CAYSTON 75 mg PULB+SOLV. PT. SOL. DE INHALAT PRIN NEBULIZATOR
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - CAYSTON FARA CONCENTRATIE
Cayston este indicat pentru tratamentul de supresie a infecțiilor pulmonare cronice determinate de
Pseudomonas aeruginosa la pacienți cu fibroză chistică (FC) cu vârsta de 6 ani și peste.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a
medicamentelor antibacteriene.
Doze
Pacienții trebuie să utilizeze un medicament bronhodilatator înaintea fiecărei doze de Cayston. Bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acțiune se pot administra între 15 minute și 4 ore înaintea fiecărei doze de Cayston; bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune se pot administra între
30 minute și 12 ore înaintea fiecărei doze de Cayston.
Pentru pacienții cărora li se administrează tratamente inhalatorii multiple, ordinea recomandată a administrării este următoarea:
-
bronhodilatator
-
mucolitice
-
și, la urmă, Cayston.
Adulți și copii cu vârsta de minim 6 ani
Doza recomandată pentru adulți este de 75 mg de trei ori într-un interval de 24 ore, timp de 28 zile. Dozele trebuie administrate la un interval de cel puțin 4 ore.
Cayston poate fi administrat în cicluri de tratament repetate, de 28 zile, urmate de o perioadă de 28 zile
fără tratament cu Cayston.
Dozarea la copiii cu vârste de minim 6 ani este identică cu cea recomandată la adulți.
Vârstnici
Studiile clinice cu Cayston nu au inclus pacienți tratați cu Cayston cu vârsta de 65 ani și peste, pentru a se putea determina dacă aceștia răspund diferit, comparativ cu pacienții mai tineri. În cazul în care Cayston este prescris pacienților vârstnici, dozele sunt identice cu cele folosite la adulți.
Insuficiență renală
Este cunoscut faptul că aztreonamul este excretat pe cale renală și, în consecință, administrarea de Cayston la pacienții cu insuficiență renală (creatinină serică > 2 ori limita superioară a valorilor normale) trebuie efectuată cu atenție. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul insuficienței renale, deoarece concentrația sistemică de aztreonam în urma administrării de Cayston pe cale inhalatorie este foarte mică (aproximativ 1% din concentrația care rezultă după administrarea unei doze de 500 mg aztreonam pe cale injectabilă).
Insuficiență hepatică
Nu există date cu privire la utilizarea Cayston la pacienții cu insuficiență hepatică severă (valori ALT sau AST mai mari decât de 5 ori limita superioară a valorilor normale). Nu este necesară ajustarea dozei în cazul insuficienței hepatice.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Cayston la copiii cu vârste mai mici de 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Administrare numai pe cale inhalatorie.
Cayston trebuie administrat numai cu nebulizatorul Altera și cu generatorul de aerosoli Altera, conectat la un eBase Controller sau un eTrack Controller. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Reacții alergice
În cazul apariției unei reacții alergice la aztreonam, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie inițiat tratamentul antialergic corespunzător. Apariția unei erupții cutanate tranzitorii poate indica o reacție alergică la aztreonam.
Reactivitatea încrucișată poate apărea la pacienți cu antecedente de alergie la antibiotice beta-lactamice, cum sunt penicilinele, cefalosporinele și/sau carbapenemele. Datele obținute în studiile efectuate la animale și la om demonstrează un risc mic de reactivitate încrucișată între aztreonam și antibioticele beta-lactamice. Aztreonamul, un monobactam, are un potențial imunogen slab. Se recomandă precauție la administrarea de Cayston la pacienții cu alergie la antibiotice beta-lactamice în antecedente.
Următoarele reacții adverse rare și severe s-au raportat după utilizarea parenterală a altor medicamente care conțin aztreonam: necroliză epidermică toxică, anafilaxie, purpură, eritem polimorf, dermatită exfoliativă, urticarie, peteșii, prurit, diaforeză.
Bronhospasm
Bronhospasmul (o scădere acută cu ≥ 15% a FEV1) este o complicație asociată cu terapiile cu soluții de inhalat prin nebulizator. După administrarea Cayston s-a raportat bronhospasm (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie să utilizeze un bronhodilatator înaintea fiecărei doze de Cayston. Dacă se suspectează că bronhospasmul este o manifestare a unei reacții alergice, trebuie luate măsurile adecvate (vezi paragraful de mai sus referitor la “reacții alergice”).
Hemoptizie
Inhalarea soluțiilor prin nebulizator poate provoca un reflex de tuse. Administrarea Cayston la copii și adolescenți cu FC a fost asociată cu apariția hemoptiziei pe parcursul ciclurilor de tratament și a agravat condițiile patologice subiacente. Administrarea Cayston la pacienții cu FC și hemoptizie activă trebuie efectuată numai dacă se consideră că beneficiile tratamentului depășesc riscurile inducerii de hemoragii suplimentare.
