LAMIVUDINA TEVA 100 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
G7: CIROZA HEPATICA Tratamentul se inițiază de către medicul in specialitatea gastroenterologie sau boli infectioase
G4: HEPATITELE CRONICE DE ETIOLOGIE VIRALA B, C şi D Tratamentul se initiază de către medicul în specialitatea gastroenterologie / boli infectioase si nefrologie (doar pentru pacientii cu afectare renala consecutiva infectiei cu virusuri hepatitice)
**: Tratamentul cu medicamentele corespunzătoare DCI-urilor notate cu (**) se efectueaza pe baza protocoalelor terapeutice elaborate de comisiile de specialitate ale Ministerului Sănătății;
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - LAMIVUDINA 100mg
Lamivudină Teva este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B la adulții cu:
-
boală hepatică compensată cu replicare virală activă dovedită, nivele serice de alanin- aminotransferază (ALT) persistent crescute și dovezi histologice de inflamație hepatică activă și/ sau fibroză. Inițierea tratamentului cu lamivudină trebuie luată în considerare doar atunci când utilizarea unui medicament antiviral alternativ cu o barieră genetică de rezistență mai mare nu este disponibil sau adecvat (vezi pct. 5.1)
-
boală hepatică decompensată în combinație cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la lamivudină (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu Lamivudină Teva trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratarea hepatitei cronice de tip B.
Doze
Adulți
Doza recomandată de Lamivudină Teva este de 100 mg o dată pe zi.
La pacienții cu boală hepatică decompensată, trebuie să fie luată în considerare utilizarea lamivudinei în asociere cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la lamivudină, pentru a reduce riscul rezistenței și pentru a realiza rapid supresia virală.
Durata tratamentului
Durata optimă a tratamentului este necunoscută.
-
La pacienții cu hepatită cronică de tip B (HCB) cu AgHBe pozitiv, neînsoțită de ciroză, tratamentul trebuie continuat timp de cel puțin 6-12 luni după ce obținerea seroconversiei AgHBe (dispariția AgHBe și ADN VHB, cu detectare de AcHBe) a fost confirmată, pentru a limita riscul recăderii virusologice, până la seroconversia Ag HBs sau până la pierderea eficacității (vezi pct.4.4). După întreruperea tratamentului, valorile serice ale ADN VHB și ALT trebuie monitorizate periodic pentru a detecta orice recădere virusologică tardivă.
-
La pacienții cu HCB cu AgHBe negativ (forma mutantă pre-core), neînsoțită de ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia Ag HBs sau până când există dovezi ale pierderii eficacității. În cazul tratamentului prelungit, se recomandă evaluări periodice pentru a confirma că terapia selectată este potrivită pentru pacient
-
La pacienții cu boală hepatică decompensată sau ciroză și la pacienții cu transplant hepatic, nu se
recomandă oprirea tratamentului. (vezi pct. 5.1).
Dacă se oprește tratamentul cu lamivudină, pacienții trebuie monitorizați periodic pentru a evidenția apariția hepatitei recurente (vezi pct. 4.4).
Rezistența clinică
La pacienții cu HCB cu AgHBe pozitiv sau cu AgHBe negativ, dezvoltarea mutației YMDD (tirozină- metionină-aspartat-aspartat) a VHB poate duce la un răspuns terapeutic diminuat la lamivudină, indicat printr-o creștere a nivelelor de ADN VHB și ALT față de cele anterioare din cursul tratamentului. În scopul de a reduce riscul de apariție a rezistenței la pacienții la care s-a administrat lamivudină în monoterapie, trebuie luată în considerare înlocuirea sau adăugarea unui medicament alternativ care nu prezintă rezistență încrucișată la lamivudină, conform ghidurilor terapeutice, dacă ADN-ul VHB seric rămâne detectabil la sau peste 24 de săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Concentrațiile serice de lamivudină (ASC) sunt crescute la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, din cauza scăderii clearance-ului renal. Din acest motiv, doza trebuie scăzută la pacienții cu clearance al creatininei <50 ml/minut. Lamivudină Teva nu trebuie recomandată pacienților care necesită administrarea unor doze mai mici de 100 mg.
Datele disponibile de la pacienții cu hemodializă intermitentă (pentru mai puțin de sau egal cu 4 ore de dializă de 2-3 ori pe săptămână) indică faptul că, după reducerea dozelor inițiale de lamivudină în scopul ajustării lor în funcție de clearance-ul creatininei pacientului, nu mai sunt necesare alte ajustări de doze pe perioada efectuării dializei.
Insuficiență hepatică
Datele obținute de la pacienți cu insuficiență hepatică, inclusiv cei cu boală hepatică în stadiul terminal aflați pe lista de așteptare pentru transplant, evidențiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influențată semnificativ de disfuncția hepatică. În baza acestor date, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu funcție hepatică afectată, decât dacă aceasta este asociată cu afectarea funcției renale.
Infecţie HIV asociată
Pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie HIV asociată cărora li se administrează sau urmează să li se administreze tratament antiretroviral combinat, care include lamivudină, trebuie utilizată doza de lamivudină prescrisă pentru infecţia cu HIV (care este, de obicei, de 150 mg de 2 ori pe zi în combinaţie cu alte antiretrovirale).
