REFACTO AF 250 UI PULB.+SOLV. PT. SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - REFACTO 250UI
Tratamentul şi profilaxia sângerărilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ReFacto AF poate fi utilizat la adulţi şi copii de toate vârstele, inclusiv la nou-născuţi.
ReFacto AF nu conţine factorul von Willebrand, prin urmare nu este indicat în boala von Willebrand.
Iniţierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei A.
Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a valorilor concentraţiilor plasmatice ale factorului VIII, cu rol orientativ în stabilirea dozei care trebuie administrată şi a frecvenţei perfuziilor. Răspunsul la administrarea de factor VIII variază de la un pacient la altul, ceea ce demonstrează că timpul de înjumătăţire plasmatică şi indicele de recuperare sunt diferite între indivizi. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustări la pacienţii subponderali sau supraponderali. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, în mod deosebit, este indispensabilă monitorizarea cu precizie a tratamentului de substituţie prin intermediul testelor de coagulare (activitatea factorului VIII plasmatic).
Când se monitorizează nivelurile de activitate a factorului VIII al pacientului în timpul tratamentului cu ReFacto AF, se recomandă utilizarea testului cromogenic. În cazul utilizării unui test de coagulare într-o singură etapă in vitro pe baza timpului de tromboplastină (aPTT) pentru determinarea activităţii factorului IX în probele de sânge ale pacienţilor, rezultatele activităţii factorului IX plasmatic pot fi afectate semnificativ, atât de tipul reactivului aPTT, cât şi de standardul de referinţă utilizat în cadrul testului. . De asemenea, pot să existe discrepanţe semnificative între rezultatele testelor obţinute printr- un test de coagulare într-o singură etapă pe baza aPTT şi testul cromogenic. În mod obişnuit, rezultatele testului de coagulare într-o singură etapă sunt cu 20-50% mai mici decât rezultatele testului pe substrat cromogenic. Pentru corectarea acestei discrepanţe se poate utiliza standardul de laborator ReFacto AF (vezi pct. 5.2). Acest lucru este important în special atunci când se schimbă laboratorul şi/sau reactivii utilizaţi.
Doze
Doza şi durata tratamentului de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de localizarea şi intensitatea sângerării, precum şi de starea clinică a pacientului. Dozele administrate trebuie ajustate conform răspunsului clinic al pacientului. În cazul prezenţei unui inhibitor, este posibil să fie necesară administrarea unor doze mai mari sau a unui tratament specific corespunzător.
Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt definite în conformitate cu standardul în vigoare al OMS privind medicamentele care conţin factorul de coagulare VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie procentual (relativ la plasma umană normală), fie în UI (relativ la un standard internaţional privind factorul VIII plasmatic). O UI de activitate a factorului VIII reprezintă echivalentul cantităţii de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.
Un alt medicament ce conţine moroctocog alfa, aprobat pentru utilizare în afara Europei, are stabilită o potenţă de fabricare diferită, care a fost calibrată în conformitate cu Standardul Internaţional al OMS, utilizând testul de coagulare într-o singură etapă; acest medicament este identificat prin denumirea comercială XYNTHA. Din cauza diferenţelor dintre metodele utilizate pentru stabilirea potenţei medicamentelor XYNTHA şi ReFacto AF, 1 UI de XYNTHA (calibrat prin testul într-o singură etapă) este echivalentă cu aproximativ 1,38 UI de ReFacto AF (calibrat prin testul pe substrat cromogenic). Dacă se prescrie ReFacto AF unui pacient căruia i se administrează în mod normal tratament cu XYNTHA, medicul poate lua în considerare modificarea dozelor recomandate, pe baza valorilor indicelui de recuperare ale factorului VIII.
În funcţie de schema terapeutică actuală, persoanelor cu hemofilie A trebuie să li se recomande să poarte asupra lor o cantitate adecvată de medicament care conţine factorul VIII, pentru tratamentul prevăzut în timpul călătoriilor. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului lor pentru recomandări înaintea călătoriilor.