Alte precauții
Eficacitatea nu a fost stabilită la pacienți cu valori ale FEV1 estimate a fi > 75%. Pacienții la care au fost izolate din spută tulpini de Burkholderia cepacia în ultimii 2 ani au fost excluși din studiile clinice.
Aztreonamul sub formă injectabilă nu trebuie utilizat în sistemul Altera sau în alte nebulizatoare. Aztreonamul sub formă injectabilă nu este preparat în mod specific pentru inhalare și conține arginină, o substanță care determină inflamație pulmonară.
Rezistența la aztreonam, alte antibiotice și microorganisme secundare tratamentului
Apariția infecțiilor cu P. aeruginosa rezistent la antibiotice și a suprainfecțiilor cu alți agenți patogeni reprezintă riscuri potențiale asociate cu terapia antibiotică. Apariția unei rezistențe în timpul terapiei cu aztreonam pe cale inhalatorie ar putea limita opțiunile terapeutice în timpul exacerbărilor acute. În studiile clinice cu Cayston s-a observat o scădere a sensibilității P. aeruginosa la aztreonam și la alte antibiotice beta-lactamice. Într-un studiu cu Cayston desfășurat pe o perioadă de 24 săptămâni, controlat activ, s-au observat valori crescute ale CMI90 pentru toate tulpinile de P. aeruginosa, precum și ale procentelor de pacienți cu P. aeruginosa rezistentă (pentru care valorile CMI au fost superioare valorilor critice pentru administrare parenterală) la aztreonam, la cel puțin un antibiotic beta-lactamic și la toate cele 6 antibiotice beta-lactamice testate (vezi pct. 5.1). Cu toate acestea, sensibilitatea scăzută a P. aeruginosa nu a fost predictivă pentru eficacitatea clinică a tratamentului cu Cayston pe parcursul studiului. La pacienții infectați cu tulpini de P. aeruginosa polirezistente la antibiotice, s-au observat, în urma tratamentului cu Cayston ameliorări ale simptomelor respiratorii și ale funcției pulmonare. Apariția rezistenței P. aeruginosa la aztreonam sau alte antibiotice beta-lactamice administrate parenteral poate avea consecințe potențiale asupra tratamentului exacerbărilor pulmonare acute cu antibiotice sistemice.
La pacienții cărora li s-au administrat câteva cicluri de tratament cu Cayston s-a observat în timp o prevalență crescută a speciilor de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA), S. aureus sensibil la meticilină (MSSA), Aspergillus și Candida. În literatura de specialitate s-a raportat o asociere între izolate persistente de MRSA și agravarea evoluției clinice. În timpul studiilor clinice cu Cayston, izolatele de MRSA nu au provocat agravarea funcției pulmonare.
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Cu toate acestea, în studiile clinice nu s-au observat interacțiuni medicamentoase atunci când aztreonam a fost administrat concomitent cu bronhodilatatoare, alfa-dornază, enzime pancreatice, azitromicină, tobramicină, corticosteroizi orali (în doze mai mici de 10 mg pe zi/20 mg la fiecare două zile) și corticosteroizi pe cale inhalatorie.
Sarcina
Nu există date privind utilizarea de aztreonam la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Concentrația sistemică de aztreonam în urma administrării de Cayston pe cale inhalatorie este mică, în comparație cu o doză standard de aztreonam administrată pe cale injectabilă (aproximativ 1% din concentrația care rezultă după administrarea unei doze de 500 mg aztreonam pe cale injectabilă).
Cayston nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune
tratamentul cu aztreonam.
Alăptarea
În urma administrării sub formă injectabilă, aztreonamul este excretat în laptele uman în concentrații foarte mici. Concentrația sistemică de aztreonam în urma administrării pe cale inhalatorie este aproximativ 1% din concentrația care rezultă după administrarea unei doze standard de aztreonam pe cale injectabilă. Din această cauză, precum și datorită absorbției mici după administrarea pe cale orală, expunerea la aztreonam a sugarilor alăptați la sân este probabil extrem de mică în cazul administrării Cayston la femeile care alăptează.
Cayston poate fi utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele non-clinice, obținute cu forma injectabilă de aztreonam, nu au sugerat existența niciunei reacții adverse privind fertilitatea.
Cayston nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Sumarul profilului de siguranță
Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe experiența din patru studii clinice de fază 3 la care au participat pacienți cu FC cu infecție cronică cu P. aeruginosa și din raportările spontane după punerea pe piață a medicamentului.În cele două studii clinice de fază 3, placebo controlate cu în care pacienților li s-a administrat Cayston timp de 28 de zile, cele mai frecvente reacții adverse la Cayston au fost tusea (58%), congestia nazală (18%), wheezing (15%), durerea faringolaringeală (13%), febra
(12%) și dispneea (10%).