Vârstnici
La vârstnici, înaintarea în vârstă însoțită de declinul funcției renale nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la lamivudină, cu excepția pacienților cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Lamivudină Teva la sugari, copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Administrare orală.
Lamivudină Teva poate fi luat cu sau fără alimente.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Exacerbarea hepatitelor
Exacerbări în timpul tratamentului
Exacerbările spontane în hepatita cronică de tip B sunt relativ frecvente și se caracterizează prin creșteri tranzitorii ale concentrațiilor serice de ALT. După inițierea terapiei antivirale, concentrațiile serice ALT pot crește la unii pacienți în timp ce nivelul seric ADN VHB scade. La pacienții cu boală hepatică compensată, aceste creșteri ale concentrației serice ALT, în general, nu au fost însoțite de o creștere a concentrațiilor serice de bilirubină sau de semne ale decompensării hepatice.
În cazul terapiei prelungite, s-a identificat apariția unor subpopulații virale de VHB cu susceptibilitate redusă la lamivudină (mutația YMDD a VHB). La unii pacienți, apariția mutației YMDD a VHB poate duce la exacerbarea hepatitei, decelabilă în principal prin creșterea concentrațiilor serice de ALT și reapariția ADN VHB (vezi pct. 5.1).
Exacerbări după întreruperea tratamentului
Exacerbarea acută a hepatitei a fost observată la pacienții care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B si este diagnosticată în principal prin creșterea concentrațiilor serice ale ALT și reapariția ADN VHB. În studiile clinice controlate de fază III, fără urmărire activă a tratamentului, incidența creșterilor ALT post- tratament (mai mare de 3 ori decât valoarea inițială) a fost mai mare la pacienții tratați cu lamivudină (21%), comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (8%). Cu toate acestea, procentul de pacienți care au avut creșteri post-tratament asociate cu creșteri ale bilirubinei, a fost mic și similar în ambele grupuri de tratament (vezi tabelul 3 de la pct. 5.1). Pentru pacienții tratați cu lamivudină, majoritatea creșterilor ALT post-tratament, au avut loc între 8 și 12 săptămâni post-tratament. Cele mai multe evenimente au fost autolimitative, însă s-au înregistrat și câteva cazuri letale. În cazul întreruperii administrării Lamivudină Teva, pacienții trebuie monitorizați periodic atât clinic, cât și prin evaluarea testelor funcționale hepatice serice (concentrațiile de ALT și de bilirubină), timp de cel puțin patru luni, iar apoi, în funcție de indicațiile clinice.
Exacerbări la pacienți cu ciroză decompensată
Primitorii unui transplant și pacienții cu ciroză decompensată prezintă un risc mai mare din cauza replicării virale active. Din cauza funcției hepatice la limită a acestor pacienți, reactivarea hepatitei la
întreruperea administrării lamivudinei sau lipsa de eficacitate în timpul tratamentului poate induce decompensări severe și chiar letale. La acești pacienți trebuie monitorizați parametrii clinici, virali și serologici asociați cu hepatita B, funcția hepatică și renală și răspunsul antiviral din timpul tratamentului (cel puțin lunar) și, dacă tratamentul este întrerupt indiferent de motiv, timp de încă cel puțin 6 luni după tratament. Parametrii de laborator care trebuie monitorizați trebuie să includă (cel puțin) concentrația serică a ALT, bilirubina, albumina, azotul ureic sanguin, creatinina și statusul virusologic: concentrațiile de antigen / anticorpi VHB și ADN VHB seric, dacă este posibil. Pacienții care prezintă semne de insuficiență hepatică în timpul tratamentului sau după tratament trebuie monitorizați mai frecvent, în funcție de caz.
În cazul pacienților la care apar manifestări de hepatită recurentă după tratament nu există suficiente date
referitoare la beneficiile reînceperii tratamentului cu lamivudină.
Disfuncție mitocondrială
A fost demonstrat, in vitro și in vivo, că analogii nucleotidici și nucleozidici provoacă afectări mitocondriale în proporții variate. Au fost raportate disfuncții mitocondriale la copii expuși in utero și/sau post-natal analogilor nucleozidici. Principalele reacții adverse semnalate au fost tulburări hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlipazemie). Au fost raportate și anumite tulburări neurologice cu debut întârziat (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Aceste tulburări neurologice pot fi tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleotidici și nucleozidici, trebuie să beneficieze de urmărire clinică și de laborator, și trebuie investigat amănunțit pentru o posibilă disfuncție mitocondrială, în cazul în care prezintă semne și simptome relevante.
Copii și adolescenți
Lamivudina a fost administrată la copii (cu vârsta de 2 ani și peste) și adolescenți cu hepatită cronică de tip B compensată. Cu toate acestea, din cauza datelor limitate, la această populație de pacienți nu este recomandată în prezent administrarea lamivudinei (vezi pct. 5.1).
Hepatita Delta sau hepatita C
Eficacitatea lamivudinei la pacienții cu infecție concomitentă cu virus hepatitic Delta sau hepatitic C nu a
fost stabilită. Se recomandă prudență în administrare.
