BALVERSA 3 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - BALVERSA 3mg
Balversa administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom urotelial (CU) nerezecabil sau metastatic cu modificări ale genei FGFR3 susceptibile, cărora li s-a administrat anterior cel puțin o linie de tratament conținând un inhibitor PD-1 sau PD-L1 în schema terapeutică pentru forma nerezecabilă sau metastatică (vezi pct. 5.1).
Tratamentul cu Balversa trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor anticancer.
Înainte de administrarea Balversa, este obligatoriu ca medicul să aibă confirmarea uneia sau a mai multor modificări ale genei FGFR3 susceptibile (vezi pct. 5.1), evaluată(e) prin intermediul unui dispozitiv medical de diagnostic in vitro (IVD) cu marcaj CE, utilizat în acest scop. În cazul în care nu este disponibil un IVD cu marcaj CE, trebuie utilizat un alt test validat.
Doze
Doza inițială de Balversa recomandată este de 8 mg o dată pe zi, administrată oral.
Această doză trebuie menținută, cu determinarea concentrației serice a fosfatului, timp de 14 până la 21 de zile după inițierea tratamentului. În cazul în care concentrația serică a fosfatului este < 9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l) și nu există toxicitate asociată medicamentului, doza se titrează în sens ascendent la
9 mg o dată pe zi. Dacă concentrația serică a fosfatului este 9,0 mg/dl sau mai mare, consultați recomandările privind modificarea dozelor din Tabelul 2. După ziua 21, concentrația serică a fosfatului nu trebuie utilizată pentru a ghida decizia de titrare ascendentă a dozei.
Dacă apar vărsături oricând după administrarea Balversa, următoarea doză trebuie luată în ziua următoare.
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Omiterea dozei
Dacă este omisă o doză de Balversa, aceasta poate fi luată cât mai repede posibil. Schema de administrare zilnică normală a Balversa trebuie reluată în ziua următoare. Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă.
Reducerea dozei și abordarea terapeutică a reacțiilor adverse
Pentru schema recomandată de reducere a dozei, vezi Tabelele 1 până la 5.
Tabelul 1: Schema de reducere a dozei de Balversa
| Doza | Prima reducere adozei | A 2-areducere a dozei | A 3-areducere a dozei | A 4-areducere a dozei | A 5-areducere a dozei |
| 9 mg (de exemplu, trei comprimate de3 mg) | 8 mg(de exemplu, două comprimatede 4 mg) | 6 mg (douăcomprimate de 3 mg) | 5 mg (uncomprimat de 5 mg) | 4 mg(un comprimat de 4 mg) | Se oprește tratamentul |
| 8 mg (de exemplu, două comprimate de4 mg) | 6 mg (douăcomprimate de 3 mg) | 5 mg (uncomprimat de 5 mg) | 4 mg (uncomprimat de 4 mg) | Se oprește tratamentul | |
Abordarea terapeutică a hiperfosfatemiei
Hiperfosfatemia este un efect farmacodinamic tranzitoriu, așteptat, al inhibitorilor FGFR (vezi
pct. 4.4, 4.8 și 5.1). Concentrațiile de fosfat trebuie evaluate înainte de prima doză și apoi monitorizate lunar. Pentru concentrații crescute de fosfat la pacienții cărora li se administrează Balversa trebuie urmate recomandările din Tabelul 2 privind modificarea dozei. Pentru concentrații persistent crescute de fosfat trebuie luată în considerare, după necesități, adăugarea unui liant de fosfat care să nu conțină calciu (de exemplu, carbonat de sevelamer) (vezi Tabelul 2).
Tabelul 2: Recomandări privind modificarea dozelor pe baza concentrațiilor plasmatice de fosfat asociate cu utilizarea Balversa după titrarea în sens ascendent
| Concentrația plasmatică de fosfat | Gestionarea utilizării Balversa |
| Pentru concentrații ale fosfatului ≥ 5,5 mg/dl (1,75 mmol/l), fosfatul administrat în fiecare zi selimitează la 600-800 mg/zi. | |
| < 6,99 g/dl(< 2,24 mmol/l) | Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. |
| 7,00-8,99 mg/dl(2,25-2,90 mmol/l) | Se continuă tratamentul cu Balversa.Se inițiază tratamentul cu liantul de fosfat până când concentrația serică a fosfatului ajunge la < 7,00 mg/dl.Trebuie aplicată o reducere a dozei pentru menținerea concentrației serice a fosfatului de ≥ 7,00 mg/dl pe o perioadă de 2 luni sau în prezența unor evenimente adverse suplimentare sau a unorperturbări suplimentare ale electroliților legate de hiperfosfatemia prelungită. |
| 9,00-10,00 mg/dl(2,91-3,20 mmol/l) | Se amână administrarea Balversa până când concentrația serică a fosfatului revine la < 7,00 mg/dl (se recomandă testarea săptămânală).Se inițiază tratamentul cu liantul de fosfat administrat odată cu alimentele până când concentrația serică a fosfatului revine la< 7,00 mg/dl.Se reinițiază tratamentul cu același nivel al dozei (vezi Tabelul 1).Trebuie aplicată o reducere a dozei pentru menținerea concentrației serice a fosfatului de ≥ 9,00 mg/dl pe o perioadă de 1 lună sau în prezența unor evenimente adverse suplimentare sau a unor perturbări suplimentare ale electroliților legate de hiperfosfatemiaprelungită. |
| > 10,00 g/dl(> 3,20 mmol/l) | Se amână administrarea Balversa până când concentrația serică a fosfatului revine la < 7,00 mg/dl (se recomandă testarea săptămânală).Se reinițiază tratamentul la primul nivel de reducere a dozei (vezi Tabelul 1).În cazul în care concentrația serică a fosfatului de ≥ 10,00 g/dl este susținută timp de 2 săptămâni, tratamentul cu Balversa trebuie oprit definitiv.Se gestionează medical simptomele după cum este adecvat clinic (vezi pct. 4.4). |
| Modificare semnificativă a funcției renale față de momentul inițial sauhipocalcemie de grad 3 cauzată de hiperfosfatemie. | Tratamentul cu Balversa trebuie oprit definitiv.Se gestionează medical simptomele după cum este adecvat clinic. |
Abordarea terapeutică a tulburărilor oculare
Tratamentul cu Balversa trebuie întrerupt sau modificat pe baza toxicității asociate cu erdafitinib conform descrierii din Tabelul 3.