Scăderea acută cu ≥ 15% a FEV1 este o complicație asociată cu terapiile cu soluții de inhalat prin
nebulizator, inclusiv Cayston (vezi pct. 4.4). Prezentare sub formă de tabel a reacțiilor adverse
În continuare, sunt prezentate reacțiile adverse considerate a fi cel puțin posibil asociate tratamentului, observate în studiile clinice și după punerea pe piață a medicamentului; aceste reacții sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență.
Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100).
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: | |
| Foarte frecvente: | tuse, congestie nazală, wheezing, durere faringolaringeală, dispnee |
| Frecvente: | bronhospasm1, disconfort toracic, rinoree, hemoptizie1 |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: | |
| Frecvente: | erupții cutanate tranzitorii1 |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: | |
| Frecvente: | artralgie |
| Mai puțin frecvente: | tumefiere a articulațiilor |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: | |
| Foarte frecvente: | febră |
| Investigații diagnostice: | |
| Frecvente | scăderea testelor funcției pulmonare1 |
1 Vezi pct. Descrierea reacțiilor adverse selectate
Descrierea anumitor reacții adverse
Bronhospasm
Terapiile cu soluții de inhalat prin nebulizator, inclusiv Cayston, pot fi asociate cu bronhospasm (o scădere acută cu ≥ 15% a FEV1). Consultați pct. 4.4.
Hemoptizie
Inhalarea soluțiilor prin nebulizator poate provoca un reflex de tuse, care poate agrava condițiile patologice subiacente (vezi pct. 4.4).
Reacții alergice
În cursul utilizării aztreonam, au fost observate cazuri de erupție cutanată tranzitorie, care poate indica
o reacție alergică la acest medicament (vezi pct. 4.4).
Scăderea testelor funcției pulmonare
La utilizarea Cayston s-a raportat scăderea testelor funcției pulmonare, însă aceasta nu a fost asociată cu o scădere susținută a FEV1 (vezi pct. 5.1).
Următoarele reacții adverse rare și severe s-au raportat după utilizarea parenterală a altor medicamente care conțin aztreonam: necroliză epidermică toxică, anafilaxie, purpură, eritem polimorf, dermatită exfoliativă, urticarie, peteșii, prurit, diaforeză.
Copii și adolescenți
În cadrul studiilor clinice de fază 2 și de fază 3, s-a administrat Cayston la un număr total de 137 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu infecție cronică cu P. aeruginosa și cu valori estimate ale FEV1 ≤ 75% (6-12 ani, n=35; 13-17 ani, n=102).
Febra s-a observat mai frecvent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani comparativ cu adulții.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.
Nu s-au identificat reacții adverse asociate în mod specific cu supradozajul cu Cayston. Deoarece
concentrația plasmatică de aztreonam în urma administrării Cayston (75 mg) este de aproximativ
0,6 µg/ml, în comparație cu concentrațiile serice de 54 µg/ml în urma administrării de aztreonam sub formă injectabilă (500 mg), nu se anticipează probleme legate de siguranță în cazul supradozajului cu aztreonam.
Proprietăți farmacologice - CAYSTON FARA CONCENTRATIE
Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice pentru uz sistemic, alte antibiotice beta-lactamice, codul ATC:
J01DF01
Mecanism de acțiune
Aztreonam prezintă activitate in vitro împotriva bacteriilor gram-negative aerobe, incluzând
P. aeruginosa. Aztreonamul se leagă de proteinele de legare a penicilinei de la nivelul bacteriilor sensibile, ceea ce determină inhibarea sintezei peretelui celular bacterian, având drept consecință filamentarea și liza celulei.
Mecanisme de rezistență
Pierderea sensibilității la aztreonam în cazul pacienților cu FC având infecții cu P. aeruginosa apare fie printr-o selecție a tulpinilor bacteriene cu mutații localizate la nivel cromozomial, fie, mai rar, prin încorporarea de gene situate la nivelul plasmidelor/integronilor.
Mecanismele cunoscute de rezistență la aztreonam, mediate prin mutații la nivelul genelor cromozomiale, includ hiperexpresia beta-lactamazei de clasă C AmpC și creșterea numărului de pompe de eflux de tip MexAB-OprM. Mecanismul cunoscut de rezistență la aztreonam mediat prin încorporarea de gene implică încorporarea unor beta-lactamaze cu spectru larg (BLSL) care hidrolizează inelul aztreonamului, format din patru componente și conținând azot.
BLSL din clasele A, B și D pot avea activitate împotriva aztreonamului. Beta-lactamazele de clasă A despre care s-a raportat că hidrolizează aztreonamul includ tipul VEB (în principal Asia de Sud-Est), tipul PER (Turcia) și tipurile GES și IBC (Franța, Grecia și Africa de Sud). În cazuri rare, a fost raportată existența unor microorganisme cu metalo-beta-lactamaze (MBL) de clasă B, care sunt rezistente la aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae și P. aeruginosa - Turcia), VIM-6 (P. putida - Singapore) și VIM-7 (P. aeruginosa - Statele Unite); cu toate acestea, este posibil ca aceste microorganisme să fi prezentat mecanisme multiple de rezistență și, prin urmare, MBL să nu fi fost responsabilă pentru rezistența observată la aztreonam. Au fost raportate cazuri rare de beta-lactamaze de clasă D, provenind de la tulpinile de P. aeruginosa izolate din probe clinice, OXA-11 (Turcia) și OXA-45 (Statele Unite), care hidrolizează aztreonamul.