Terapia imunosupresoare
Există date limitate referitoare la utilizarea lamivudinei la pacienții cu AgHBe negativ (mutanta pre-core) și la cei cu terapie imunosupresoare concomitentă, inclusiv chimioterapie anticanceroasă. Lamivudina trebuie administrată cu prudență la acești pacienți.
Monitorizare
Pe durata tratamentului cu Lamivudină Teva, pacienții trebuie monitorizați regulat. Concentrațiile serice de ALT și ADN VHB trebuie monitorizate la interval de 3 luni, iar la pacienții AgHBe pozitiv trebuie evaluat la fiecare 6 luni.
Infecție HIV asociată
La pacienții cu infecție HIV asociată și cărora li se administrează în prezent sau urmează să li se administreze tratament cu o schemă de tratament antiretroviral combinat care include lamivudină, trebuie utilizată doza de lamivudină prescrisă pentru tratamentul infecției HIV (de obicei 150 mg de două ori pe zi, în asociere cu alte antiretrovirale).
Doza uzuală de 100 mg lamivudină utilizată pentru tratamentul infecției cu VHB nu este adecvată pentru pacienții care dobândesc HIV sau sunt co-infectați cu VHB și HIV. Dacă unui pacient cu infecție HIV nerecunoscută sau netratată, i se prescrie doza de lamivudină recomandată pentru tratarea infecției cu VHB, este probabil să rezulte apariția rapidă a rezistenței la HIV și o limitare a opțiunilor de tratament din
cauza dozei subterapeutice și a utilizării inadecvate a monoterapiei pentru tratarea infecției cu HIV. Consilierea și testarea pentru infecția cu HIV trebuie oferite tuturor pacienților înainte de a începe tratamentul cu lamivudină pentru infecţia cu VHB și periodic în timpul tratamentului.
Transmiterea hepatitei B
Nu există informații disponibile referitoare la transmiterea materno-fetală a virusului hepatitic B la femeile gravide cărora li se administrează tratament cu lamivudină. Trebuie respectate procedurile standard de imunizare recomandate împotriva virusului hepatitic B la sugari.
Pacienții trebuie avertizați că nu s-a demonstrat că terapia cu lamivudină ar reduce riscul transmiterii virusului hepatitic B la alte persoane și, prin urmare, trebuie în continuare luate măsurile de protecție corespunzătoare.
Interacțiuni cu alte medicamente
Pe durata tratamentului cu Lamivudină Teva nu se va administra cu orice alt medicament ce conține lamivudină sau emtricitabină (vezi pct. 4.5).
Combinația lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Excipient
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per coprimat filmat, adică practic „nu conține sodiu”.
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Probabilitatea interacțiunilor metabolice este redusă datorită metabolizării limitate și a legării scăzute de proteinele plasmatice precum și eliminării aproape complete pe cale renală a medicamentului sub formă nemodificată.
Lamivudina este eliminată preponderent prin secreție cationică organică activă. Trebuie luate în considerare interacțiunile cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala cale de eliminare a acestora o reprezintă secreția renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar parțial prin acest mecanism și s-a demonstrat că nu interacționează cu lamivudina.
Este improbabil ca substanțele care sunt eliminate predominant prin intermediul sistemului de transport anionic organic sau prin filtrare glomerulară să prezinte interacțiuni semnificative clinic cu lamivudina. Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40 %. Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficiență renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină.
În cazul administrării zidovudinei împreună cu lamivudină s-a observat creșterea modestă (28 %) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).
Lamivudina nu prezintă interacțiuni farmacocinetice cu alfa-interferonul în cazul administrării concomitente a celor două medicamente. Nu s-au observat interacțiuni negative semnificative clinic la
pacienții care primesc lamivudină concomitent cu medicamente imunosupresoare utilizate în mod obișnuit (de exemplu ciclosporina A). Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii adecvate privind interacțiunile.
Emtricitabină
Datorită asemănărilor, Lamivudină Teva nu trebuie administrat concomitent cu alți analogi ai citidinei, cum ar fi emtricitabina. Mai mult decât atât, Lamivudină Teva nu trebuie administrat cu niciun alt medicament care conține lamivudină (vezi pct. 4.4).
Clabridină
In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potențial risc de pierdere a eficacității cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susțin, de asemenea, o posibilă interacțiune între lamivudină și cladribină. De aceea, utilizarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Sorbitol
Administrarea de sorbitol soluţie (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) concomitent cu o singură doză de lamivudină soluţie orală de 300 mg (doza zilnică pentru adulţi cu HIV) a determinat scăderi dependente de doză de 14%, 32% şi 36% ale expunerii la lamivudină (ASC∞) şi de 28%, 52% şi 55% ale Cmax de lamivudină la adulţi. Atunci când este posibil, evitaţi administrarea de lungă durată concomitentă a Lamivudină Teva cu medicamente care conţin sorbitol sau alţi polialcooli cu acţiune osmotică sau alcooli derivaţi din monozaharide (de ex. xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Atunci când administrarea concomitentă de lungă durată nu poate fi evitată, luaţi în considerare o monitorizare mai frecventă a încărcăturii virale de HIV.
Sarcina
Studiile cu lamivudină efectuate la animale au demonstrat că aceasta determină o creștere a morții embrionare precoce la iepure, dar nu și la șobolan (vezi pct. 5.3). La om, s-a demonstrat că apare transferul placentar al lamivudinei.