Tabelul 3: Ghid de abordare terapeutică a tulburărilor oculare asociate cu utilizarea Balversa
| Clasificarea severității | Gestionarea dozei de Balversa |
| Gradul 1 | Se recomandă examinare oftalmologică (EO). Dacă EO nu poate fi |
| Asimptomatic sau | efectuată în maximum 7 zile, se amână administrarea Balversa până la |
| simptome ușoare; numai | efectuarea EO. |
| observații clinice sau | Dacă nu există semne de toxicitate oculară la EO, se continuă |
| diagnostice sau rezultate | tratamentul cu Balversa la același nivel al dozei. |
| anormale la testul de | Dacă diagnosticul pus la EO este cheratită sau anomalie retiniană (de |
| grilă Amsler. | exemplu, RSCa), se amână administrarea de Balversa până la remitere. |
| Dacă la EO se constată remiterea în 4 săptămâni, se reia tratamentul la | |
| următorul nivel inferior al dozei. | |
| La reluarea tratamentului cu Balversa, se monitorizează recidiva la | |
| fiecare 1-2 săptămâni timp de o lună și ulterior după cum este adecvat | |
| clinic. În absența recidivei, se ia în considerare reluarea creșterii dozei. | |
| Gradul 2 | Se amână imediat administrarea Balversa și se recomandă EO. |
| Moderat; limitează | Dacă nu există dovezi de toxicitate oculară, se reia tratamentul cu |
| activitățile esențiale | erdafitinib la următorul nivel inferior al dozei, după remitere. |
| adecvate vârstei și | Dacă la EO se constată remiterea (remitere completă sau stabilizare și |
| specifice traiului zilnic | asimptomatic) în maximum 4 săptămâni, se reia tratamentul cu Balversa |
| (activities of daily | la următorul nivel inferior al dozei. |
| living, ADL). | La reluarea tratamentului cu Balversa, se monitorizează recidiva la |
| fiecare 1-2 săptămâni timp de o lună și ulterior după cum este adecvat | |
| clinic. | |
| Gradul 3 | Se amână imediat administrarea Balversa și se recomandă EO. |
| Sever sau semnificativ | Dacă se remite (remitere completă sau stabilizare și asimptomatic) în |
| medical dar care nu | maximum 4 săptămâni, se poate relua tratamentul cu Balversa în doză cu |
| afectează imediat | 2 niveluri mai jos. |
| vederea; limitează ADL | La reluarea tratamentului cu Balversa, se monitorizează recidiva la |
| de autoîngrijire. | fiecare 1-2 săptămâni timp de o lună și ulterior după cum este adecvat |
| clinic. | |
| Se ia în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu Balversa din | |
| cauza recidivei. | |
| Gradul 4 | Se oprește definitiv tratamentul cu Balversa. |
| Consecințe care | Se monitorizează până la remiterea completă sau până la stabilizare. |
| amenință vederea; orbire | |
| (20/200 sau mai rău). |
a RSC - retinopatie seroasă centrală, vezi pct. 4.4
Modificări la nivelul unghiilor, al pielii și al mucoasei
Au fost observate modificări la nivelul unghiilor, al pielii și al mucoasei în asociere cu Balversa. Tratamentul cu Balversa trebuie întrerupt sau modificat pe baza toxicității asociate cu erdafitinib conform descrierii din Tabelul 4.
Tabelul 4: Recomandări privind modificarea dozelor din cauza reacțiilor adverse la nivelul unghiilor, al pielii și al mucoasei asociate cu utilizarea Balversa
| Severitatea reacției adverse | Balversa |
| Tulburare la nivelul unghiilor | Gestionarea dozei de Balversa |
| Gradul 1 | Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. |
| Gradul 2 | Se amână administrarea Balversa și se reevaluează în 1- 2 săptămâni.Dacă este prima apariție și se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial în maximum 2 săptămâni, se reia tratamentul cu aceeași doză.Dacă evenimentul este recurent sau remiterea până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial durează > 2 săptămâni, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei. |
| Gradul 3 | Se amână administrarea de Balversa și se reevaluează în 1-2 săptămâni.După ce se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de lamomentul inițial, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei. |
| Gradul 4 | Se întrerupe tratamentul cu Balversa. |
| Piele uscată și toxicitate cutanată | |
| Gradul 1 | Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. |
| Gradul 2 | Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă |
| Gradul 3 | Se amână administrarea Balversa (timp de până la 28 de zile), cu reevaluări săptămânale ale stării clinice.După ce se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de lamomentul inițial, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei. |
| Gradul 4 | Se întrerupe tratamentul cu Balversa. |
| Mucozită orală | |
| Gradul 1 | Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. |
| Gradul 2 | Dacă pacientul are alte reacții adverse de gradul 2 asociate cu erdafitinib, se amână administrarea Balversa.Dacă simptomele pacientului au fost deja gestionate timp de peste o săptămână, se amână administrarea Balversa.Dacă tratamentul cu Balversa este amânat, se reevaluează în 1- 2 săptămâni.Dacă aceasta este prima apariție a toxicității și se remite până la≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial în maximum 2 săptămâni, se reia tratamentul cu aceeași doză.Dacă evenimentul este recurent sau remiterea până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial durează > 2 săptămâni, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei. |
| Gradul 3 | Se amână administrarea Balversa, cu reevaluări ale stării clinice în 1-2 săptămâni.După ce se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior aldozei. |
| Gradul 4 | Se întrerupe tratamentul cu Balversa. |
| Xerostomie | |
| Gradul 1 | Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. |
| Gradul 2 | Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. |
| Gradul 3 | Se amână administrarea Balversa (timp de până la 28 de zile), cu reevaluări săptămânale ale stării clinice.După ce se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de lamomentul inițial, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei. |
Tabelul 5: Recomandări privind modificarea dozelor din cauza altor reacții adverse asociate cu utilizarea Balversa
| Alte reacții adversea | |
| Gradul 3 | Se amână administrarea Balversa până când toxicitatea se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial, după care se poate relua tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei. |
| Gradul 4 | Se oprește definitiv tratamentul. |
a Ajustare a dozei clasificată conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, versiunea 5.0.
Categorii speciale de pacienți
Insuficiență renală
Pe baza analizelor farmacocinetice (FC) populaționale, nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi
pct. 5.2). Datele disponibile privind utilizarea Balversa la pacienții cu insuficiență hepatică severă sunt limitate. La pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie luat în considerare un tratament alternativ (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Datele disponibile în ceea ce privește pacienții cu vârstă peste 85 de ani sunt limitate.
Copii și adolescenți
Utilizarea erdafitinib nu este relevantă la copii și adolescenți în indicația pentru tratamentul carcinomului urotelial.
Mod de administrare
Balversa trebuie administrat pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu sau fără alimente la aproximativ aceeași oră în fiecare zi.
Din cauza inhibării puternice a CYP3A4, trebuie evitat consumul de grepfrut sau de portocale de Sevilia (vezi pct. 4.5).
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Tulburări oculare
Înainte de a iniția tratamentul cu Balversa, trebuie efectuată o examinare oftalmologică inițială, inclusiv un test de grilă Amsler, fundoscopie, acuitate vizuală și, dacă este cazul, o tomografie în coerență optică (optical coherence tomography, OCT).
Balversa poate cauza tulburări oculare, inclusiv retinopatie seroasă centrală (RSC) (un termen grupat care include dezlipirea epiteliului pigmentar al retinei (DEPR)), care are ca rezultat un defect de câmp vizual (vezi pct. 4.8). Incidența globală a retinopatiei seroase centrale a fost mai mare la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani (33,3%) comparativ cu pacienții cu vârsta < 65 de ani (28,8%).
Evenimentele de DEPR au fost raportate mai frecvent la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani (6,3%) comparativ cu pacienții cu vârsta < 65 de ani (2,1%). Se recomandă o monitorizare clinică atentă la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, precum și la pacienții care prezintă afecțiuni oculare medicale semnificative din punct de vedere clinic, precum tulburări retiniene, inclusiv, fără a se limita la, retinopatie seroasă centrală, degenerescență maculară/retiniană, retinopatie diabetică și dezlipire de retină în antecedente (vezi pct. 4.8).
Simptomele de ochi uscat au apărut la 16,7% dintre pacienți în timpul tratamentului cu Balversa și au fost de gradul 3 sau 4 la 0,3% dintre pacienți (vezi pct. 4.8). La toți pacienții trebuie să se asigure profilaxia sau tratamentul ochiului uscat cu balsamuri oculare (de exemplu, înlocuitori de tip lacrimi artificiale, geluri sau unguente oculare hidratante sau lubrifiante), cel puțin o dată la 2 ore când pacientul este treaz. Ochiul uscat sever legat de tratament trebuie să fie evaluat de un oftalmolog.
