Cancer mamar

Docetaxel Accord este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu:

• cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi

• cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi.

Pentru pacientele cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar în stadii inițiale (vezi pct. 5.1).

Docetaxel Accord este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune.

Docetaxel Accord este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant.

Docetaxel Accord este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Docetaxel Accord este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină.

Cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici

Docetaxel Accord este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei sau înainte de aceasta.

Docetaxel Accord este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat loco-regional sau metastazat, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune.

Cancer de prostată

Docetaxel Accord este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare.

Docetaxel Accord în asociere cu terapia de deprivare androgenică (TDA), împreună cu sau fără prednison sau prednisolon, este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil.

Adenocarcinom gastric

Docetaxel Accord este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Cancer al capului şi gâtului

Docetaxel Accord în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratament de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase, al capului şi gâtului, avansat local.

Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).

Doze

Pentru cancerul mamar, cancerul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancerul gastric şi cancerul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile. Pentru cancerul de prostată metastazat, rezistent la castrare, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon,

regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, la 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Pentru cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, indiferent de utilizarea concomitentă a prednisonului sau prednisolonului, regimul de premedicație recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, administrată cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Profilactic se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate.

Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni.

Cancer mamar

Pentru tratamentul adjuvant al cancerului mamar operabil, cu şi fără interesare ganglionară, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m² administrat la o oră după administrarea de doxorubicină

50 mg/m² şi ciclofosfamidă 500 mg/m² o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).

Pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m². Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m² se asociază cu doxorubicină (50 mg/m²).

Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m² o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă iniţială cu docetaxel a început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare ale trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² o dată la trei săptămâni şi capecitabină în doză de 1250 mg/m² de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă) timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici

La pacienţii cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m², urmat imediat de cisplatină

75 mg/m² timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi de platină, doza recomandată este de 75 mg/m² în monoterapie.

Cancer de prostată

Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m². Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).

Cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Se poate administra continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală.

Adenocarcinom gastric

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m² pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).

Cancer al capului şi gâtului

Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii hematologice. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 au primit antibioterapie profilactică.

• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

  Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m² timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m² şi zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie.

• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

  Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare

  3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să primească chimioradioterapie.

  Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

  Ajustarea dozelor în timpul tratamentului

  Aspecte generale

  Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mm³. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm³ timp de mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m² la 75 mg/m² şi/sau de la 75 la 60 mg/m². Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m², tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

  Tratament adjuvant pentru cancerul mamar

  Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacientelor la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru cancer mamar. La pacientele care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m² în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.8). La pacientele care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m².

  În asociere cu cisplatină

  La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de

  < 25000/mm³, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice non- hematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m². Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

  În asociere cu capecitabină

• Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

• La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia cu 100% din doza iniţială.

• La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0 - 1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m².

• Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv.

Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m². Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m². În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m². Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare

> 1500/mm³, iar plachetele la o valoare > 100000/mm³. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4).

Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-FU, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

În studiile clinice pivot CCSCG la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a furniza o acoperire profilactică (de exemplu ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m² în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri, atât ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.

În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date relevante privind utilizarea docetaxelului la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de cancer mamar, cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, carcinom gastric şi cancer al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III.

Vârstnici

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la vârstnici.

În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină de 75% (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

Mod de administrare

Pentru instrucțiuni cu privire la prepararea și administrarea medicamentului vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la docetaxel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile < 1500/mm³. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea, contraindicaţiile acestora.

În cazul cancerului mamar şi cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul cancerului de prostată, premedicaţia constă în administrarea de dexametazonă 8 mg, oral, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Hematologie

Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la ≥ 1500 /mm³ (vezi pct. 4.2).

În caz de neutropenie severă (< 500 /mm³ timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au primit G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică.

Pacienţii trataţi cu TCF trebuie să primească profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de

neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii care primesc TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacientele care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer mamar pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).

