ cu CAV a fost de 1,04 (IÎ 95%: 0,78 - 1,40).
Rata de răspuns la topotecan în cadrul programului combinat referitor la cancerul pulmonar cu celule mici (n=480) la pacienţii cu recidivă, sensibili la terapia de primă linie a fost de 20,2%. Valoarea mediană a supravieţuirii a fost de 30,3 săptămâni (IÎ 95%: 27,6; 33,4).
La o populaţie de pacienţi cu CPCM refractar (care nu răspunde la terapia de primă linie), rata de răspuns la topotecan a fost de 4,0%.
Cancer de col uterin
Într-un studiu randomizat, comparativ, de fază III, condus de Grupul de Oncologie Ginecologică (GOG 0179), administrarea de topotecan şi cisplatină (n=147) a fost comparată cu administrarea de cisplatină în monoterapie (n=146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic, persistent, recurent sau în fază IVB, acolo unde tratamentul curativ chirurgical şi/sau iradierea nu au fost considerate potrivite. Asocierea de topotecan şi cisplatină a oferit un beneficiu semnificativ statistic în supravieţuirea globală în comparaţie cu monoterapia cu cisplatină, după ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p=0,033).
Tabelul 2 Studiul rezultatelor din Studiul GOG-0179
| Populaţia ITT | ||
| Cisplatină50 mg/m2 înziua 1, la interval de 21 zile. | Cisplatină50 mg/m2 în ziua 1 + Topotecan0,75 mg/m2 în zilele1-3, la interval de21 zile | |
| Supravieţuire (luni) | (n=146) | (n=147) |
| Valoare mediană (IÎ 95%) | 6,5 (5,8, 8,8) | 9,4 (7,9, 11,9) |
| Risc relativ ( IÎ 95%) | 0,76 (0,59, 0,98) | |
| Valoarea Log rank p | 0,033 | |
| Paciente care nu au făcut anterior chimioradioterapie cu cisplatină | ||
| Cisplatină | Topotecan/Cisplatină | |
| Supravieţuire (luni) | (n= 46) | (n = 44) |
| Valoare mediană (IÎ 95%) | 8,8 (6,4, 11,5) | 15,7 (11,9, 17,7) |
| Risc relativ ( IÎ 95%) | 0,51 (0,31, 0,82) | |
| Paciente care au facut anterior chimioradioterapie cu cisplatină | ||
| Cisplatină | Topotecan/Cisplatină | |
| Supravieţuire (luni) | (n= 72) | (n = 69) |
| Valoare mediană (IÎ 95%) | 5,9 (4,7, 8,8) | 7,9 (5,5, 10,9) |
| Risc relativ ( IÎ 95%) | 0,85 (0,59, 1,21) | |
La pacientele (n=39) cu recidivă apărută în interval de 180 de zile după chimioradioterapie cu cisplatină, valoarea mediană a supravieţuirii la braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a fost de 4,6 luni (IÎ 95%: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ 95%: 2,9; 9,6) la braţul la care s-a administrat cisplatină, cu un risc relativ de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n=102) cu recidivă după 180 de zile, valoarea mediană a supravieţuirii la braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a fost de 9,9 luni (IÎ 95%: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ 95%: 4,9; 9,5) la braţul la care s-a administrat cisplatină, cu un risc relativ de 0,75 (0,49; 1,16)
Copii şi adolescenţi
Administrarea topotecanului a fost de asemenea evaluată la copii şi adolescenţi; totuşi, există doar date limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.