Trebuie efectuate examinări oftalmologice lunare, inclusiv un test de grilă Amsler în primele 4 luni de tratament și ulterior la fiecare 3 luni și oricând în caz de urgență pentru simptome vizuale (vezi
pct. 4.2). Dacă este observată orice anomalie, se urmează ghidurile de abordare terapeutică din
Tabelul 3. Examenul oftalmologic trebuie să includă evaluarea acuității vizuale, examenul cu lampa cu fantă, fundoscopia și tomografia în coerență optică. Trebuie asigurată o monitorizare riguroasă, inclusiv prin efectuarea de examinări clinice oftalmologice, în cazul pacienților care au reluat tratamentul cu Balversa după o reacție adversă oculară.
În cazul apariției RSC, administrarea Balversa trebuie amânată și oprită definitiv dacă nu se remite în maximum 4 săptămâni sau dacă este de gradul 4 ca severitate. Pentru reacții adverse oculare, se urmează îndrumările privind modificarea dozei (vezi pct. 4.2, Abordarea terapeutică a tulburărilor oculare).
Hiperfosfatemia
Balversa poate provoca hiperfosfatemie. Hiperfosfatemia prelungită poate duce la mineralizarea țesuturilor moi, calcinoză cutanată, calcifilaxie non-uremică, hipocalcemie, anemie, hiperparatiroidism secundar, crampe musculare, convulsii, prelungirea intervalului QT și aritmii. Hiperfosfatemia a fost raportată timpuriu în timpul tratamentului cu Balversa, majoritatea evenimentelor apărând în primele 3-4 luni, iar evenimentele de gradul 3 apărând în prima lună.
Hiperfosfatemia se monitorizează pe întreaga durată a tratamentului. Aportul de fosfați din alimentație (600-800 mg pe zi) trebuie limitat și trebuie evitată utilizarea concomitentă de agenți care pot crește concentrațiile serice ale fosfatului, în cazul unor concentrații serice ale fosfatului ≥5,5 mg/dl (vezi
pct. 4.2). Suplimentarea cu vitamina D la pacienții cărora li se administrează erdafitinib nu este recomandată din cauza contribuției potențiale la creșterea concentrației serice a fosfatului și a calciului.
În cazul în care concentrația serică a fosfatului depășește < 7,0 mg/dl, se ia în considerare adăugarea unui liant de fosfat cu administrare orală până când concentrația serică a fosfatului revine la
< 7,0 mg/dl. În funcție de durata și severitatea hiperfosfatemiei, se ia în considerare amânarea, reducerea dozei sau oprirea definitivă a tratamentului cu Balversa conform Tabelului 2 (vezi pct. 4.2).
Administrarea împreună cu medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QT
Se recomandă prudență în cazul administrării Balversa împreună cu medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QT sau cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau din clasa III (de ex, amiodaronă, sotalol, ibutilidă), antibioticele macrolide, ISRS (de exemplu, citalopram, escitalopram), metadonă, moxifloxacină și antipsihotice (de exemplu, haloperidol și tioridazină).
Hipofosfatemia
Tratamentul cu Balversa poate provoca hipofosfatemie. Concentrația serică a fosfatului trebuie monitorizată pe durata tratamentului cu erdafitinib și a pauzelor de la tratamentul cu erdafitinib. În cazul în care concentrația serică a fosfatului scade sub valoarea normală, trebuie întrerupt tratamentul de scădere a concentrației serice a fosfatului și eliminate restricțiile alimentare legate de aportul de fosfat (dacă este cazul). Hipofosfatemia severă poate evolua cu stare de confuzie, convulsii, tulburări neurologice focale, insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, slăbiciune musculară, rabdomioliză și anemie hemolitică. Pentru modificări ale dozei, vezi pct. 4.2. Evenimentele de hipofosfatemie au fost de gradul 3-4 la 1,0% dintre pacienți.
Tulburări la nivelul unghiilor
Tulburări la nivelul unghiilor, inclusiv onicoliză, modificări ale culorii unghiilor și paronichie, pot surveni foarte frecvent în cazul tratamentului cu Balversa (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de toxicitate la nivelul unghiilor. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la tratamentul preventiv, cum ar fi bune practici de igienă, aplicarea de întăritor de unghii eliberat fără prescripție medicală, la nevoie, și monitorizarea semnelor de infecție. Tratamentul cu Balversa trebuie întrerupt sau modificat în funcție de toxicitatea legată de erdafitinib, așa cum este descris în Tabelul 4.
Tulburări cutanate
Tulburările cutanate, inclusiv piele uscată, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (PPES), alopecie și prurit pot apărea foarte frecvent în cazul tratamentului cu Balversa (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați și trebuie să li se acorde terapie de susținere, cum ar fi recomandări privind evitarea expunerii inutile la lumina solară și utilizării excesive a săpunului și a îmbăierii. Pacienții trebuie să utilizeze în mod regulat creme hidratante și să evite produsele parfumate. Tratamentul cu Balversa ar trebui întrerupt sau modificat în funcție de toxicitatea legată de erdafitinib, așa cum este descris în Tabelul 4.
Reacții de fotosensibilitate
Trebuie acordată atenție expunerii la soare prin purtarea de îmbrăcăminte de protecție și/sau cremă de protecție solară, din cauza riscului potențial de reacții de fototoxicitate asociate tratamentului cu Balversa.
Tulburări la nivelul mucoaselor
Stomatita și uscăciunea gurii pot apărea foarte frecvent în cazul tratamentului cu Balversa (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care simptomele se agravează. Pacienții trebuie monitorizați și trebuie să li se ofere terapie de susținere, cum ar fi
recomandări privind menținerea unei bune igiene orale, efectuarea de spălături bucale cu bicarbonat de sodiu de 3 sau 4 ori pe zi, la nevoie, și evitarea alimentelor picante și/sau acide. Tratamentul cu Balversa trebuie întrerupt sau modificat în funcție de toxicitatea legată de erdafitinib, așa cum este descris în Tabelul 4.
Analize de laborator
La pacienții cărora li s-a administrat Balversa au fost raportate creșteri ale valorilor serice ale creatininei, hiponatremie, creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor și anemie (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului cu Balversa, trebuie efectuate regulat hemoleucograme complete și analize de biochimie serică în vederea monitorizării acestor modificări.
Toxicitatea asupra funcției de reproducere și asupra dezvoltării
Pe baza mecanismului de acțiune și a rezultatelor studiilor privind reproducerea la animale, erdafitinib este embriotoxic și teratogen (vezi pct. 5.3). Femeile gravide trebuie informate despre potențialul risc pentru făt. Pacientele de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficace înainte de tratament și în timpul tratamentului, dar și timp de 1 lună după ultima doză (vezi pct. 4.6).
Testarea pentru depistarea sarcinii cu un test de înaltă precizie este recomandată femeilor aflate la vârstă fertilă înainte de inițierea tratamentului cu Balversa.
Asocierea cu inhibitori puternici sau moderați de CYP2C9 sau CYP3A4
Utilizarea concomitentă de Balversa cu inhibitori moderați de CYP2C9 sau inhibitori puternici de CYP3A4 necesită ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).
Asocierea cu inductori puternici sau moderați de CYP3A4
Utilizarea concomitentă de Balversa cu inductori puternici de CYP3A4 nu este recomandată. Utilizarea concomitentă de Balversa cu inductori moderați de CYP3A4 necesită ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).