Microbiologie
Într-o probă de spută de la un pacient cu FC se pot izola mai multe tulpini de P. aeruginosa, fiecare tulpină putând avea un nivel diferit de sensibilitate in vitro la aztreonam. Pentru monitorizarea sensibilității tulpinilor de P. aeruginosa izolate de la pacienți cu FC se pot utiliza metodele de testare a sensibilității in vitro la antibiotice folosite pentru tratamentul cu aztreonam pe cale parenterală.
În studiile de fază 3, controlate cu placebo, efectuate cu Cayston, concentrațiile de aztreonam la nivel local au depășit, în general, valorile CMI (concentrație minimă inhibitorie) pentru P. aeruginosa, indiferent de nivelul de sensibilitate al tulpinilor.
Tratamentul cu 75 mg Cayston de 3 ori pe zi în până la nouă cicluri terapeutice de 28 zile a determinat ameliorări clinice importante ale simptomelor respiratorii, funcției pulmonare și densității de UFC (unități formatoare de colonii) de P. aeruginosa în spută; nu s-au observat valori crescute ale CMI50 pentru P. aeruginosa (± 2 modificări de diluție), în timp ce CMI90 a prezentat intermitent creșteri de
4 ori mai mari față de valoarea CMI inițială. Într-un studiu cu Cayston, desfășurat pe o perioadă de
24 săptămâni, controlat activ, nu s-au observat creșteri ale CMI50 pentru P. aeruginosa (± 2 modificări de diluție), în timp ce CMI90 a prezentat creșteri de 4 ori mai mari față de valoarea CMI inițială. La sfârșitul studiului, procentul de pacienți cu CMI a aztreonamului pentru P. aeruginosa peste valorile critice pentru administrare parenterală (> 8 µg/ml) a crescut de la 34% la momentul inițial la 49%, procentul de pacienți cu P. aeruginosa rezistentă la cel puțin un antibiotic beta-lactamic a crescut de la 56% la momentul inițial la 67%, iar procentul de pacienți cu P. aeruginosa rezistentă la toate cele 6 antibiotice beta-lactamice testate a crescut de la 13% la momentul inițial la 18%. La pacienții tratați cu Cayston există riscul ca tulpinile de P. aeruginosa să dezvolte rezistență la aztreonam sau la alte antibiotice beta-lactamice. Apariția rezistenței P. aeruginosa la aztreonam și alte antibiotice beta-lactamice, administrate parenteral, poate avea consecințe potențiale pentru tratamentul exacerbărilor pulmonare acute cu antibiotice sistemice. Cu toate acestea, ameliorări similare ale funcției pulmonare au fost observate după tratamentul cu Cayston la pacienți cu tulpini de P. aeruginosa sensibile sau rezistente la aztreonam.
În studiile în care tratamentul cu Cayston a fost administrat pentru cel mult nouă cicluri de câte
28 zile, nu s-au observat creșteri semnificative din punct de vedere clinic ale numărului de cazuri în care au fost izolate alte bacterii patogene gram-negative, cu acțiune la nivelul aparatului respirator (specii de Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia și Alcaligenes), secundare tratamentului antibiotic. În timpul fazei de randomizare, cu durata de 6 luni, a studiului GS-US-205-0110, numărul de cazuri în care au fost izolate tulpini de MSSA și MRSA, secundare tratamentului antibiotic, a fost mai mare la pacienții cărora li s-a administrat aztreonam decât la pacienții tratați cu soluție de tobramicină inhalată prin nebulizator (STIN). În majoritatea cazurilor, izolarea tulpinilor patogene secundare tratamentului antibiotic a fost intermitentă. Izolarea persistentă, secundară tratamentului antibiotic (definită prin absența la selecție/momentul inițial și prezența la 3 sau mai multe vizite consecutive succesive), a tulpinilor de MSSA a apărut la 6% dintre pacienții tratați cu aztreonam comparativ cu 3% dintre pacienții tratați cu STIN. Izolarea intermitentă, secundară tratamentului antibiotic a tulpinilor de MRSA a apărut la 7% dintre pacienții tratați cu aztreonam comparativ cu 1% dintre pacienții tratați cu STIN, iar izolarea persistentă, secundară tratamentului antibiotic a tulpinilor de MRSA a apărut la 3% dintre pacienții tratați cu aztreonam comparativ cu niciunul dintre pacienții tratați cu STIN. În literatura de specialitate s-a raportat o asociere între izolate persistente de MRSA și formele mai severe de boală și mortalitatea crescută. În timpul studiilor clinice cu Cayston, izolatele de MRSA nu au provocat agravarea funcției pulmonare.