Pacienţii care primesc TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8). Reacții gastrointestinale

Se recomandă prudență în cazul pacienților cu neutropenie, la care există un risc semnificativ mai mare de apariție a complicațiilor gastrointestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au survenit în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastrointestinală (vezi pct. 4.4 Hematologie și 4.8).

Reacţii de hipersensibilitate

Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt eritemul facial tranzitoriu sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea temporară a tratamentului.

Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată şi definitivă a administrării docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. Pacienţii care au avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel. La pacienții care au dezvoltat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel poate exista riscul să apară reacții de hipersensibilitate, inclusiv unele mai severe. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratamentului.

Reacţii cutanate

S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor) cu edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

În cadrul tratamentului cu docetaxel, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG). Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele manifestărilor cutanate grave și monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții adverse, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de docetaxel.

Retenţie de lichide

Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu revărsat pleural, revărsat pericardic şi ascită trebuie supravegheaţi cu atenţie.

Tulburări respiratorii

Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie

letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere.

Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m² în monoterapie, cu creşteri atât ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste

2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m², iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.

În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu insuficiență renală severă, trataţi cu docetaxel. Sistem nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2). Toxicitate cardiacă

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).

Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (uneori letală) (vezi pct. 4.8).

Se recomandă evaluare cardiacă la inițierea tratamentului. Tulburări oculare

La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EM cistoid, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).

Neoplazii primare secundare tratamentului

Au fost raportate neoplazii primare secundare tratamentului, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Neoplaziile primare secundare tratamentului (inclusiv leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic și limfom non-Hodgkin) pot apărea la câteva luni sau la câțiva ani după administrarea schemei de tratament care a conținut docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neoplaziilor primare secundare tratamentului (vezi pct. 4.8)

Sindrom de liză tumorală

La administrarea de docetaxel, a fost raportată apariția sindromului de liză tumorală după primul sau cel de-al doilea ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de apariție a sindromului de liză tumorală (de exemplu cu insuficiență renală, hiperuricemie, tumoră voluminoasă, evoluție rapidă) trebuie monitorizați cu atenție. Înainte de inițierea tratamentului, este recomandată corectarea deshidratării și tratarea valorilor crescute ale acidului uric.

Altele

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.6).

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5).

Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar

Neutropenia complicată

La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Reacţii gastro-intestinale

Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.

Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC)

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu regimul TAC pentru cancer mamar cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie a ICC este mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi

Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1).

Vârstnici

Precauții de utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar

Există date limitate referitoare la pacienţii > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.

Precauții de utilizare în cancerul de prostată rezistent la castrare

Într-un studiu privind cancerul de prostată, din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu

≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost cu ≥10% mai mare la pacienţii în vârstă de 75 ani sau peste, faţă de cei sub 65 ani.

Precauții de utilizare în cancerul de prostată hormono-sensibil

Din cei 545 pacienți tratați cu docetaxel la interval de 3 săptămâni în cadrul unui studiu asupra cancerului de prostată hormono-sensibil (STAMPEDE), 296 pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste, iar 48 pacienți au avut vârsta de 75 ani sau peste. Mai mulți pacienți cu vârsta ≥65 ani din brațul cu docetaxel au raportat reacții de hipersensibilitate, neutropenie, anemie, retenție de lichide, dispnee și modificări ale unghiilor, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Niciuna dintre aceste creșteri ale frecvenței nu a atins o diferență de 10% față de brațul de control. La pacienții care au avut vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri, neutropenia, anemia, diareea și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate cu o incidență mai mare (cu cel puțin 10% mai mare).

Precauții de utilizare în adenocarcinomul gastric

În studiul privind cancerul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi

5-fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi erau în vârstă de 75 ani sau peste. Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste comparativ cu pacienţii mai tineri.