În datele disponibile în studiile efectuate la om înregistrate în Registrul privind sarcinile expuse la antiretrovirale, raportând peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse în primul trimestru și peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse în al doilea și al treilea trimestru, nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale. Mai puțin de 1% dintre aceste femei au fost tratate pentru infecție cu VHB, în timp ce majoritatea au fost tratate pentru infecție cu HIV utilizând doze mai mari și cărora li s-au administrat, concomitent, și alte medicamente. Lamivudină Teva poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Pentru pacientele care ramân gravide în cursul tratamentului cu lamivudină, trebuie avută în vedere o posibilă reapariție a hepatitei în momentul încetării tratamentului cu lamivudină.
Alăptarea
Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratate pentru HIV, concentrațiile serice de lamivudină la sugarii alăptați de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (mai puțin de 4% din concentrațiile serice materne) și scad progresiv, până la valori nedetectabile când sugarii alăptați ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Valoarea totală a lamivudinei ingerată de un sugar alăptat este foarte scăzută și, prin urmare, este probabil să conducă la expuneri care să exercite un efect antiviral sub nivelul optim.
Hepatita B maternă nu este o contraindicație pentru alăptarea nou-născutului, dacă acesta este tratat în mod adecvat pentru prevenirea hepatitei B la naștere, și nu există nicio dovadă că concentrația scăzută de lamivudină în laptele uman conduce la reacții adverse la sugarii alăptați. Prin urmare, la mamele cărora li se administrează lamivudină pentru VHB se poate lua în considerare alăptarea, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru femeie. În cazul în care există transmitere
maternă a VHB, în ciuda profilaxiei adecvate, trebuie luată în considerare întreruperea alăptării, pentru a
reduce riscul apariției de mutanți rezistenți la lamivudină, la sugar
Fertilitatea
Studiile de reproducere efectuate la animale nu au arătat niciun efect asupra fertilității masculului sau a femelei (vezi pct. 5.3).
Disfuncție mitocondrială:
A fost demonstrat, in vitro și in vivo, că analogii nucleotidici și nucleozidici provoacă afectări mitocondriale în proporții variate. Au fost raportate disfuncții mitocondriale la copii expuși in utero sau/și post-natal analogilor nucleozidici (vezi pct. 4).
Pacienții trebuie informați că în timpul tratamentului cu lamivudină au fost raportate stare generală de rău și oboseală. Atunci când se ia în considerare capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, trebuie avută în vedere starea clinică a pacientului și profilul reacțiilor adverse ale lamivudinei.
Rezumatul profilului de siguranță
Incidența reacțiilor adverse și a anomaliilor de laborator (cu excepția creșterilor ALT și CPK, vezi mai jos) au fost similare la pacienții care au primit placebo și cei cu lamivudină. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost starea de rău și astenia, infecțiile de tract respirator, disconfortul la nivelul gâtului și amigdalelor, cefaleea, disconfortul și durerea abdominală, greața, vărsăturile și diareea.
Lista reacțiilor adverse în format tabelar
Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe sisteme și organe și de frecvență. Au fost luate în considerare doar acele reacții adverse considerate a avea cel puțin o relație de cauzalitate posibilă cu lamivudina. Frecvența este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și
<1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Categoriile de frecvență atribuite reacțiilor adverse se bazează în principal pe experiența din studiile clinice care includ un total de 1171 de pacienți cu hepatită cronică de tip B la care s-a administrat lamivudină de 100 mg.
| Tulburări hematologice și limfatice | |
| Cu frecvență necunoscută | Trombocitopenie |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | |
| Foarte rare | Acidoză lactică |
| Tulburări ale sistemului imunitar | |
| Rare | Angioedem |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Foarte frecvente | Creșteri ale ALT (vezi pct. 4.4). |
| Exacerbarea hepatitelor, decelabilă în principal prin creșterea concentrațiilor serice de ALT, a fost raportată în timpul tratamentului și după oprirea administrării lamivudinei. Cele mai multe evenimente au fost autolimitante, însă s-au înregistrat foarte rar și cazuri letale (vezi pct. 4.4). | |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | |
| Frecvente | Eritem, prurit |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | |
| Frecvente | Creșteri ale CPK |
| Frecvente | Tulburări musculare, inclusiv mialgii și crampe*. |
| Cu frecvență necunoscută | Rabdomioliză |
* În studiile clinice de fază III, frecvența observată în grupul de tratament cu lamivudină nu a fost mai mare decât cea observată în grupul placebo.
Copii și adolescenți
Având în vedere datele limitate privind administrarea la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani, nu au fost identificate date noi de siguranță comparativ cu administrarea la adulți.
Grupe speciale de pacienți
La pacienții cu infecție HIV, au fost raportate cazuri de pancreatită și neuropatie periferică (sau parestezii). La pacienții cu hepatită cronică de tip B nu s-a observat nici o diferență în ceea ce privește incidența acestor evenimente între lotul de pacienți tratați cu placebo și lotul de pacienți tratați cu lamivudină.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozajul acut cu lamivudină, în afara celor
enumerate ca reacții adverse.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat și în funcție de situație, va fi administrat tratamentul standard de susținere. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru.