Eficacitate și siguranță clinică
Cayston a fost comparat cu STIN în cadrul a trei cicluri de tratament de 28 zile într-un studiu randomizat, controlat activ, multicentric (GS-US-205-0110). Pacienții care au participat la acest studiu în Europa, care au completat cel puțin 1 ciclu de tratament cu Cayston sau STIN pe parcursul fazei de randomizare, au putut primi ulterior până la trei cicluri de tratament cu Cayston, cu durata de 28 zile, în cadrul unei faze deschise, de extensie. Criteriile de înrolare în studiu au inclus FC, valori estimate ale FEV1 ≤ 75%, boală pulmonară stabilă, un rezultat pozitiv recent la cultura de P. aeruginosa din spută și tratamente anterioare cu antibiotice sub formă de aerosoli, fără demonstrarea intoleranței la medicament.
Cayston a fost evaluat pe o perioadă de 28 zile de tratament (un ciclu de tratament) în două studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, multicentrice (CP-AI-005 și CP-AI-007).
Pacienții care au participat la aceste studii au putut primi ulterior cicluri multiple de tratament cu Cayston în cadrul unui studiu deschis de urmărire (CP-AI-006). Criteriile de înrolare în studiu au inclus FC, valori inițiale ale FEV1 estimate a fi cuprinse între 25% și 75% și infecție pulmonară cronică cu P. aeruginosa.
În total, în aceste studii au fost tratați 539 pacienți (78% adulți). În aceste studii a fost utilizat sistemul
nebulizator Altera pentru administrarea Cayston. GS-US-205-0110
În cadrul studiului GS-US-205-0110, 268 pacienți cu FC și infecție pulmonară cronică cu
P. aeruginosa au fost repartizați randomizat și li s-a administrat Cayston (N=136) sau STIN (N=132). În studiul clinic au fost incluși 59 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani. Pacienții au fost repartizați randomizat în raport 1:1 pentru a li se administra fie aztreonam (75 mg) prin inhalare de 3 ori pe zi, fie STIN (300 mg) administrat de 2 ori pe zi. Tratamentele au fost administrate pe parcursul a trei cicluri de tratament de 28 zile, urmate de o perioadă de 28 zile fără tratament. Criteriile finale principale concomitente de eficacitate au fost non-inferioritatea Cayston față de STIN în ceea ce privește modificarea relativă a valorilor procentuale estimate ale FEV1 de la momentul inițial până în ziua 28 și superioritatea Cayston față de STIN în ceea ce privește modificarea actuală a valorilor procentuale estimate ale FEV1 de la momentul inițial, pe parcursul a 3 cicluri de tratament (media modificărilor actuale ale valorilor procentuale estimate ale FEV1 observate la sfârșitul fiecărui ciclu de tratament).
Modificarea procentuală medie ajustată a valorilor procentuale estimate ale FEV1 de la momentul inițial până în ziua 28 a fost de 8,35 și 0,55 în grupele de tratament cu Cayston și, respectiv, cu STIN (diferența de tratament: 7,80; p=0,0001; IÎ 95%: 3,86; 11,73). Modificarea procentuală medie ajustată a valorilor procentuale estimate ale FEV1 pe parcursul a 3 cicluri de tratament a fost de 2,05 și -0,66 în grupele de tratament cu Cayston și, respectiv, cu STIN (diferența de tratament: 2,70; p=0,0023;
IÎ 95%: 0,98; 4,43). Pacienții tratați cu aztreonam au prezentat un interval mai mare de timp până când a fost necesară administrarea i.v. a antibioticelor anti-pseudomonas, legată de apariția reacțiilor adverse respiratorii, comparativ cu pacienții tratați cu STIN (p=0,0025). Estimările Kaplan-Meier în ceea ce privește frecvența acestor reacții adverse în săptămâna 24 au fost de 36% la pacienții tratați cu aztreonam și de 54% la pacienții tratați cu STIN. În plus, la pacienții tratați cu aztreonam au existat mai puține cazuri de spitalizare din cauza reacțiilor adverse respiratorii (40 comparativ cu 58, p=0,044) și mai puține reacții adverse respiratorii care au necesitat administrarea i.v. sau inhalatorie a antibioticelor anti-pseudomonas (84 comparativ cu 121, p=0,004) comparativ cu pacienții tratați cu STIN. Pacienții tratați cu aztreonam au demonstrat, de asemenea, ameliorări medii mai mari ale punctajelor obținute la testele de evaluare a simptomelor respiratorii CFQ-R comparativ cu pacienții tratați cu STIN, pe parcursul a 3 cicluri de tratament (6,30 comparativ cu 2,17, p=0,019).