Într-un studiu clinic deschis, efectuat la copii (n=108, vârste cuprinse între câteva luni până la 16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, a fost administrat topotecan într-o doză iniţială de
2,0 mg/m2 de suprafaţă corporală şi zi, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cură repetată la fiecare 3 săptămâni timp de până la un an, depinzând de răspunsul la terapie. Tipurile de tumori au inclus sarcom Ewing/ tumoră primitivă neuroectodermală, neuroblastom, osteoblastom și rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală a fost demonstrată în principal la pacienţi cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la pacienţii copii şi adolescenţi cu tumori solide recidivante şi refractare a fost similară cu cea observată retrospectiv la pacienţii adulţi. În acest studiu, la patruzeci şi şase de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G în până la 192 (42,1%) din cure; şaizeci şi cinci de pacienţi (60%) au primit transfuzie de masă eritrocitară şi cincizeci (46%) transfuzie de masă trombocitară, în 139 şi respectiv 159 din cure (30,5% şi respectiv 34,9%). Într-un studiu de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu tumori solide refractare, doza maximă tolerată (DMT), bazată pe mielosupresie ca toxicitate care limitează doza,a fost stabilită la 2,0 mg/m2 şi zi asociat cu FSC-G şi 1,4 mg/m2 şi zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).
Distribuție
După administrarea intravenoasă zilnică de topotecan în doze de 0,5–1,5 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute timp de cinci zile, s-a observat un clearance plasmatic crescut al topotecanului de 62 l/oră (DS 22), corespunzător cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De asemenea, topotecan a prezentat şi un volum mare de distribuţie, de aproximativ 132 l (DS 57) şi un timp de înjumătăţire plasmatică relativ scurt de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a indicat modificarea proprietăţilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub curbă a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei. Acumularea de topotecan este scăzută sau absentă în urma administrărilor zilnice repetate şi nu s-a dovedit că ar exista modificări ale profilului farmacocinetic după administrarea de doze multiple. Studiile preclinice arată că legarea topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar distribuţia între celulele sanguine şi plasmă a fost relativ omogenă.
Metabolizare
Eliminarea topotecanului a fost investigată doar parţial la om. O cale importantă de eliminare a topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic cu formarea carboxilatului cu inel deschis.
Metabolizarea este responsabilă de mai puţin de 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat, care s-a demonstrat că are activitate similară sau mai redusă faţă de compusul nemodificat într-un test pe celule, a fost identificat în urină, plasmă şi fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului şi a compusului iniţial a fost < 10% atât pentru topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub formă de lactonă. În urină, a fost identificat un metabolit O-glucuronidat al topotecanului şi topotecanului N-demetilat.
Eliminare
Recuperarea globală a substanţelor care provin din topotecan după administrarea a cinci doze zilnice de topotecan a fost între 71 şi 76% din doza administrată i.v.. Aproximativ 51% a fost eliminată urinar sub formă de topotecan şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat. Eliminarea fecală a topotecanului total este de 18%, iar eliminarea fecală a topotecanului N-demetilat este de 1,7%. Global, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (între 4-9%) din totalul substanţelor care provin din topotecan întâlnite în urină şi fecale. Topotecan–O–glucuronid şi N–demetil–topotecan–O–glucuronid din urină au reprezentat mai puţin de 2%.
Datele obţinute in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică formarea în cantităţi mici a topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu a inhibat enzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A şi nici nu a inhibat enzimele citosolice umane dihidropirimidina sau xantin-oxidaza.
Când se administrează în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1-5), clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5 comparativ cu ziua 1 (19,1 l/h şi m2 comparativ cu 21,3 l/h şi m2 [n=9]) ( vezi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (bilirubină plasmatică între 1,5 şi 10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu un lot de pacienţi de control. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-a înregistrat vreo modificare evidentă a volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma
activă şi inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut doar cu aproximativ 10% comparativ cu lotul de pacienţi de control.
Insuficiență renală
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei între 41 şi
60 ml/minut) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu lotul de control. Volumul de distribuţie a scăzut puţin şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu doar 14%. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, clearance-ul plasmatic a scăzut la 34% din valoarea de la pacienţii din lotul de control. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la 1,9 ore la 4,9 ore.
Vârstă/masă corporală
În cadrul populaţiei unui studiu, mai mulţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa ascitei nu au avut nici un efect semnificativ asupra clearance-ului total al topotecanului (forma activă şi inactivă).