Asocierea cu contraceptive hormonale
Administrarea concomitentă de Balversa poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Pacientele care utilizează contraceptive hormonale trebuie sfătuite să utilizeze un contraceptiv alternativ, care nu este afectat de inductorii enzimatici (de exemplu, dispozitiv intrauterin non- hormonal) sau un contraceptiv non-hormonal suplimentar (de exemplu, prezervativ) în timpul tratamentului cu Balversa și până la 1 lună după ultima doză de Balversa (vezi pct 4.6).
Excipient(ți) cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg), adică practic „nu conține sodiu”.
Efectele altor medicamente asupra Balversa
Inhibitori moderați de CYP2C9 sau inhibitori puternici de CYP3A4
Administrarea concomitentă cu un inhibitor moderat de CYP2C9 sau un inhibitor puternic de CYP3A4 a crescut expunerea la erdafitinib și poate duce la creșterea toxicității legate de medicament. Când este administrat împreună cu fluconazol, un inhibitor moderat de CYP2C9 și CYP3A, coeficienții medii ai erdafitinibului (IÎ 90%) pentru valorile Cmax și ASC∞ au fost de 121% (99,9, 147) și, respectiv, 148% (120, 182), comparativ cu erdafitinib în monoterapie. Valoarea Cmax pentru erdafitinib a fost de 105% (IÎ 90%: 86,7, 127), iar valoarea ASC∞ pentru erdafitinib a fost de 134% (IÎ 90%: 109, 164) atunci când a fost administrat concomitent cu itraconazol, un inhibitor puternic de CYP3A4 și inhibitor de Gp-p, comparativ cu erdafitinib în monoterapie. Se iau în considerare administrarea de agenți alternativi care nu au potențial de inhibarea a enzimelor sau au un potențial minim. Dacă Balversa este administrat împreună cu un inhibitor moderat de CYP2C9 sau un inhibitor puternic de CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol, miconazol, ceritinib, claritromicină, telitromicină, elvitegravir, ritonavir, paritaprevir, saquinavir, nefazodonă, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amiodaronă, piperină), doza de Balversa se reduce până la următorul nivel inferior al dozei în funcție de tolerabilitate (vezi pct 4.4).
Din cauza inhibării puternice a CYP3A4, trebuie evitat consumul de grepfrut sau de portocale de Sevilia pe parcursul tratamentului cu Balversa (vezi pct. 4.2).
Inductori puternici sau moderați de CYP3A4
Administrarea concomitentă împreună cu carbamazepină, un inductor puternic de CYP3A4 și inductor slab de CYP2C9, duce la scăderea expunerii la erdafitinib. Coeficienții medii ai valorilor Cmax și ASC∞ pentru erdafitinib au fost de 65,4% (IÎ 90%: 60,8, 70,5) și, respectiv, 37,7% (IÎ 90%: 35,4, 40,2), când a fost administrat împreună cu carbamazepină, comparativ cu erdafitinib în monoterapie. Se evită administrarea concomitentă de Balversa și inductori puternici de CYP3A4 (precum apalutamidă, enzalutamidă, lumacaftor, ivosidenib, mitotan, rifapentină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină și sunătoare). Dacă Balversa este administrat împreună cu un inductor moderat de CYP3A4 (precum dabrafenib, bosentan, cenobamat, elagolix, efavirenz, etravirină, lorlatinib, mitapivat, modafinil, pexidartinib, fenobarbital, primidonă, repotrectinib, rifabutin, sotorasib, etil telotristat), doza trebuie crescută cu precauție cu 1 până la 2 mg și ajustată treptat la fiecare două până la trei săptămâni pe baza monitorizării clinice a reacțiilor adverse, fără a depăși 9 mg. Dacă administrarea inductorului moderat de CYP3A4 este oprită, doza de Balversa poate fi ajustată în funcție de cum este tolerată (vezi pct. 4.4).
Efectul Balversa asupra altor medicamente
Substraturi majore ale izoformei CYP (inclusiv contraceptive hormonale)
Coeficienții medii ai valorilor Cmax și ASC∞ pentru midazolam (un substrat sensibil al CYP3A4) au fost de 86,3% (IÎ 90%: 73,5, 101) și, respectiv, 82,1% (IÎ 90%: 70,8, 95,2), când a fost administrat împreună cu erdafitinib, comparativ cu midazolam în monoterapie. Erdafitinibul nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii midazolamului. Cu toate acestea, nu se poate exclude faptul că inducerea CYP3A4 după administrarea de Balversa în monoterapie sau administrarea concomitentă a altor inductori de CYP3A4 împreună cu Balversa poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale. Administrarea Balversa în monoterapie sau administrarea altui inductor de CYP3A4 concomitent cu Balversa poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale.
Pacientele care utilizează contraceptive hormonale trebuie sfătuite să utilizeze un contraceptiv alternativ, care nu este afectat de inductorii enzimatici (de exemplu, dispozitiv intrauterin non- hormonal) sau un contraceptiv non-hormonal suplimentar (de exemplu, prezervativ) în timpul tratamentului cu Balversa și până la 1 lună după ultima doză de Balversa (vezi pct 4.4).
Substraturi ale glicoproteinei P (gp-P)
Erdafitinib este un inhibitor al gp-P. Administrarea Balversa concomitent cu substraturi ale gp-P poate crește expunerea sistemică a acestora. Pentru a minimiza potențialul de interacțiuni, substraturile gp-P sau BCRP cu un indice terapeutic oral îngust (precum colchicină, digoxină, dabigatran și apixaban) trebuie administrate la un interval de cel puțin 6 ore înainte sau după erdafitinib.
Substraturi ale transportorului-2 de cationi organici (OCT2)
Coeficienții medii ai valorilor Cmax și ASC∞ pentru metformin (un substrat sensibil al OCT2) au fost de 109% (IÎ 90%: 90,3, 131) și, respectiv, 114% (IÎ 90%: 93,2, 139), când a fost administrat împreună cu erdafitinib, comparativ cu metformin în monoterapie. Erdafitinibul nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii metforminului.
Medicamente care pot modifica nivelurile serice ale fosfatului
La persoanele cărora li se administrează Balversa, medicamentele care pot modifica concentrația serică a fosfatului trebuie evitate până la evaluarea nivelului seric al fosfatului la un interval între 14 și 21 de zile de la inițierea tratamentului, din cauza impactului potențial asupra deciziei de titrare ascendentă.
Femei cu potențial fertil/contracepția la bărbați și femei
Pe baza mecanismului de acțiune și a rezultatelor studiilor privind reproducerea la animale, erdafitinib poate afecta fătul atunci când este administrat femeilorgravide. Pacientele de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive înalt eficace înainte de tratament și în timpul tratamentului, dar și timp de 1 lună după ultima doză de Balversa. Pacienții de sex masculin trebuie sfătuiți să utilizeze măsuri contraceptive eficace (de exemplu, prezervativ) și să nu doneze sau
să nu păstreze spermă în timpul tratamentului cu Balversa și timp de 1 lună după ultima doză de Balversa.
Administrarea concomitentă de Balversa poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Pacientele care utilizează contraceptive hormonale trebuie sfătuite să utilizeze un contraceptiv alternativ, care nu este afectat de inductorii enzimatici (de exemplu, dispozitiv intrauterin non- hormonal) sau un contraceptiv non-hormonal suplimentar (de exemplu, prezervativ) în timpul tratamentului cu Balversa și pentru 1 lună după ultima doză de Balversa (vezi pct 4.5).
Testarea pentru depistarea sarcinii
Testarea pentru depistarea sarcinii este un test de înaltă precizie recomandat femeilor aflate la vârstă fertilă înainte de inițierea tratamentului cu Balversa.