Proprietăți farmacologice - LAMIVUDINA 100mg
Grupa farmacoterapeutică – Antivirale de uz sistemic, inhibitori nucleozidici și nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF05.
Mecanism de acțiune
Lamivudina este un antiviral activ împotriva virusului hepatitic B în toate liniile celulare testate și la animalele infectate experimental.
Lamivudina este metabolizată atât de celulele infectate, cât și de cele neinfectate, la derivatul trifosfat (TP) care reprezintă forma activă a medicamentului. Timpul de înjumătățire intracelular al trifosfatului, la nivelul hepatocitului, este de 17-19 ore in vitro. Lamivudina-TP reprezintă un substrat pentru ADN polimeraza VHB.
Formarea ulterioară de ADN viral este blocată prin încorporarea de lamivudină-TP în lanț și oprirea
consecutivă a acestuia.
Lamivudina - TP nu interferă cu metabolizarea celulară normală a deoxinucleotidelor. Reprezintă de asemenea un inhibitor slab al ADN polimerazei alfa și beta la mamifere. Mai mult, lamivudina-TP are un efect redus asupra conținutului de ADN din celulele de la mamifere.
În studiile legate de efectele potențiale ale substanței asupra structurii mitocondriale și conținutului și funcției ADN-ului, lamivudina nu a prezentat efecte toxice importante. Are un potențial foarte scăzut de a reduce conținutul de ADN intramitocondrial, nu este încorporată în mod permanent în ADN-ul mitocondrial și nu acționează ca un inhibitor al ADN polimerazei mitocondriale gama.
Eficacitate și siguranță clinică
Experiența la pacienții cu HCB cu AgHBe pozitiv și boală hepatică compensată
În studii controlate, un an de tratament cu lamivudină a dus la supresia semnificativă a replicării ADN VHB [34-57 % dintre pacienți au prezentat valori sub limita de detecție a testului (testul de hibridizare cu soluția Abbott Genostics, LLOD <1,6 pg/ml)], normalizarea nivelului ALT (40-72 % dintre pacienți), inducerea seroconversiei AgHBe (dispariția AgHBe și detectarea AcHBe cu dispariția ADN VHB [test convențional], 16-18 % dintre pacienți), ameliorarea parametrilor histologici (38-52 % dintre pacienți au prezentat o scădere de ≥2 puncte a Indexului de activitate histologică [IAH] Knodell) și reducerea progresiei fibrozei (la 3-17 % dintre pacienți) și a evoluției spre ciroză.
Continuarea tratamentului cu lamivudină o perioadă suplimentară de 2 ani la pacienții la care nu s-a obținut seroconversia AgHBe în studiile controlate cu durata inițială de 1 an a dus la o ameliorare suplimentară în ceea ce privește fibroza în punți. La pacienții cu mutația YMDD a VHB, 41/82 (50 %) dintre ei au prezentat ameliorarea inflamației hepatice, și 40/56 (71 %) dintre pacienții fără mutația YMDD a VHB au prezentat ameliorare. Ameliorarea în ceea ce privește fibroza în punți s-a înregistrat la 19/30 (63 %) dintre pacienții fără mutația YMDD și la 22/44 (50 %) dintre pacienții cu această mutația. Cinci procente (3/56) dintre pacienții fără mutația YMDD și 13 % (11/82) dintre pacienții cu mutația YMDD au prezentat agravarea inflamației hepatice comparativ cu perioada anterioară tratamentului.
Progresia către ciroză a fost observată la 4/68 (6 %) dintre pacienții cu mutația YMDD, în vreme ce nici unul dintre pacienții fără această mutație nu a evoluat spre ciroză.
Într-un studiu cu tratament prelungit la pacienți asiatici (NUCB3018), rata de seroconversie AgHBe și rata de normalizare a ALT la finalul perioadei de tratament de 5 ani a fost de 48 % (28/58) și, respectiv, 47 % (15/32). Seroconversia AgHBe a fost mai mare la pacienții cu concentrații crescute ale ALT; 77 % (20/26) dintre pacienții cu valori ale ALT > 2 x LSN înainte de tratament au obținut seroconversia. La finalul celor 5 ani, toți pacienții prezentau nivele nedetectabile de ADN VHB sau mai mici decât cele anterioare tratamentului.
Alte rezultate ale studiului, în funcție de statusul infecției cu mutația YMDD sunt prezentate succint în Tabelul 1.
Tabelul 1: Rezultatele în ceea ce privește eficacitatea la 5 ani în funcție de statusul infecției cu YMDD (Studiul Asiatic) NUCB3018| Subiecți, % (nr.) | ||
| Statusul infecției cu mutația YMDD a VHB | YMDD1 | Non-YMDD1 |
| Seroconversia AgHBe- Toți pacienții | 38 (15/40) | 72 (13/18) |
| ADN VHB nedetectabilnegativpozitiv < inițial pozitiv > inițialNormalizarea ALTpeste normalnormalpeste normal < inițial peste normal > inițial | 9 (1/11)60 (9/15)5 (2/40)8 (2/25)92 (23/25)028 (11/40)73 (29/40)46 (13/28)21 (6/28)32 (9/28) | 33 (2/6)100 (11/11)6 (1/18)0100 (4/4)033 (6/18)67 (12/18)50 (2/4)050 (2/4) |
-
ALT inițial ≤1 x LSN2
-
ALT inițial >2 x LSN
-
Inițial3
-
Săptămâna 2604
-
Inițial normal
-
Săptămâna 260
-
Pacienții considerați infectați cu mutația YMDD au fost acei pacienți care au prezentat ≥5 % mutația YMDD a VHB la oricare dintre momentele de timp anuale desemnate pe parcursul perioadei de 5 ani. Pacienții considerați a nu fi infectați cu mutația YMDD au fost acei pacienți cu > 95 % VHB sălbatic la oricare dintre momentele de timp anuale desemnate pe parcursul perioadei de 5 ani.