Tratament la cerere
Calcularea dozei de factor VIII necesare se bazează pe constatarea empirică conform căreia administrarea unei UI de factor VIII pe kg duce la creşterea activităţii factorului VIII plasmatic cu 2 UI/dl. Doza necesară se determină cu ajutorul următoarei formule:
Numărul de unităţi necesare (UI) = greutatea (kg) x creşterea dorită a factorului VIII (% sau UI/dl) x 0,5 (UI/kg pe UI/dl), unde 0,5 UI/kg pe UI/dl reprezintă inversul ratei de recuperare, observată în general după perfuziile de factor VIII.
Cantitatea administrată şi frecvenţa de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării eficacităţii clinice, pentru fiecare pacient în parte.
În cazul evenimentelor de tip hemoragic enumerate mai jos, nivelul de activitate al factorului VIII nu trebuie să scadă sub valorile date ale nivelului de activitate plasmatică (în % din valoarea normală sau în UI/dl), în intervalul de timp corespunzător. Datele din tabelul de mai jos pot fi utilizate ca referinţă pentru stabilirea dozajului în episoadele de sângerare şi în intervenţiile chirurgicale:
| Intensitatea hemoragiei/ Tipul de procedură chirurgicală | Nivelul de activitate al factorului VIII necesar (% sau UI/dl) | Frecvenţa dozelor (ore)/ Durata tratamentului (zile) |
|
Hemoragii |
||
|
Hemartroză precoce, sângerare musculară sau a cavităţii bucale |
20-40 | A se repeta la intervale de 12-24 de ore. Cel puţin 1 zi, până la oprirea episodului de sângerare, după cum o indică evoluţia durerii, sau până la vindecare. |
|
Hemartroză mai extinsă, sângerare musculară sau hematom |
30-60 | A se repeta perfuzia la intervale de 12-24 de ore, timp de 3-4 zile sau mai mult, până la dispariţia durerii şi a manifestărilor acute de incapacitare. |
|
Hemoragii care pun viaţa în pericol |
60-100 | A se repeta perfuzia la intervale de 8-24 de ore, până la înlăturarea riscului. |
|
Intervenţii chirurgicale |
||
|
Intervenții chirurgicale minore, inclusiv extracţii dentare |
30-60 | La intervale de 24 de ore, cel puţin 1 zi, până la vindecare. |
| Intervenții chirurgicale majore | 80-100 (pre- şi post-operatorii) |
A se repeta perfuzia la intervale de 8-24 de ore, până la vindecarea adecvată a plăgii, apoi a se continua tratamentul timp de cel puţin încă 7 zile, pentru a menţine un nivel de activitate al factorului VIII cuprins între 30% şi 60% (UI/dl). |
Profilaxie
Dozele uzuale pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A severă sunt de 20 până la 40 UI de factor VIII pe kg, la intervale de 2 sau 3 zile. În unele cazuri, în special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale mai scurte ale administrării dozei sau doze mai mari.
Copii şi adolescenţi
În cazul administrării ReFacto AF la copii cu vârste mai mici (sub 6 ani), trebuie anticipată necesitatea administrării unei doze crescute în comparaţie cu cea utilizată la adulţi şi la copiii mai mari (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Studiile clinice nu au inclus subiecţi cu vârsta de 65 de ani sau peste. În general, selectarea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie să fie individualizată.
Insuficienţă renală sau hepatică
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată în studiile clinice.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
ReFacto AF se administrează prin perfuzie intravenoasă, pe durata a câteva minute, după reconstituirea pulberii liofilizate pentru soluţie injectabilă cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (furnizată). Viteza de administrare trebuie determinată în funcţie de gradul de confort al pacientului.
Se recomandă instruirea adecvată a personalului nemedical care administrează acest medicament.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea înaintea administrării, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Reacţie alergică cunoscută la proteina de hamster.
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Pacienții pot atașa una din etichetele detașabile de pe flacon sau de pe seringa preumplută pentru a înregistra numărul lotului în jurnalul lor sau pentru a raporta orice reacții adverse.
Hipersensibilitate
Au fost observate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic cu ReFacto AF. Medicamentul conţine urme de proteine de hamster. Pacienţii trebuie sfătuiţi ca în cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, să întrerupă imediat administrarea medicamentului şi să-şi contacteze medicul. Pacienţii trebuie informaţi asupra semnelor precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, incluzând erupţia cutanată, urticaria generalizată, constricţia toracică, wheezing-ul, hipotensiunea arterială şi anafilaxia.