Sarcina
Datele privind utilizarea erdafitinibului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza mecanismului de acțiune al erdafitinibului și a rezultatelor studiilor privind reproducerea la animale, Balversa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care tratamentul cu erdafitinib este necesar în contextul stării clinice a femeii.
Dacă Balversa este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravide în timp ce ia Balversa, ea trebuie sfătuită cu privire la pericolul potențial pentru făt și consiliată cu privire la opțiunile clinice și terapeutice. Pacientele trebuie sfătuite să îl contacteze pe profesionistul din domeniul sănătății dacă rămân gravide sau dacă există suspiciunea de sarcină în timpul tratamentului cu Balversa și timp de
1 lună după aceea.
Alăptarea
Datele privind prezența erdafitinibului în laptele uman sau efectele erdafitinibului asupra sugarului sau producerea laptelui matern sunt inexistente.
Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și timp de 1 lună după ultima doză de Balversa.
Fertilitatea
Datele privind efectul Balversa asupra fertilității sunt inexistente. Nu s-au efectuat studii de fertilitate dedicate cu erdafitinib la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza evaluării preliminare a fertilității în studiile generale efectuate la animale (vezi pct. 5.3) și a farmacologiei erdafitinibului, nu se poate exclude afectarea fertilității la bărbați și femei.
Balversa are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost observate tulburări oculare, precum retinopatie seroasă centrală sau cheratită, asociate cu inhibitorii FGFR și cu tratamentul de Balversa. Dacă pacienții prezintă simptome legate de tratament care le afectează vederea, se recomandă ca aceștia să nu conducă sau să nu utilizeze utilaje până când efectul nu trece (vezi pct. 4.4).
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperfosfatemia (78,5%), diareea (55,5%), stomatita (52,8%), uscăciunea gurii (39,9%), scăderea poftei de mâncare (31,7%), uscăciunea pielii (28,0%),
retinopatie seroasă centrală (28,0%), anemie (28,2%), constipație (27,3%), disgeuzie (26,3%), sindromul de eritrodizestezie palmoplantară (PPES) (25,5%), alopecie (23,2%), astenie (23,0%), creșterea valorilor alanin aminotransferazei (21,7%), onicoliză (21,7%), oboseală (20,3%), greață (18,6%), scăderea greutății corporale (18,4%), creșterea valorilor aspartat aminotransferazei (18,0%), ochi uscat (16,7%), modificări ale culorii unghiilor (15,9%), vărsături (13,8%), creșterea valorilor creatininei în sânge (13,8%), hipopotasemie (13,4%), paronichie (12,5%), distrofia unghiilor (11,9%),
onicomadeză (11,5%), epistaxis (10,6%), tulburări ale unghiilor (10,2%) și durere abdominală (10,0%).
Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3 sau mai mare au fost stomatita (10,6%), hipopotasemia (8,8%), sindromul de eritrodizestezie palmoplantară (7,9%), onicoliză (4,8%), diaree (4,0%), hiperfosfatemie (2,9%), scăderea apetitului alimentar (2,5%) și distrofia unghiilor (2,5%).
Evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 survenite în contextul tratamentului (47,6% vs. 43,5%) și reacțiile adverse grave aferente (14,6% vs. 10,5%) au fost raportate mai frecvent la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, în comparație cu pacienții cu vârsta <65 de ani.
La 59,7% dintre pacienți au apărut reacții adverse care au dus la reducerea dozei. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la reducerea dozei au fost stomatita (15,4%), sindromul de eritrodizestezie palmoplantară (9,6%), onicoliză (7,3%) și hiperfosfatemia (5,2%).
La 19,4% dintre pacienți au apărut reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost detașarea epiteliului pigmentar retinian (1,7%) și stomatita (1,5%).
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Profilul de siguranță se bazează pe datele cumulate de la 479 de pacienți cu carcinom urotelial local avansat, nerezecabil sau metastatic, care au fost tratați cu Balversa în studii clinice. Pacienții au fost tratați cu Balversa la doza inițială de 8/9 mg administrată oral o dată pe zi. Mediana duratei tratamentului a fost de 4,8 luni (interval între 0,1 și 43,4 luni).
Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt enumerate mai jos în Tabelul 6 pe categorii de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și
< 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 6: Reacții adverse identificate în studiile clinice
| Clasificarea pe aparate, sisteme și organe | Frecvență | Reacție adversă |
| Tulburări endocrine | frecvente | hiperparatiroidism |
| Tulburări metabolice și de nutriție | foarte frecvente | hiperfosfatemie, hiponatremie, apetit alimentar scăzut |
| frecvente | hipercalcemie, hipofosfatemie | |
| Tulburări ale sistemului nervos | foarte frecvente | disgeuzie |
| Tulburări oculare | foarte frecvente | retinopatie seroasă centralăa, ochi uscat |
| frecvente | cheratită ulcerativă, cheratită, conjunctivită,xeroftalmie, cataractă, blefarită, lăcrimare crescută | |
| Tulburări vasculare | mai puțin frecvente | calcifiere vasculară |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | foarte frecvente | epistaxis |
| frecvente | uscăciune nazală | |
| Tulburări gastro-intestinale | foarte frecvente | diaree, stomatităb, uscăciunea gurii, constipație, greață, vărsături, durereabdominală |
| frecvente | dispepsie |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | foarte frecvente | paronichie, onicoliză, onicomadeză, distrofie unghială, afecțiune a unghiilor, modificări ale culorii unghiilor, sindrom de eritrodizesteziepalmoplantară, alopecie, piele uscată |
| frecvente | onicalgie, onicoclazie, unghii striate, fisuri ale pielii, prurit, exfoliere a pielii, xerodermie, hipercheratoză, leziuni cutanate,eczeme, erupție cutanată | |
| mai puțin frecvente | sângerare la nivelul patului unghial,disconfort la nivelul unghiilor, atrofie cutanată, eritem palmar, toxicitate cutanată | |
| Tulburări renale și ale căilor urinare | frecvente | leziuni renale acute, disfuncție renală, insuficiență renală |
| Tulburări hepatobiliare | frecvente | citoliză hepatică, funcție hepatică anormală, hiperbilirubinemie |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | foarte frecvente | astenie, fatigabilitate |
| mai puțin frecvente | uscăciune a mucoaselor | |
| Tulburări ale sistemului sangvin și limfatic | foarte frecvente | anemie |
| Investigații diagnostice | foarte frecvente | scădere în greutate, creșterea valorilor creatininei în sânge, creșterea valorilor serice ale alanin aminotransferazei, creștereavalorilor serice ale aspartat aminotransferazei |
-
Retinopatia seroasă centrală include dezlipirea de retină, dezlipirea de corp vitros, edem retinian, retinopatie, corioretinopatie, dezlipire de epiteliu pigmentar retinian, dezlipire de epiteliu pigmentar retinian macular, dezlipire maculară, dezlipire seroasă de retină, lichid subretinian, îngroșare retiniană, corioretinită, retinopatie seroasă, maculopatie, efuziune coroidiană, vedere încețoșată, tulburări de vedere, scăderea acuității vizuale.
-
Stomatita include ulcerații la nivelul gurii.