-
Limita superioară a normalului
-
Testul hibridizării cu soluția Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)
-
Testul Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)
Au fost de asemenea disponibile date comparative în funcție de statusul infecției cu YMDD și în cazul evaluărilor histologice, dar numai pentru o perioadă de 3 ani. La pacienții cu mutația YMDD a VHB, 18/39 (46 %) au prezentat ameliorări în ceea ce privește activitatea necro-inflamatorie, iar 9/39 (23 %) au prezentat agravări. La pacienții fără această mutație, 20/27 (74 %) au prezentat ameliorare în ceea ce privește activitatea necro-inflamatorie și 2/27 (7 %) au prezentat agravare.
După obținerea seroconversiei AgHBe, răspunsul serologic și remisiunea clinică sunt în general durabile
după întreruperea administrării lamivudinei. Cu toate acestea, pot apărea recăderi după seroconversie.
Într-un studiu de supraveghere pe termen lung a pacienților care au fost inițial seroconvertiți și au întrerupt administrarea lamivudinei, o recădere întârziată a apărut la 39 % dintre subiecți. De aceea, după seroconversia AgHBe, pacienții trebuie să fie monitorizați periodic pentru a determina dacă răspunsul serologic și clinic se menține. La pacienții la care nu se menține un răspuns serologic susținut, trebuie luată în considerare reînceperea tratamentului fie cu lamivudină, fie cu un alt medicament antiviral pentru obținerea din nou a controlului infecției cu VHB.
La pacienții urmăriți timp de până la 16 săptămâni după întreruperea tratamentului la un an, creșterile ALT după tratament au fost mai frecvente la pacienții care au primit lamivudină comparativ cu cei care au primit placebo. În tabelul 2 este prezentată o analiză comparativă a creșterilor ALT după tratament, între săptămânile 52 și 68 la pacienții care au întrerupt administrarea lamivudinei în săptămâna 52 și la pacienții din aceleași studii care au primit placebo pe întreaga durată a tratamentului. Procentul de pacienți care au prezentat creșteri ale ALT după tratament asociate cu creșteri ale concentrațiilor de bilirubină a fost mic și similar la pacienți care au primit fie lamivudină, fie placebo.
Tabelul 2: Creșterile ALT după tratament în două studii controlate placebo la adulți| Valori anormale | Pacienți cu creșterea ALT/ Pacienți cu observații* | |
| Lamivudină | Placebo | |
| ALT ≥2 x valoarea inițială | 37/137 (27 %) | 22/116 (19 %) |
| ALT ≥3 x valoarea inițialㆠ| 29/137 (21 %) | 9/116 (8 %) |
| ALT ≥2 x valoarea inițială și valoarea absolută a ALT >500 UI/l | 21/137 (15 %) | 8/116 (7 %) |
| ALT ≥2 x valoarea inițială; și bilirubina>2 x LSN și ≥2 xvaloarea inițială | 1/137 (0,7 %) | 1/116 (0,9 %) |
*Fiecare pacient poate apare într-una sau mai multe categorii.
†Comparabil cu toxicitate de gradul 3, în conformitate cu criteriile OMS modificate. LSN = limita
superioară a normalului.
Experiența la pacienții cu HCB cu AgHBe negativ
Datele inițiale indică faptul că eficacitatea lamivudinei la pacienții cu HCB cu AgHBe negativ este similară celei înregistrate la pacienții cu HCB cu AgHBe pozitiv, 71 % dintre pacienți prezentând scăderea ADN VHB sub pragul de detecție al testului, la 67 % înregistrându-se normalizarea ALT și 38 % prezentând ameliorarea IAH după un an de tratament. După întreruperea administrării lamivudinei, la majoritatea pacienților (70 %) s-a înregistrat o reluare a replicării virale. Datele sunt disponibile dintr-un studiu de tratament prelungit la pacienți cu AgHBe negativ (NUCAB3017) tratați cu lamivudină. După doi ani de tratament în cadrul acestui studiu, normalizarea ALT și nivele nedetectabile de ADN VHB s-au înregistrat la 30/69 (43 %) și, respectiv 32/68 (47 %) dintre pacienți, iar ameliorarea scorului necro- inflamator la 18/49 (37 %) dintre pacienți. 14/22 (64 %) dintre pacienții fără mutația YMDD a VHB au prezentat ameliorări ale scorului necro-inflamator, iar 1/22 (5 %) au prezentat agravări comparativ cu perioada anterioară tratamentului. La pacienții cu această mutație, 4/26 (15 %) au prezentat ameliorarea scorului necro-inflamator și 8/26 (31 %) au prezentat agravare comparativ cu perioada anterioară tratamentului. Nici unul dintre pacienții din cele două loturi nu a evoluat către ciroză.