Copii și adolescenţi
Farmacocinetica topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv a fost evaluată în două studii. Într-unul din studii s-a administrat o doză ce a variat între 1,4 până la 2,4 mg/m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, n=18), adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani, n=9) şi adulţi tineri (vârsta cuprinsă între 16 şi 21 de ani, n=9) cu tumori solide refractare. Al doilea studiu a inclus doze cuprinse între 2,0 până la
5,2 mg/m2 la copii (n=8), adolescenţi (n=3) şi adulţi tineri (n=3) cu leucemie. În aceste studii nu au existat diferenţe aparente între farmacocinetica topotecanului la copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu tumori solide sau cu leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii finale.
Date preclinice de siguranţă
Ca urmare a mecanismului său de acţiune, topotecanul este genotoxic pentru celulele de mamifere (celulele limfomului de şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi pentru celulele din măduva osoasă de şoarece in vivo. A fost evidenţiat, de asemenea, faptul că topotecanul determină letalitate embrio-fetală în cazul administrării la şobolani şi iepuri.
În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate pentru topotecan la şobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine; cu toate acestea, la femele au fost observate fenomene de super-ovulaţie şi o uşoară creştere a incidenţei pierderii sarcinii în perioada de pre-implantare.
Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.
Proprietăți farmaceutice - HYCAMTIN 1mg/1ml
Flacoane
3 ani.
Soluţiile reconstituite şi diluate
Medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire, deoarece nu conţine conservanţi antibacterieni. Dacă reconstituirea şi diluarea soluţiei se efectuează în condiţii stricte de asepsie (de exemplu boxă cu flux laminar de aer), după prima introducere a acului în flacon medicamentul trebuie utilizat (perfuzia trebuie administrată complet) în următoarele 12 ore, în cazul păstrării la temperatura camerei sau în 24 de ore, în cazul păstrării la 2-8 0C.
Flaconul trebuie păstrat în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.
HYCAMTIN 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc butilic gri şi sigiliu de aluminiu, cu capac din plastic, conținând topotecan 1 mg.
HYCAMTIN 1 mg este disponibil în ambalaje conţinând 1 și 5 flacoane.
HYCAMTIN 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc butilic gri şi sigiliu de aluminiu, cu capac din plastic, conținând topotecan 4 mg.
HYCAMTIN 4 mg este disponibil în ambalaje conținând 1 și 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
şi alte instrucţiuni de manipulare
HYCAMTIN 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Conținutul flacoanelor conţinând HYCAMTIN 1 mg trebuie reconstituite cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile. HYCAMTIN conţine substanţă supradozată cu 10%, iar soluţia clară, reconstituită, este de culoare galben până la galben-verzui şi conţine topotecan 1mg pe ml. Este necesară diluarea suplimentară a volumului respectiv de soluţie fie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% m/v până la o concentraţie finală între 25 şi 50 micrograme/ml.
HYCAMTIN 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Conținutul flacoanelor conţinând HYCAMTIN 4 mg trebuie reconstituite cu 4 ml apă pentru preparate injectabile. Soluția limpede, reconstituită, este de culoare galben până la galben-verzui şi conţine topotecan 1 mg pe ml. Este necesară diluarea suplimentară a volumului respectiv de soluţie fie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% m/v până la o concentraţie finală între 25 şi 50 micrograme/ml.
Trebuie aplicate procedurile obişnuite pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a medicamentelor anticanceroase, şi anume:
-
Personalul trebuie instruit în ceea ce priveşte reconstituirea soluţiei.
-
Femeile gravide din cadrul personalului nu vor manipula acest medicament.
-
Personalul care manipulează acest medicament trebuie să poarte în timpul preparării soluţiei îmbrăcăminte de protecţie incluzând mască, ochelari şi mănuşi.
-
În caz de contact accidental cu pielea sau ochii, zonele respective trebuie clătite imediat cu cantităţi mari de apă.
-
Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie strânse în saci de deşeuri cu risc crescut pentru a fi incinerate la temperatură mare.