Descrierea anumitor reacții adverse
Retinopatie seroasă centrală (RSC)
La 31,5% dintre pacienți au fost raportate reacții adverse de RSC, cu o mediană a intervalului de timp până la debut, pentru evenimentele de orice grad, de 51 de zile (vezi pct. 4.4). Evenimentele cel mai frecvent raportate au fost vederea încețoșată, corioretinopatia, dezlipirea de EPR, scăderea acuității vizuale, tulburări de vedere, dezlipirea de retină, retinopatia și lichidul subretinian. RSC de gradul 3 sau 4 au fost raportate la 2,7% dintre pacienți. Majoritatea evenimentelor de retinopatie seroasă centrală au apărut în primele 90 de zile de tratament. La data limită de centralizare a datelor, RSC se remisese la 43,0% dintre pacienți. În rândul pacienților cu RSC, la 11,3% doza a fost întreruptă, iar la 14,6% doza a fost redusă. 3,3% dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu Balversa din următoarele cauze: desprindere de RPE (1,7%), corioretinopatie (0,6%), scăderea acuității vizuale (0,6%), maculopatie (0,4%), vederea încețoșată (0,2%), tulburări de vedere (0,2%), dezlipire de retină (0,2%) și lichid subretinian (0,2%)
Alte tulburări oculare
La 36,3% dintre pacienți au fost raportate tulburări oculare (altele decât retinopatia seroasă centrală). Evenimentele cel mai frecvent raportate au fost ochi uscat (16,7%), conjunctivită (9,8%) și lăcrimare excesivă (9,2%). În rândul pacienților care au prezentat evenimente, la 4,8% doza a fost redusă, iar la 6,7% doza a fost întreruptă. 1,3% dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu erdafitinib din cauza tulburărilor oculare. Mediana intervalului de timp până la debutul tulburărilor oculare a fost de 53 de zile (vezi pct. 4.4).
Tulburări la nivelul unghiilor
La 62,6% dintre pacienți au fost raportate tulburări la nivelul unghiilor. Evenimentele cel mai frecvent raportate au inclus onicoliză (21,7%), modificări ale culorii unghiilor (15,9%), paronichie (12,5%),
distrofia unghiilor (11,9%) și onicomadeză (11,5%). Incidența tulburărilor la nivelul unghiilor a crescut după prima lună de expunere. Mediana intervalului de timp până la debutul tulburărilor de orice grad la nivelul unghiilor a fost de 63 de zile.
Afecțiuni cutanate
La 54,5% dintre pacienți au fost raportate afecțiuni cutanate. Evenimentele cel mai frecvent raportate au fost piele uscată (28%) și sindrom de eritrodizestezie palmoplantară (25,5%). Mediana intervalului de timp până la debutul afecțiunilor cutanate de orice grad a fost de 47 de zile.
Tulburări gastro-intestinale
La 83,9% dintre pacienți au fost raportate tulburări gastro-intestinale. Evenimentele cel mai frecvent raportate au fost diareea (55,5%), stomatita (52,8%) și uscăciunea gurii (39,9%). Mediana intervalului de timp până la debutul tulburărilor gastro-intestinale de orice grad a fost de 15 zile.
Hiperfosfatemia și mineralizarea țesutului moale
Erdafitinib poate cauza hiperfosfatemia. Creșterile concentrațiilor de fosfat sunt un efect farmacodinamic așteptat și tranzitoriu (vezi pct. 5.1.). Hiperfosfatemia a fost raportată ca eveniment advers la 78,5% dintre pacienții tratați cu Balversa. Hiperfosfatemia a fost raportată timpuriu în timpul tratamentului cu erdafitinib, evenimentele de gradul 1-2 apărând în general în primele 3-4 luni iar evenimentele de gradul 3 în prima lună. Mediana intervalului de timp până la debutul evenimentelor de hiperfosfatemie de orice grad a fost de 16 zile. Calcifierea vasculară a fost raportată ca eveniment advers la 0,2% dintre pacienții tratați cu Balversa (vezi pct. 4). Hipercalcemia și hiperparatiroidismul au fost observate la 6,1% și, respectiv, 2,9% dintre pacienții tratați cu Balversa (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2).
Hipofosfatemie
Erdafitinib poate provoca hipofosfatemie. Hipofosfatemia a apărut la 5,6% dintre pacienți. Reacțiile de hipofosfatemie au fost de gradul 3-4 la 1,0% dintre pacienți. Timpul median până la apariția gradului 3 a fost de 140 de zile. Niciunul dintre evenimente nu a fost grav, nu a dus la întreruperea tratamentului sau la reducerea dozei. Întreruperea dozei a avut loc la 0,2% dintre pacienți.
Rezultate anormale ale analizelor de laborator
Rezultate anormale ale analizelor de laborator (altele decât hiperfosfatemia, care este descrisă separat), au survenit la 51,4% dintre pacienți. Rezultatele anormale ale analizelor de laborator cel mai frecvent raportate au fost anemie (28,2% (135 pacienți); timpul median până la apariție a fost de 44 zile, 38,5% (52/135) s-au rezolvat), valori serice crescute ale alanin aminotransferazei (21,7% (104 pacienți); timpul median până la apariție 41 zile; 75% (78/104) s-au rezolvat), valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei (18% (86 pacienți); timpul median până la apariție 37 zile; 73,3% (63/86) s-au rezolvat), valori serice crescute ale creatininei (14,2% (68 pacienți); timpul median până la apariție 57 zile; 44,1% (30/68) s-au rezolvat) și hiponatremie (13,4% (64 pacienți); timpul median până la apariție 55 zile; 51,6% (33/64) s-au rezolvat).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Proprietăți farmacologice - BALVERSA 3mg
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori ai protein kinazei, codul ATC: L01EN01 Mecanism de acțiune
Erdafitinib este un inhibitor al tirozin kinazei pentru toate genele receptorului factorului de creștere fibroblastic (FGFR).
Efecte farmacodinamice
Fosfat seric
Erdafitinib crește concentrația serică a fosfatului, o reacție adversă tranzitorie a inhibării FGFR (vezi pct. 4.8).
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea Balversa a fost evaluată în cadrul BLC3001 Study Cohort 1, un studiu multicentric de Fază 3, randomizat, în regim deschis, de evaluare a supraviețuirii globale (SG) asociate tratamentului cu erdafitinib comparativ cu chimioterapie (docetaxel sau vinflunină) la pacienții cu cancer urotelial avansat (nerezecabil sau metastatic) care prezintă anumite modificări ale FGFR, la care boala a progresat după 1 sau 2 tratamente anterioare, dintre care cel puțin unul include un inhibitor al receptorului 1 al morții celulare programate (PD-1) sau al ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1) [anti-PD-(L)-1] utilizat în tratamentului cancerului local avansat nerezecabil sau metastatic. Pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie sau imunoterapie neoadjuvantă sau adjuvantă și care au prezentat progresia bolii în maximum 12 luni de la ultima doză sunt considerați a fi fost tratați cu terapie sistemică în condiții de metastază. Au fost excluși din studiu pacienții cu afecțiuni cardiovasculare necontrolate în ultimele 3 luni sau cu prelungire QTc de gradul 2 sau mai mare
(≥ 481 ms) și cu afectarea vindecării rănilor, precum și pacienții cu retinopatie seroasă centrală sau cu dezlipirea epiteliului pigmentar retinian de orice grad.
Principalele date privind eficacitatea provin de la 266 de pacienți cărora li s-a administrat anterior un tratament anti-PD-(L)1 și care au fost randomizați pentru a li se administra erdafitinib (8 mg cu titrare individualizată în sens ascendent până la 9 mg în cazul în care concentrația serică a fosfatului este
< 9,0 mg/dl și nu a existat toxicitate legată de medicament) comparativ cu chimioterapia (docetaxel 75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni sau vinflunină 320 mg/m2 o dată la 3 săptămâni).