Frecvența de apariție a mutației YMDD a VHB și impactul asupra răspunsului la tratament
Monoterapia cu lamivudină a dus la selecția mutației YMDD a VHB la aproximativ 24 % dintre pacienți după un an de tratament, acest procent crescând la 69 % după 5 ani de tratament. Apariția mutației YMDD a VHB este asociată cu scăderea răspunsului la tratament la unii pacienți, evidențiată prin creșterea nivelurilor de ADN VHB și ALT comparativ cu nivelurile anterioare din timpul tratamentului, prin progresia simptomelor și semnelor bolii hepatice și/sau agravarea necro-inflamației hepatice. Dat fiind riscul existenței mutației YMDD a VHB, menținerea monoterapiei cu lamivudină nu este indicată la pacienții la care ADN VHB rămâne detectabil la sau peste 24 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu dublu-orb la pacienți cu HCB cu mutația YMDD a VHB, cu boală hepatică compensată (NUC20904), cu răspuns virusologic și biochimic scăzut la lamivudină (n=95), adăugarea de adefovir dipivoxil 10 mg o dată pe zi la tratamentul curent cu lamivudină 100 mg timp de 52 de săptămâni a dus la o scădere mediană a ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml, comparativ cu o creștere mediană de 0,3 log10 copii/ml la acei pacienți care au primit monoterapie cu lamivudină. Normalizarea concentrațiilor ALT s-a înregistrat la 31% (14/45) dintre pacienții care au primit terapie asociată, comparativ cu 6% (3/47) dintre cei care au primit doar lamivudină. Supresia virală a fost menţinută (studiu de urmărire NUC20917) cu terapie asociată în timpul celui de-al doilea an de tratament până în săptămâna 104, pacienții prezentând o îmbunătățire continuă a răspunsului virusologic și biochimic.
Într-un studiu retrospectiv care a avut drept scop determinarea factorilor asociați cu descoperirea ADN- ului VHB, la 159 de pacienți din Asia cu AgHBe pozitiv s-a administrat lamivudină și au fost urmăriți pentru o perioadă medie de aproape 30 de luni. Acei pacienți cu nivele ale ADN-ului VHB mai mari de 200 copii/ml după 6 luni (24 săptămâni) de tratament cu lamivudină au avut o șansă de 60% de apariție a
mutației YMDD, comparativ cu 8% la acei pacienți cu nivele ale ADN-ului VHB mai mici de 200 copii/ml după 24 de săptămâni de tratament cu lamivudină. Riscul de apariție a mutației YMDD a fost de 63% comparativ cu 13% cu un cut-off de 1000 copii/ml (NUCB3009 și NUCB3018).
Experiența la pacienții cu boală hepatică decompensată
Studiile controlate placebo au fost considerate nepotrivite la pacienții cu boală hepatică decompensată și nu au fost efectuate. În studiile necontrolate în care lamivudina s-a administrat înainte de transplant și în timpul acestuia a fost pusă în evidență scăderea eficientă a ADN VHB și normalizarea ALT. Continuarea tratamentului cu lamivudină după transplant s-a însoțit de scăderea ratei de reinfectare a grefei cu VHB, un procent superior de dispariție a AgHBs și o supraviețuire la un an de 76-100 %.
Așa cum era de așteptat din cauza imunosupresiei concomitente, rata de apariție a mutației YMDD a VHB după 52 de săptămâni de tratament a fost mai mare (36 %-64 %) la populația cu transplant hepatic comparativ cu pacienții cu HCB imunocompetenți (14 %-32 %).
Patruzeci de pacienți (cu AgHBe negativ sau cu AgHBe pozitiv), cu boală hepatică decompensată sau cu infecție recurentă cu VHB după transplant hepatic și cu mutația YMDD, au fost înrolați într-un braț marcat deschis al studiului NUC20904. Adăugarea a 10 mg de adefovir dipivoxil o dată pe zi la tratamentul curent cu lamivudină 100 mg timp de 52 de săptămâni a dus la o scădere mediană a ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml. De asemenea, a fost observată ameliorarea funcției hepatice după un an de tratament. Acest grad de supresie virală a fost menținut (studiu de urmărire NUC20917) cu terapie asociată în timpul celui de-al doilea an de tratament până în săptămâna 104 și majoritatea pacienților au prezentat ameliorări ale markerilor funcției hepatice și au avut un beneficiu continuu din punct de vedere clinic.