Vârstnicii tratați cu TCF trebuie supravegheați cu atenţie. Excipienţi

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml concentrat

conţine etanol (alcool) anhidru 50% din volum, adică până la 395 mg etanol anhidru per flacon, echivalent cu 10 ml bere sau 4 ml vin.

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml concentrat

conţine etanol (alcool) anhidru 50% din volum, adică până la 1,58 g etanol anhidru per flacon, echivalent cu 40 ml bere sau 16 ml vin.

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml concentrat

conţine etanol (alcool) anhidru 50% din volum, adică până la 3,16 g etanol anhidru per flacon, echivalent cu 79 ml bere sau 32 ml vin.

Poate avea efecte nedorite la pacienţii cu etilism cronic.

A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.

Trebuie avute în vedere posibilele efecte asupra sistemului nervos central.

Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.

Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de citocromul P 450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul şi eritromicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative.

În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi, administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%.

Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.

Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteine, cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei.

Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie.

Femeile aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cărora li se administrează docetaxel trebuie sfătuiți să evite sarcina şi să nu procreeeze și dacă rămân gravide să se adreseze imediat medicului curant.

Din cauza riscului genotoxic al docetaxelului (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel.

Sarcina

Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care prezintă indicaţie fermă.

Alăptarea

Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă aceasta se excretă în laptele uman. În consecinţă, din cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu docetaxel.

Fertilitatea

Studiile la animale au arătat că docetaxelulpoate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel trebuie să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cantitatea de alcool din acest medicament și reacțiile adverse ale medicamentului pot afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie avertizați asupra posibilului impact pe care cantitatea de alcool și reacțiile adverse ale acestui medicament le pot avea asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste reacții adverse în timpul tratamentului.

Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile

Reacţiile adverse posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la:

• 1,312 şi 121 pacienţi care au primit docetaxel în monoterapie 100 mg/m², respectiv 75 mg/m².

• 258 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu doxorubicină.

• 406 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu cisplatină.

• 92 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu trastuzumab.

• 255 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu capecitabină.

• 332 pacienţi (TAX327) care au primit docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

• 1,276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) care au primit docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

• 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II) care au primit docetaxel în asociere cu cisplatină şi

  5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

• 174 şi 251 pacienţi cu cancer al capului şi gâtului care au primit docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

• 545 pacienți (studiul STAMPEDE) tratați cu docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA.

Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse ale docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500/mm³) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.

În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate

≥ 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%).

Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la paciente cu cancer mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

În cazul asocierii cu TDA și cu prednison sau prednisolon (studiul STAMPEDE), reacțiile adverse care au apărut pe parcursul celor 6 cicluri de tratament cu docetaxel și care au avut o incidență cu cel puțin 2% mai mare în brațul de tratament cu docetaxel, comparativ cu brațul de control, sunt prezentate utilizând gradele conform scalei de criterii comune privind terminologia evenimentelor adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE).

Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel: Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.4).

Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit. Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă.

Retenţia de lichide include evenimente ca edemul periferic şi, mai puţin frecvent, efuziunea pleurală, efuziunea pericardică, ascita şi creşterea în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile declive şi poate deveni generalizat cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea de docetaxel 100 mg/m² în monoterapie

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul mamar la administrarea de docetaxel 100 mg/m² în monoterapie

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.

Tulburări ale sistemului nervos

Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel administrat în doză de 100 mg/m² în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m², iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă:

818,9 mg/m²) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m²); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament.

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea de docetaxel 75 mg/m² în monoterapie

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea de docetaxel 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul mamar la administrarea de docetaxel 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii care primeau trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m² este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie).

Tulburări cardiace

Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu docetaxel plus trastuzumab comparativ cu 0% pacienţi la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament cu docetaxel plus trastuzumab, la 64% dintre pacienţi se administrase anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie.