În cadrul studiului, pacienții eligibili trebuia să aibă cel puțin una dintre următoarele fuziuni FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1 sau una dintre următoarele mutații ale genei FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Eligibilitatea moleculară a fost determinată utilizând rezultate FGFR centrale (74,6%) sau locale (25,4%). Probele tumorale au fost testate pentru depistarea modificărilor genei FGFR folosind kitul Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR la laboratorul central. Testarea inițială a probelor tumorale sau sanguine s-a bazat pe teste locale de secvențiere de generație următoare (NGS). În rândul numărului limitat de pacienți înrolați prin teste locale care au avut probe tumorale disponibile pentru testarea de confirmare, s-a observat o concordanță de 75,6% atunci când au fost testați cu ajutorul testului central.
În cohorta de studiu, 99,2% dintre pacienți au avut modificări ale genei FGFR (2 pacienți nu au avut modificări FGFR: 80,8% dintre pacienți aveau mutații ale genei FGFR3, 16,5% dintre pacienți aveau fuziuni ale genei FGFR3, iar 1,9% dintre pacienți aveau atât mutații cât și fuziuni FGFR3). Nu au fost observați pacienți cu modificări ale genei FGFR2 în această cohortă de studiu. O tumoare care prezintă modificări ale genei FGFR3 susceptibile este o tumoare cu cel puțin una dintre următoarele fuziuni FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1 sau una dintre următoarele mutații ale genei FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Toți pacienții din cohorta de studiu cu modificări ale genei FGFR au avut cel puțin o modificare FGFR3. FGFR3-S249C a fost modificarea cu cea mai mare prevalență (46,6%), urmată de FGFR3-Y373C (16,9%) și fuziunea FGFR3-TACC3 (9,8%).
Caracteristicile demografice au fost echilibrate în toate grupurile de tratament cu erdafitinib și cu chimioterapie. Mediana vârstei la selecția pentru studiul integral a fost de 67 de ani (interval: 32-86 de
ani). Majoritatea pacienților aveau 65 de ani sau peste: 19,9% între 65 și 69 de ani; 19,9% între 70 și 74 de ani; 21,1% 75 de ani sau peste. Majoritatea pacienților erau de sex masculin (71,4%), albi (54,1%) și din Europa (60,9%).
Toți pacienții aveau carcinom cu celule tranziționale, un procent mic (5,3%) de pacienți având componente minore (< 50% în total) de histologie variantă. Tumoarea primară era localizată la nivelul tractului superior la 33,5% dintre pacienți și la nivelul tractului inferior la 66,5%. Pacienții au avut scoruri ECOG inițiale de 0 (42,9%), 1 (47,7%) sau 2 (9,4%).
Tuturor pacienților li s-a administrat cel puțin 1 linie anterioară de tratament anti-cancer și trebuie să fi inclus un anti-PD-(L)-1. Tratamentele cu anti-PD-(L)1 cel mai frecvent administrate au inclus pembrolizumab (35,3%), avelumab (22,2%) și atezolizumab (19,5%). Nu a fost necesar tratamentul anterior cu chimioterapie; cu toate acestea majorității pacienților (89,1%) li se administrase cel puțin o linie de chimioterapie anterioară. Aproape tuturor pacienților li se administrase chimioterapie pe bază de platină (89,7% în grupul de tratament cu erdafitinib, 85,4% în grupul de tratament cu chimioterapie): cel mai frecvent cisplatină (55,9% în grupul de tratament cu erdafitinib, 45,4% în grupul de tratament cu chimioterapie), urmat de carboplatină (27,2% în grupul de tratament cu erdafitinib, 31,5% în grupul de tratament cu chimioterapie).
Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală. Investigatorii au evaluat răspunsul radiografic în conformitate cu RECI ȘT (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 - Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide, versiunea 1.1) până la progresia bolii, toxicitate intolerabilă, retragerea consimțământului sau decizia investigatorului de a întrerupe tratamentul, sau până la sfârșitul studiului, oricare situație a survenit mai întâi. Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), rata răspunsului obiectiv (RRO) și durata răspunsului au fost incluse drept criterii finale secundare de evaluare a eficacității.
Tratamentul cu erdafitinib a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG pentru pacienții tratați cu erdafitinib, erdafitinibul prelungind SG comparativ cu tratamentul cu chimioterapie (mediană SG de 12,1 față de 7,8 luni) (vezi Tabelul 7).
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în Tabelul 7.
Table 7: Prezentare generală a rezultatelor privind eficacitatea pentru Studiul BLC3001 Cohorta 1
| Erdafitinib (N=136) | Chimioterapie (N=130) | |
| Supraviețuire globală (SG) | ||
| Număr de evenimente (%) | 77 (56,6%) | 78 (60,0%) |
| Mediana, luni (IÎ 95%) | 12,06 (10,28, 16,36) | 7,79 (6,54, 11,07) |
| Indice de risc (IÎ 95%) | 0,64 (0,44-0,93)a0,0050 | |
| Valoarea p | ||
| Supraviețuire fără progresia bolii (PFS) | ||
| Număr de evenimente (%) | 101 (74,3%) | 90 (69,2%) |
| Mediana, luni (IÎ 95%) | 5,55 (4,40, 5,65) | 2,73 (1,81, 3,68) |
| Indice de risc (IÎ 95%) | 0,58 (0,41, 0,82)a0,0002 | |
| Valoarea p | ||
| Rata răspunsului obiectiv (RRO), confirmată | ||
| RRO (RC + RP) | 48 (35,3%) | 11 (8,5%) |
| Durata răspunsului (DR), evaluată de investigator, confirmată. | ||
| Mediana, luni (IÎ 95%) | 5,55 (4,17, 8,31) | 5,75 (4,86, 7,16) |
Toate valorile p raportate sunt bilaterale.
-
Sunt furnizate intervale de încredere repetate.
Curba Kaplan-Meier a SG pentru cele două brațe de tratament este prezentată în Figura 1.
Valoarea P log-rank 0,0050 Luni de la randomizare Subiecți la risc Erdafitinib Chimioterapie Erdafitinib ChimioterapieProbabilitatea de SG (%)
Figura 1. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale - Analiza nestratificată (Cohorta 1 din Studiul BLC3001)
Pacienți vârstnici
În studiul clinic cu Balversa, 60,9% dintre pacienți aveau vârsta de 65 de ani și peste (39,8% aveau vârsta cuprinsă între 65 și <75 de ani, iar 21,1% dintre pacienți aveau vârsta de 75 de ani și peste). Nu a fost observată nicio diferență generală în ceea ce privește eficacitatea între pacienții vârstnici și pacienții adulți mai tineri.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu erdafitinib la toate subgrupele de copii și adolescenți în carcinomul urotelial (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
În urma administrării unei doze unice și repetate o dată pe zi, expunerea la erdafitinib [concentrația plasmatică maximă observată (Cmax) și aria de sub curba timpului concentrației plasmatice (ASC)] a crescut proporțional cu doza în intervalul de doze de la 0,5 la 12 mg. Starea de echilibru a fost atinsă după 2 săptămâni de administrare a unei doze o dată pe zi, iar raportul mediu de acumulare a fost de 4 ori mai mare la pacienții cu cancer. În urma administrării dozei de 8 mg o dată pe zi, doza inițială
propusă, valoarea medie a Cmax la starea de echilibru [coeficient de variație CV%)] a erdafitinib, ASCτ și concentrația plasmatică minimă observată (Cmin) au fost de 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) și 936 ng/ml (64,9%) la pacienții cu cancer. Fluctuațiile zilnice ale concentrațiilor plasmatice ale erdafitinibului au fost scăzute, cu un raport maximum-minimum mediu (CV%) de 1,47 (23%) la starea de echilibru în urma administrării zilnice.
Absorbție
După administrarea orală a dozei unice, mediana intervalului de timp până la atingerea concentrației plasmatice maxime (tmax) a fost de 2,5 ore (interval: 2-6 ore) la voluntarii sănătoși, iar absorbția orală este aproape completă.