La un subgrup limitat de pacienți cărora li s-a administrat tobramicină pe cale inhalatorie timp de mai puțin de 84 zile în cele 12 luni anterioare (n=40), ameliorările funcției pulmonare în ziua 28 și pe parcursul a trei cicluri de tratament de 28 zile au fost numeric mai mici la pacienții tratați cu aztreonam comparativ cu pacienții tratați cu STIN.
CP-AI-007
În studiul CP-AI-007, au fost înrolați 164 pacienți adulți (în majoritate), adolescenți și copii,
randomizați în raport de 1:1 pentru a compara Cayston 75 mg pe cale (80 pacienți) sau placebo
(84 pacienți), administrate de 3 ori pe zi, timp de 28 zile (un ciclu de tratament). Pacienților li s-a cerut să nu urmeze tratament cu antibiotice împotriva P. aeruginosa pe o perioadă de cel puțin 28 zile înaintea tratamentului cu medicamentul de studiu.
La pacienții tratați cu un singur ciclu de tratament cu Cayston, funcția pulmonară și simptomele respiratorii s-au ameliorat semnificativ de la momentul inițial până în ziua 28.
CP-AI-005
În studiul CP-AI-005, au fost înrolați 246 pacienți adulți (în majoritate), adolescenți și copii. Toți pacienții au fost tratați cu soluție de tobramicină inhalată prin nebulizator (STIN) 300 mg, de 2 ori pe zi, timp de patru săptămâni, imediat înainte de a li se administra Cayston sau placebo de 2 sau de 3 ori pe zi, timp de 28 zile. Pacienții au continuat să urmeze tratamentele pe care le primeau înainte de
inițierea studiului, inclusiv cu antibiotice macrolidice. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:2:1:1 pentru a li se administra aztreonam 75 mg de 2 sau de 3 ori pe zi sau placebo cu același volum, de 2 sau de 3 ori pe zi, timp de 28 de zile, imediat după încheierea tratamentui inițial deschis cu STIN.
Tratamentul cu aztreonam a determinat ameliorări semnificative ale funcției pulmonare și simptomelor respiratorii în ziua 28, la cei 66 pacienți cărora li s-a administrat un ciclu de tratament cu Cayston
75 mg de 3 ori pe zi.
CP-AI-006
CP-AI-006 a fost un studiu deschis de urmărire efectuat în continuarea studiilor CP-AI-005 și
CP-AI-007, care a evaluat siguranța expunerii repetate la aztreonam și efectul asupra criteriilor finale de eficacitate legate de boală în decursul ciclurilor multiple de tratament de 28 zile. Pacienților li s-a administrat Cayston cu aceeași frecvență (de 2 sau de 3 ori pe zi) cu care li s-a administrat Cayston sau placebo în cadrul studiilor randomizate. Pacienții au continuat să urmeze tratamentele pe care le primeau înainte de inițierea studiilor; la majoritatea pacienților, ori de câte ori a fost necesar, s-au utilizat antibiotice suplimentare pentru tratamentul exacerbărilor. Fiecare ciclu de tratament de 28 zile cu Cayston a fost urmat de o perioadă de 28 zile fără tratament. Pe parcursul celor nouă cicluri de tratament a câte 28 zile, funcția pulmonară (FEV1), punctajele obținute la testele de evaluare a simptomelor respiratorii CFQ-R și densitatea P. aeruginosa în spută au prezentat o tendință de ameliorare în timp ce pacienții erau sub tratament, în comparație cu perioadele fără tratament. Cu toate acestea, datorită faptului că studiul nu a avut un grup de control și datorită administrării concomitente a altor medicamente, nu s-au putut trage concluzii care să susțină persistența pe perioada ciclurilor ulterioare de tratament a beneficiului observat pe termen scurt.
Copii și adolescenți
În studiile clinice de fază 2 și de fază 3 s-a administrat Cayston unui număr total de 137 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu infecție cronică cu P. aeruginosa și cu valori estimate ale FEV1 ≤ 75%. Copiii și adolescenții au prezentat ameliorări clinice cu aztreonam, determinate prin creșterea valorilor FEV1, ameliorarea punctajelor obținute la testele de evaluare a simptomelor respiratorii CFQ-R și scăderea densității P. aeruginosa în spută. Pe baza experienței clinice de mai sus, Cayston este indicat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, în cicluri de tratament repetate, de 28 zile, urmate de o perioadă de 28 zile fără tratament cu Cayston.
În plus față de cei 137 copii și adolescenți cu infecție cronică cu P. aeruginosa, Cayston a fost studiat în două studii clinice la copii și adolescenți cu infecție/colonizare cu debut nou cu P. aeruginosa:
GS-US-205-0162
Într-un studiu deschis de fază 2 (GS-US-205-0162), s-a administrat Cayston de 3 ori pe zi într-un
singur ciclu de tratament de 28 zile la 105 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și
< 18 ani (24 pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și < 2 ani; 25 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și
< 6 ani; 56 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și < 18 ani) cu FC și pentru care a fost documentată o
infecție/colonizare inițială/cu debut nou cu P. aeruginosa.
