Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar oricărui tratament iniţiat la pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.

Doze

Doza iniţială

Tratamentul se începe cu 4,6 mg/24 ore.

Doza de întreţinere

După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, doza zilnică eficace recomandată, care trebuie menţinută atâta timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice.

Creşterea dozei

9,5 mg/24 ore este doza de întreţinere zilnică eficace recomandată care trebuie fi menţinută atât timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minimum şase luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei până la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu scăderea MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).

Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la administrarea dozei optime.

Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput cu 4,6 mg/24 ore.

Trecerea de la capsule sau soluţie orală la plasturi transdermici

Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacienţii trataţi cu Exelon capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la Exelon plasturi transdermici după cum urmează:

• La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

• La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

• La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg/zi administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

• La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.

  După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată.

  Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei doze administrate oral.

  Grupe speciale de pacienţi

• Copii şi adolescenţi: Exelon nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer.

• Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: Trebuie acordată o atenţie specială la creşterea dozei la pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.

• Insuficienţă hepatică: Datorită expunerii crescute în insuficienţa hepatică uşoară până la moderată, aşa cum s-a observat la formele orale, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Trebuie procedat cu precauţie la ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

• Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

  Mod de administrare

  Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă de pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic pe coapsă sau pe abdomen deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.

  Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.

  Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate privind administrarea:

• Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou în fiecare zi (vezi pct. 4.9).

• Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o dată (vezi pct. 4.9).

• Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu palma, până când marginile se lipesc bine.

• Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.

• Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.

• Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă, saună, solar) perioade îndelungate de timp.

• Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.

Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu

4,6 mg/24 ore.

Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care conduc la supradozaj

Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu Exelon plasturi transdermici au condus la reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au condus la deces (vezi pct. 4.2).

Tulburări gastro-intestinale

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Scădere în greutate

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu Exelon plasturi transdermici.

Bradicardie

La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredo- colaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG) (vezi pct. 4.8).

Alte reacţii adverse

Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Exelon plasturi transdermici:

• pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio- ventricular) (vezi pct. 4.8);

• pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8);

• pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive deoarece colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli;

• pacienţilor cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

  Reacţii cutanate la locul de aplicare

  Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.

  Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.

  Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

  Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.

  Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

  Alte avertizări şi precauţii

  Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.

  Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Exelon plasturi transdermici (vezi pct. 5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasurelui. În cazul contactului cu ochii sau dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi se caută asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar.

  Grupe speciale de pacienţi

• Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Administraţi dozele cu atenţie şi monitorizaţi aceşti pacienţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de exemplu greaţă sau vărsături excesive) şi aveţi în vedere reducerea dozei de întreţinere la

  4,6 mg/24 h plasture transdermic dacă apar astfel de reacţii adverse.

• Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse. Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind creşterea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Trebuie procedat cu precauţie la ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2)..

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu Exelon plasturi transdermici.

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).

Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină).

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea inervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină administrată oral.

Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, blocante ale canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare în cinetica rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

Sarcina

La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea Exelon plasture transdermic. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv greaţă şi vărsături.

Reacţiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi în cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo şi comparator activ, cu Exelon plasturi transdermici, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din date de după punerea pe piaţă.

Tabelul 1

*Într-un studiu controlat, cu durata de 24 săptămâni, la pacienţi japonezi, au fost raportate ca fiind

„foarte frecvente" eritemul la locul aplicării, edemul la locul aplicării şi pruritul la locul aplicării. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât în cazul administrării a 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai ridicată în cazul administrării Exelon

13,3 mg/24 ore plasturi transdermici faţă de placebo.

Următoarele reacţii adverse au fost observate numai cu Exelon capsule şi soluţie orală şi nu şi în studiile clinice cu Exelon plasturi transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză (frecvente); ulcere duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); şi unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).

Iritaţii cutanate

În studiile clinice, controlate, dublu-orb, reacţiile la locul aplicării au fost, în majoritate, uşoare până la moderate ca severitate. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost de ≤2,3% la pacienţii trataţi cu Exelon plasturi transdermici. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost mai mare la populaţia asiatică, şi anume cu 4,9%, respectiv 8,4% mai mare la populaţia chineză, respectiv japoneză.

În două studii clinice, placebo-controlate, dublu-orb, cu durata de 24 săptămâni, reacţiile cutanate au fost evaluate la fiecare vizită, utilizând o scară de evaluare a iritaţiei cutanate. Când a fost observată la pacienţii trataţi cu Exelon plasturi transdermici, iritaţia cutanată a fost, preponderent, uşoară ca severiate. Aceasta a fost evaluată ca fiind severă la ≤2,2% dintre pacienţii din aceste studii şi la ≤3,7% dintre pacienţii trataţi cu Exelon plasturi transdermici într-un studiu la pacienţi japonezi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Simptome

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei.

A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronhice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune şi hipersecreţie salivară.

În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.

Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. Supradozajul cu Exelon plasture transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai multor plasturi) după punerea pe piaţă şi, rar, în studii clinice.

Tratament

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu Exelon să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.