Efectul alimentelor
Administrarea erdafitinibului la voluntari sănătoși à jeun și cu o masă bogată în grăsimi nu a determinat modificări relevante din punct de vedere clinic ale valorilor Cmax și ASC. Valorile medii de ASC∞ și Cmax au scăzut cu 6% și, respectiv, 14%, atunci când erdafitinibul a fost administrat împreună cu o masă bogată în grăsimi. Mediana intervalului de timp până la atingerea tmax a fost decalată cu aproximativ 1,5 ore în prezența alimentelor (vezi pct. 4.2).
Distribuție
Volumul mediu aparent de distribuție al erdafitinibului la pacienții cu cancer a fost de 0,411 l/kg. Erdafitinib a fost legat în proporție de 99,7% de proteinele plasmatice umane, preferențial de α1-acid glicoproteină.
Metabolizare
Metabolizarea este principala cale de eliminare a erdafitinibului. La om, erdafitinib este metabolizat în principal de CYP2C9 și CYP3A4 pentru a forma metabolitul major O demetilat. Contribuția CYP2C9 și a CYP3A4 la clearance-ul total al erdafitinibului este estimată la 39% și, respectiv, 20%.
Erdafitinibul nemodificat a fost fracțiunea majoră legată de medicament în plasmă, neexistând metaboliți circulanți.
Eliminare
Clearance-ul aparent total mediu (CL/F) al erdafitinibului a fost de 0,362 l/h la pacienții cu cancer. Timpul de înjumătățire efectiv mediu al erdafitinibului la pacienții cu cancer a fost de 58,9 ore.
Timp de până la 16 zile după o singură administrare pe cale orală de [14C]-erdafitinib, 69% din doză a fost recuperat în materiile fecale la voluntari sănătoși (14-21% sub formă de erdafitinib nemodificat) și 19% în urină (13% ca erdafitinib nemodificat).
Categorii speciale de pacienți
Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica erdafitinibului în funcție de vârstă (21-92 de ani), sex, rasă (albă, hispanică sau asiatică), greutate corporală (36-166 kg), insuficiență renală ușoară sau moderată și insuficiență hepatică ușoară sau moderată.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica nu a fost studiată la pacienții din această grupă de vârstă.
Insuficiență renală
Pe baza analizei farmacocineticii populaționale, nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica erdafitinibului între subiecții cu funcție renală normală [RFG-MDRD absolută (rata absolută de filtrare glomerulară calculată folosind formula de modificare a dietei în boala renală) ≥ 90 ml/minut] și subiecții cu insuficiență renală ușoară (RFG- MDRD absolută între 60 și 89 ml/minut) și moderată (RFG-MDRD absolută între 30 și 59 ml/minut). Nu sunt disponibile informații pentru subiecții cu insuficiență renală severă (RFG-MDRD absolută mai mică de 30 ml/minut) sau cu insuficiență renală care necesită dializă din cauza caracterului insuficient al datelor farmacocinetice (n=7, 0,8%).
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica erdafitinibului a fost examinată la participanții cu insuficiență hepatică preexistentă ușoară (n=8) sau moderată (n=8) (Child-Pugh clasa A și, respectiv, B) și la participanții sănătoși de control cu funcție hepatică normală (n=8). Valorile totale ASC∞ au fost de 82% și 61% la participanții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, comparativ cu, respectiv, participanții cu funcție hepatică normală. Valorile totale Cmax au fost de 83% și 74% la participanții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, comparativ cu, respectiv, participanții cu funcție hepatică normală. Valorile libere ASC∞ au fost de 95% și 88% la participanții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, comparativ cu, respectiv, participanții cu funcție hepatică normală. Valorile libere Cmax au fost de 96% și 105% la participanții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, comparativ cu, respectiv, participanții cu funcție hepatică normală. Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica erdafitinibului la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child- Pugh A) sau moderată (Child-Pugh B) și subiecții cu funcție hepatică normală. Având în vedere datele limitate, nu se cunoaște farmacocinetica erdafitinibului la subiecții cu insuficiență hepatică severă.
Interacțiuni cu alte medicamente
Efectul inhibitorilor de gp-P asupra erdafitinib
Erdafitinib este un substrat pentru gp-P. Nu se așteaptă ca inhibitorii gp-P să afecteze farmacocinetica erdafitinibului într-un mod relevant din punct de vedere clinic.
Efectul medicamentelor care scad aciditatea asupra erdafitinib
Erdafitinib are o solubilitate adecvată pe tot intervalul pH de 1 până la 7,4. Nu se așteaptă ca medicamentele care scad aciditatea (de exemplu, antiacidele, antagoniștii receptorilor H2 sau inhibitorii pompei de protoni) să afecteze biodisponibilitatea erdafitinib.
Efectul sevelamerului asupra erdafitinib
Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica erdafitinibului la pacienții care iau sevelamer.
Date preclinice de siguranță
Toxicitatea la doze repetate
Principalele constatări toxicologice în urma administrării de erdafitinib în doze repetate, atât la șobolan, cât și la câine, au fost legate de activitatea farmacologică a erdafitinibului ca inhibitor ireversibil al FGFR, inclusiv creșterea fosforului anorganic și a calciului în plasmă, mineralizarea ectopică în diferite organe și țesuturi, leziuni la nivelul oaselor/cartilajelor la expuneri la erdafitinib mai mici decât expunerea umană la doza clinică recomandată. La șobolan s-a observat atrofie corneană (subțierea epiteliului cornean), iar la șobolan și câine s-au observat atrofia glandei lacrimale, modificări ale blănii și ale ghearelor, precum și modificări dentare după 3 luni de tratament. La șobolan și câine s-a observat perturbarea homeostaziei fosfatului, la expuneri mai mici decât cele umane la toate dozele studiate.
Mineralizările țesuturilor moi (cu excepția mineralizării aortei la câine) și condrodisplazia la șobolan și câine, precum și atrofia glandei mamare la șobolan s-au recuperat parțial sau complet la sfârșitul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni fără medicamente.
Erdafitinib este un blocant intrinsec al genei umane eter-a-go-go (hERG), având proprietăți proaritmogene care se manifestă prin prelungirea perioadei de repolarizare (interval QT corectat) după administrare intravenoasă la câine și cobai sub anestezie și după administrare orală la câinele conștient. Nivelul la care nu se observă niciun efect reprezintă o marjă de siguranță de 2,4 în raport cu concentrația plasmatică maximă observată la starea de echilibru clinic (Cmax, u) pentru doza de 9 mg administrată o dată pe zi.
Carcinogenicitate și mutagenicitate
Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale pentru a evalua potențialul carcinogenic al erdafitinibului. În panelul standard de teste de genotoxicitate pe baza bunelor practici de laborator (good laboratory practice, GLP) erdafitinib a fost considerat a nu fi genotoxic.
Toxicitatea asupra funcției de reproducere
Erdafitinibul a fost teratogen și embriotoxic la șobolan la expuneri mai mici decât cele umane. Toxicitatea fetală s-a caracterizat prin defecte ale mâinilor/picioarelor și malformații ale unor vase de sânge importante, cum ar fi aorta (vezi pct. 4.6).
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii de fertilitate dedicate cu erdafitinib la animale. Cu toate acestea, în studiul de toxicitate generală de 3 luni, erdafitinib a demonstrat efecte asupra organelor de reproducere feminine (necroza corpului luteal) la șobolan, la o expunere apropiată de ASC la pacienți la doza maximă recomandată de 9 mg, QD.