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu capecitabină

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată metastazat, rezistent la castrare la administrarea de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, la administrarea Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA (studiul STAMPEDE)

a Provenite din studiul GETUG AFU15

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu cancer mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) – date limitate

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu cancer mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805)

Tulburări ale sistemului nervos

În studiul TAX316 s-a observat că neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de urmărire la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire ( mediana perioadei de urmărire de 8 ani ) s- a observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie la 10 pacienţi (1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică cu debut în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0.8 %) din brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), s-a constatat neuropatie senzitivă periferică evolutivă la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

Tulburări cardiace

În studiul TAX 316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi, cu excepţia a câte un pacient din fiecare braţ, au fost diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace.

În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient din brațul TAC nu avea ICC și 1 pacient din brațul TAC a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative,iar în brațul FAC 1 pacient (0,2%) avea ICC.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de pacienţi (92,3%) trataţi cu TAC şi la 645 din 736 de pacienţi (87,6%) trataţi cu FAC.

La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), s-a observat că alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC. În studiul GEICAM 9805, alopecia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul TAC şi la 35 depacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

În studiul TAX 316 amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 paciente (17%) din brațul FAC. S-a observat că amenoreea a persistat la încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 8 ani) la 121 din 744 paciente (16,3%) tratate cu TAC și la 86 de paciente (11,7%) tratate cu FAC.

În studiul GEICAM 9805 amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluţie la 18 paciente (3,4%) din braţul TAC şi la

5 paciente (1,0%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), s-a observat persistența amenoreei la 7 paciente (1,3%) din brațul TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

În studiul TAX 316 edemul periferic, care a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 pacienţi din 744 (16%) în braţul TAC şi la 23 pacienţi din 736 (3,1%) în braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), edemul periferic persista la 19 pacienți (2,6%) tratați cu TAC și la 4 pacienți (0,5%) tratați cu FAC.

În studiul TAX316 limfedemul care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, afost raportat la 11 din 744 pacienți (1,5%) tratați cu TAC și la 1 pacient din 736 (0,1%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), a fost observată persistența limfedemului la 6 pacienți (0,8%) tratați cu TAC și la 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC.

În studiul TAX316 astenia care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, afost raportată la 236 din 744 pacienți (31,7%) tratați cu TAC și la 180 din 736 pacienți (24,5%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), a fost observată persistența asteniei la 29 pacienți (3,9%) tratați cu TAC și la 16 pacienți (2,2%) tratați cu FAC.

În studiul GEICAM 9805 edemul periferic care a debutat în timpul tratamentului, s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun

pacient (0%) din brațul TAC nu mai avea edem periferic, iar în brațul FAC acesta a persistat la 1 pacient (0,2%).

Limfedemul care a debutat în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 5 pacienți (0,9%) în brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) in brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire, s-a observat persistența limfedemului la 4 pacienți (0,8%) în brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) în brațul FAC.

Astenia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire s-a observat persistența asteniei la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC.

Leucemie acută / sindrom mielodisplazic

După o perioadă de urmărire de 10 ani în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienţi (0,4%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. Un pacient (0,1%) tratat cu TAC și 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC au decedat din cauza leucemiei acute în timpul perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 8 ani). Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi (0,3%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC.După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC.

Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament.

Complicaţii neutropenice

Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM.

Complicaţiile neutropenice la paciente în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF GEICAM (9805)

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul gastric de tip adenocarcinom la administrarea de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul gastric de tip adenocarcinom la administrarea de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţi care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul capului şi gâtului la administrarea de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

  Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe	Reacţii adverse foarte frecvente	Reacţii adverse frecvente	Reacţii adverse mai puţin frecvente
  Infecţii şi infestări	Infecţii (G3/4: 6,3%); Infecţie neutropenică
  Tumori benigne, maligne şi		Dureri de tip neoplazic (G3/4: 0,6%)