Dintre cei 101 pacienți care au prezentat rezultate pozitive la culturile pentru P. aeruginosa într-un interval de 30 zile înaintea înrolării în studiu, la 56 (55,4%) P. aeruginosa nu mai era detectabilă la inițierea studiului; toți pacienții au încheiat un ciclu de tratament de 28 zile. La 89,1% (n=90) dintre pacienți, P. aeruginosa nu mai era detectabilă la sfârșitul tratamentului (ziua 28), iar la 75,2% (n=76)
P. aeruginosa nu mai era detectabilă la 1 lună după sfârșitul tratamentului (ziua 56). După 6 luni de la încheierea tratamentului, au fost evaluabili 79 pacienți în total, care au încheiat un ciclu de tratament de 28 zile și la care nu s-a administrat un tratament suplimentar cu antibiotice împotriva
P. aeruginosa; dintre aceștia, la 58,2% (n=46) P. aeruginosa nu mai era în continuare detectabilă în toată această perioadă.
GS-US-205-1850
Într-un studiu de fază 3b (GS-US-205-1850), s-a administrat Cayston de 3 ori pe zi, randomizat timp de 14 zile (74 pacienți) și 28 zile (75 pacienți) într-un raport 1:1 la 149 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și < 18 ani (30 pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și < 2 ani; 42 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani; 77 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și < 18 ani) cu FC și cu infecție/colonizare inițială/cu debut nou cu P. aeruginosa.
Ciclul de tratament de 14 zile nu a demonstrat non-inferioritate față de ciclul de tratament de 28 zile și, prin urmare, terapia cu ciclul de 28 zile rămâne tratamentul recomandat.
Absorbție
Concentrații în spută
Concentrațiile de aztreonam în spută au prezentat o variabilitate interindividuală considerabilă. Pentru studiile de fază 3 placebo controlate, la zece minute după administrarea unei doze unice de 75 mg aztreonam inhalat în zilele 0, 14 și 28, concentrațiile medii în spută la 195 pacienți cu FC au fost de 726 µg/g, 711 µg/g, respectiv 715 µg/g; aceste rezultate indică faptul că nu are loc o acumulare crescută de aztreonam după administrarea de doze repetate.
Concentrații plasmatice
Concentrațiile plasmatice de aztreonam au prezentat o variabilitate interindividuală considerabilă. La o oră după administrarea unei doze unice de 75 mg aztreonam inhalat (corespunzând aproximativ
atingerii concentrației plasmatice maxime), concentrația plasmatică medie a fost de 0,59 µg/ml la pacienții cu FC. Valorile medii ale concentrațiilor plasmatice maxime în zilele 0, 14 și 28, în cazul unui ciclu de tratament cu 75 mg aztreonam inhalat de 3 ori pe zi, au fost de 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml, respectiv 0,65 µg/ml; aceasta indică faptul că nu are loc o acumulare sistemică a aztreonamului în urma administrării de 3 ori pe zi. În schimb, concentrația serică a aztreonamului în urma administrării sub formă injectabilă (500 mg) este de aproximativ 54 µg/ml.
Concentrațiile plasmatice de aztreonam la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și < 6 ani sunt comparabile cu cele observate la copii cu vârsta > 6 ani, adolescenți și adulți.
Distribuție
Legarea aztreonamului de proteinele plasmatice este de aproximativ 77% la concentrațiile plasmatice relevante din punct de vedere clinic.
Metabolizare
Aztreonamul nu se metabolizează extensiv. Metabolitul principal (SQ26,992) este inactiv și se formează prin deschiderea inelului beta-lactamic prin hidroliză. Datele privind recuperarea indică faptul că aproximativ 10% din doză se excretă sub forma acestui metabolit.
Eliminare
Timpul de înjumătățire serică prin eliminare al aztreonamului este de aproximativ 2,1 ore pentru administrarea pe cale inhalatorie, similar valorilor raportate pentru aztreonamul administrat pe cale injectabilă. Aproximativ 10% din doza totală de aztreonam inhalat se excretă în urină, sub formă de medicament nemodificat, comparativ cu 60-65%, după administrarea intravenoasă de aztreonam sub formă injectabilă. Aztreonamul absorbit pe cale sistemică este eliminat în proporții aproximativ egale prin secreție tubulară activă și prin filtrare glomerulară.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienți
Vârstă și sex
Nu au fost observate efecte ale vârstei și sexului relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii aztreonam.
Insuficiență renală și hepatică
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la pacienți cu insuficiență renală sau hepatică.
Proprietăți farmacocinetice ale aztreonamului administrat pe cale injectabilă
Concentrațiile maxime de aztreonam sunt atinse la aproximativ o oră după administrarea pe cale i.m. După doze unice identice administrate pe cale i.m. sau i.v., concentrațiile serice sunt comparabile la 1 oră (1,5 ore de la inițierea perfuziei i.v.), cu evoluții similare ale concentrațiilor serice ulterioare.