Experiența la pacienții cu HCB și fibroză avansată sau ciroză
Într-un studiu controlat placebo la 651 de pacienți cu hepatită cronică de tip B compensată clinic și cu fibroză sau ciroză confirmate histologic, tratamentul cu lamivudină (cu durată medie de 32 de luni) a redus semnificativ rata progresiei globale a bolii (34/436, 7,8 % în cazul lamivudinei față de 38/215, 17,7 % în cazul placebo, p=0,001), fapt evidențiat prin reducerea semnificativă a procentului de pacienți cu creșteri ale scorului Child-Pugh (15/436, 3,4 % față de 19/215, 8,8 %, p=0,023) sau apariția carcinomului hepato- celular (17/436, 3,9 % față de 16/215, 7,4 %, p=0,047). Rata de progresie globală a bolii în grupul cu lamivudină a fost mai mare la subiecții cu ADN detectabil pentru mutația YMDD a VHB (23/209, 11 %), comparativ cu cei fără mutația YMDD de VHB detectabilă (11/211, 5 %). Cu toate acestea, progresia bolii la subiecții cu YMDD în lotul cu lamivudină a fost mai redusă comparativ cu progresia bolii în lotul cu placebo (23/209, 11 % față de 38/214, respectiv 18 %). Seroconversia AgHBe confirmată s-a înregistrat la 47 % (118/252) dintre subiecții tratați cu lamivudină iar 93 % (320/345) dintre subiecții care au primit lamivudină au devenit ADN VHB negativi (testul bADN VERSANT [versiunea 1], LLOD < 0,7 MEq/ml) pe parcursul studiului.
Experiența la copii și adolescenți
Lamivudina a fost administrată la copii și adolescenți cu HCB compensată într-un studiu controlat placebo, cu 286 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani. Această populație a fost formată în principal din copii cu hepatită B forma minimă. La copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani s-a utilizat o doză de 3 mg/kg o dată pe zi (până la un maxim de 100 mg zilnic), iar la adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste s-a utilizat o doză de 100 mg zilnic. Această doză trebuie să fie fundamentată în continuare.
Diferența în ceea ce privește ratele de seroconversie AgHBe (dispariția AgHBe și ADN VHB și detectarea de AcHBe) între placebo și lamivudină nu a fost semnificativă statistic la această populație (ratele la un an au fost de 13 % (12/95) în cazul placebo față de 22 % (42/191) în cazul lamivudinei; p=0,057). Incidența apariției mutației YMDD a VHB a fost similară cu cea observată la adulți, variind între 19 % în săptămâna 52 și 45 % la pacienții tratați continuu timp de 24 de luni.
Absorbție
Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal și biodisponibilitatea lamivudinei administrată oral la adulți este în mod normal între 80 – 85 %. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (Tmax) de atingere a concentrațiilor serice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. La nivelele obținute la doze terapeutice, adică administrarea a 100 mg zilnic, Cmax este în jur de 1,1-1,5 μg/ml iar concentrațiile minime au fost de 0,015-0,020 μg/ml.
Administrarea concomitentă a lamivudinei cu alimente a dus la o alungire a Tmax și la o scădere a Cmax (cu până la 47 %). Cu toate acestea, gradul de absorbție al lamivudinei (în funcție de ASC) nu a fost influențat și, de aceea, lamivudina poate fi administrată cu sau fără alimente.
Distribuție
În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuție este de 1,3 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze terapeutice și se leagă puțin de proteinele plasmatice (de albumină).
Date limitate evidențiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentrațiilor de lamivudină din LCR/ser la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12.
Metabolizare
Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacțiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte substanțe este redusă, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10 %) și legării scăzute de proteinele plasmatice.
Eliminare
Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,3 l/oră și kg. Timpul de înjumătățire al eliminării este de 18 până la 19 ore. Majoritatea lamivudinei este excretată în urină prin filtrare glomerulară și secreție activă (sistemul cationic organic de transport). Clearance-ul renal este responsabil de aproximativ 70 % din eliminarea lamivudinei.
Categorii speciale de pacienți
Studiile la pacienți cu insuficiență renală evidențiază faptul că eliminarea lamivudinei este influențată de disfuncția renală. Este necesară reducerea dozelor la pacienții cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica lamivudinei nu este influențată de insuficiența hepatică. Datele limitate obținute de la pacienți la care s-a efectuat transplant hepatic evidențiază faptul că afectarea funcției hepatice nu influențează în mod semnificativ farmacocinetica lamivudinei, cu excepția cazurilor în care este asociată cu disfuncție renală.
La pacienții vârstnici, profilul farmacocinetic al lamivudinei sugerează că procesul normal de îmbătrânire însoțit de declinul funcției renale nu are nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la lamivudină, cu excepția pacienților cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 4.2).
Administrarea lamivudinei în cadrul studiilor de toxicitate la animale cu doze mari nu a fost asociată cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La nivelurile obținute cu cele mai mari doze, s-au înregistrat efecte minore asupra indicatorilor funcției renale și hepatice, alături de scăderea ocazională a greutății ficatului. Scăderea numărului de hematii și de neutrofile a reprezentat efectul cel mai probabil să aibă importanță clinică. Aceste evenimente au fost întâlnite rareori în studiile clinice.
Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar ca numeroși analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro și la testul pe limfomul de șoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentrații plasmatice de aproximativ 60-70 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice care sunt anticipate clinic. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicității pentru pacienții care primesc acest tratament.
Studiile asupra funcției de reproducere la animale nu au evidențiat efecte teratogene și nu au arătat efecte asupra fertilității la masculi sau femele. Lamivudina, administrată la iepuri femele gestante, determină moartea precoce a embrionului la nivele de expunere comparabile cu cele obținute la om, dar nu și la șobolan, chiar la nivele sistemice de expunere foarte mari.
Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină la șobolani și șoareci nu au evidențiat nici un potențial carcinogen.