  Baza de date MedDRA pe aparate,sisteme şi organe	Reacţii adverse foarte frecvente	Reacţii adverse frecvente	Reacţii adverse mai puţin frecvente
  nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
  Tulburări hematologice şi limfatice	Neutropenie (G3/4: 76,3%);Anemie (G3/4: 9,2%); Trombocitopenie(G3/4: 5,2%)	Neutropenie febrilă
  Tulburări ale sistemului imunitar		Hipersensibilitate (care nu este severă)
  Tulburări metaboliceşi de nutriţie	Anorexie (G3/4: 0,6%)
  Tulburări ale sistemului nervos	Disgeuzie/Parosmie;Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 0,6%)	Ameţeli
  Tulburări oculare		Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită
  Tulburări acustice şi vestibulare		Tulburări ale auzului
  Tulburări cardiace		Ischemie miocardică (G3/4:1,7%)	Aritmie (G3/4: 0,6%)
  Tulburări vasculare		Tulburări venoase (G3/4: 0,6%)
  Tulburări gastro- intestinale	Greaţă (G3/4: 0,6%); Stomatită (G3/4: 4,0%);Diaree (G3/4: 2,9%);Vărsături (G3/4: 0,6%)	Constipaţie; Esofagită / Disfagie / Odinofagie (G3/4: 0,6%);Durere abdominală; Dispepsie; Hemoragie gastro-intestinală (G3/4: 0,6%)
  Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat	Alopecie (G3/4: 10,9%)	Erupţie cutanată pruriginoasă; Piele uscată; Exfoliere cutanată(G3/4: 0,6%)
  Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv		Mialgie (G3/4: 0,6%)
  Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare	Letargie (G3/4: 3,4%);Pirexie (G3/4: 0,6%); Retenţie de fluide;Edeme
  Investigaţii diagnostice		Creştere în greutate

• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

Experienţa după punerea pe piaţă

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Au fost raportate (cu frecvență necunoscută) neoplazii primare secundare tratamentului, inclusiv limfom non-Hodgkin, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Au fost raportate (mai puțin frecvent) cazuri de leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic în studii clinice pivot efectuate la paciente cu neoplasm mamar tratate cu TAC.Tulburări hematologice şi limfatice

La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.

Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.

La pacienții care au dezvoltat anterior reacții de hipersensibilitate la paclitaxel au fost raportate reacții de hipersensibilitate la docetaxel (cu frecvență necunoscută).

Tulburări ale sistemului nervos

În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.

Tulburări oculare

Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vedere tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului

nazo-lacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid).

Tulburări acustice şi vestibulare

Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierderea auzului.

Tulburări cardiace

Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.

La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (cu frecvență necunoscută), uneori letală.

Tulburări vasculare

Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori letale. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere.

Tulburări gastro-intestinale

Au fost raportate cazuri rare de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, care pot duce la deces (cu frecvență necunoscută).

Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale, inclusiv enterocolită și perforaţie gastro-intestinală. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.

Tulburări hepatobiliare

Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

La administrarea de docetaxel, au fost raportate cazuri de lupus eritematos cutanat, erupţii buloase, cum este eritemul polimorf, și reacții adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG).. La docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie permanentă (cu frecvență necunoscută).

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Au fost raportate afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.

Reactivarea reacțiilor la nivelul locului de injectare ( recurența reacțiilor cutanate la locul unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la locul unde a avut loc anterior o extravazare ( cu frecvență necunoscută).

Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Au fost raportate cazuri de dezechilibre ale electrolitemiei. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate mai ales cu deshidratarea, vărsăturile şi pneumonia. Au fost observate hipopotasemie, hipomagneziemie și hipocalcemie, de regulă în asociere cu tulburări gastrointestinale și, în special, cu diaree. A fost raportată apariția sindromului de liză tumorală, posibil letal (cu frecvență necunoscută).

Tulburări musculo-scheletice

În cazul administrării de docetaxel, a fost raportată apariția miozitei (cu frecvență necunoscută).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse.

Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate periferică şi inflamaţii ale mucoaselor. Pacienţii trebuie să primească G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.