Timpul de înjumătățire serică a aztreonamului a fost în medie de 1,7 ore la subiecții cu funcție renală normală, independent de doză și calea de administrare. La subiecții sănătoși, 60-70% din doza unică administrată pe cale i.m. sau i.v. a fost eliminată în urină după 8 ore, excreția urinară fiind practic completă după 12 ore.
Copii și adolescenți
Studiile registraționale de fază 2 și 3, controlate cu placebo, au permis compararea concentrațiilor plasmatice la 1 oră după administrarea dozei de Cayston în funcție de vârstă (6 - 12 ani, 13 - 17 ani și
≥ 18 ani). Datele provenite din aceste studii au evidențiat diferențe minime ale concentrațiilor plasmatice medii ale aztreonamului între grupele de vârstă, la pacienții cărora li s-a administrat Cayston de 3 ori pe zi.
Datele cumulate cu privire la concentrația în spută, provenite din studiile registraționale de fază 2 și 3, au evidențiat unele cazuri de concentrații medii mai mici în spută, la pacienții cu vârstă cuprinsă între 13 - 17 ani, în urma administrării unei doze de Cayston de 3 ori pe zi. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că toate valorile medii ale concentrațiilor în spută au fost asociate cu deviații standard relativ crescute.
Date preclinice de siguranță
Un studiu de toxicologie privind administrarea pe cale inhalatorie la șobolani, cu o durată de 104 săptămâni, efectuat pentru a evalua carcinogenitatea dozelor crescătoare de aztreonam, nu a demonstrat creșteri ale incidenței tumorilor maligne asociate medicamentului.
Studiile de genotoxicitate (testul aberațiilor cromozomiale și testul de evaluare a mutațiilor în limfom,
efectuat la șoarece) cu aztreonam au fost negative.
S-au efectuat studii de fertilitate, teratogenitate, studii perinatale și postnatale cu aztreonam administrat pe cale injectabilă i.v. la șobolani, în doze zilnice de până la 750 mg/kg, fără să se evidențieze reacții adverse. Rata de supraviețuire în timpul perioadei de lactație a fost ușor redusă la descendenții șobolanilor care au primit doza cea mai mare.
Proprietăți farmaceutice - CAYSTON FARA CONCENTRATIE
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Flaconul cu pulbere: 4 ani. Solvent: 3 ani.
După reconstituire, se recomandă utilizarea imediată a Cayston. Dacă nu este utilizată imediat, soluția reconstituită trebuie păstrată la 2°C - 8°C și utilizată în decurs de 8 ore. Condițiile și perioada de păstrare în timpul și înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
Flaconul cu pulbere și fiola cu solvent: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). Medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, dar la o temperatură sub 25°C, timp de cel mult 28 zile.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
Flaconul cu pulbere: flacon din sticlă de tip I, de culoare brună, cu dop gri din cauciuc siliconat și capsă de sigilare detașabilă, din aluminiu, cu capac fără filet, de culoare albastră.
Solvent: fiolă a 1 ml din polietilenă de joasă densitate.
Fiecare ambalaj de Cayston pentru 28 zile conține 84 flacoane de aztreonam sub formă liofilizată și
88 fiole cu solvent. Sunt furnizate patru fiole suplimentare cu solvent, în eventualitatea pierderilor prin vărsare.
Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:
-
ambalaj de Cayston pentru 28 zile
-
ambalaj conținând un ambalaj de Cayston pentru 28 zile și un nebulizator Altera Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
și alte instrucțiuni de manipulare
Reconstituire
Cayston trebuie reconstituit numai cu solventul furnizat. În urma reconstituirii, Cayston este o soluție limpede, incoloră până la ușor colorată.
Se recomandă ca soluția de Cayston să se administreze imediat după reconstituirea cu solvent. Soluția de Cayston nu trebuie reconstituită până în momentul în care doza poate fi administrată. Se deschide un flacon de sticlă conținând Cayston prin îndepărtarea cu grijă a capacului fără filet, de culoare albastră, și a inelului metalic, iar apoi a dopului gri de cauciuc. Se comprimă o fiolă cu solvent astfel încât lichidul să se scurgă din fiolă în flaconul de sticlă. Se rotește ușor flaconul până când conținutul este complet dizolvat. Se toarnă soluția de Cayston reconstituită în nebulizatorul Altera și se administrează doza.
Cayston este administrat prin inhalare într-un interval de 2 - 3 minute, utilizând nebulizatorul Altera specific pentru medicamentul Cayston și generatorul de aerosoli Altera, conectat la un eBase Controller sau un eTrack Controller. Cayston nu trebuie utilizat cu niciun alt tip de nebulizator sau generator de aerosoli. Cayston nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament în nebulizatorul Altera. Nu introduceți alte medicamente în nebulizatorul Altera.
Nu reconstituiți sau amestecați Cayston cu niciun alt solvent sau medicament. Nu reconstituiți mai mult de o doză odată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.