În cazul apariţiei şocului, trebuie administrat tratamentul standard pentru şoc. Inhibitori
Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere, dar continuă pe parcursul vieții, cu toate că riscul este mai puțin frecvent.
Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, cazurile cu inhibitori în titru scăzut prezentând un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.
În general, toţi pacienţii trataţi cu medicamente care conțin factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor față de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII prezenți.
Raportări privind lipsa efectului
În studiile clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă a ReFacto, s-au primit raportări privind lipsa efectului, în principal la pacienţii cu tratament profilactic. Lipsa efectului, raportată în cazul administrării ReFacto, a fost descrisă prin sângerări la nivelul articulaţiilor ţintă, sângerări la nivelul unor articulaţii noi sau prin senzaţia subiectivă a pacientului privind apariţia unei noi sângerări. La trecerea pe tratamentul cu ReFacto AF este important să se efectueze titrarea individuală şi monitorizarea concentraţiei de factor VIII pentru fiecare pacient, pentru a asigura un răspuns terapeutic adecvat (vezi pct. 4.8).
Evenimente cardiovasculare
La pacienţii cu factori de risc cardiovascular existenţi, terapia de substituţie cu factorul VIII poate creşte riscul cardiovascular.
Complicaţii legate de cateter
Dacă este necesar un dispozitiv de acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul apariţiei complicaţiilor legate de DAVC, inclusiv infecţii locale, bacteriemie şi tromboză la locul de cateterizare (vezi pct. 4.8).
Conţinutul de sodiu
După reconstituire, acest medicament conţine 1,27 mmol (29 mg) sodiu per flacon sau seringă preumplută, echivalent cu 1,5% din doza maximă zilnică recomandată (DZR) de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. În funcţie de greutatea pacientului şi dozele de ReFacto AF, pacienţilor li se pot administra mai multe flacoane sau seringi preumplute. Trebuie să se ţină cont de acest aspect dacă pacientul urmează o dietă cu conţinut scăzut de sodiu.
Nu au fost raportate interacţiuni ale medicamentelor ce conţin factor de coagulare VIII recombinant cu alte medicamente.
Nu s-au efectuat studii asupra funcţiei de reproducere la animale cu factorul VIII, prin urmare, nu există date disponibile cu privire la fertilitate. Datorită frecvenţei rare de apariţie a hemofiliei A la femei, nu există experienţă în ceea ce priveşte utilizarea factorului VIII pe durata sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării decât dacă este absolut necesar.
ReFacto AF nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
Rar, au fost observate pentru ReFacto cazuri de hipersensibilitate sau reacţii alergice (care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi usturime la nivelul locului de perfuzare, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, erupţie cutanată, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, stare de nelinişte, tahicardie, senzaţie de constricţie toracică, furnicături, vărsături, wheezing), în unele cazuri ele putând evolua către anafilaxie severă, inclusiv şoc (vezi pct. 4.4).
ReFacto AF poate conţine urme de proteine de hamster. Foarte rar, a fost observată dezvoltarea anticorpilor împotriva proteinelor de hamster, dar nu s-au înregistrat sechele clinice. Într-un studiu cu ReFacto, douăzeci din 113 (18%) pacienţi trataţi anterior (PTA) au prezentat o creştere a concentraţiei anticorpilor anti-OHC, fără efecte clinice aparente.
Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu ReFacto AF. Apariţia acestor inhibitori, ca atare, se poate manifesta printr-un răspuns clinic insuficient la tratament. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat pentru hemofilie.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos este în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi). Frecvenţele au fost evaluate ţinând seama de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). Tabelul enumeră reacţiile adverse raportate în studiile clinice efectuate cu ReFacto sau ReFacto AF. Frecvenţele se bazează pe relaţia de cauzalitate dintre tratamente şi evenimentele adverse survenite în studiile clinice cumulate care au inclus 765 subiecţi.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
| Clasa de aparate, sisteme şi organe | |||
| Foarte frecvente≥ 1/10 | Frecvente≥ 1/100 şi < 1/10) | Mai puţin frecvente≥ 1/1000şi < 1/100 | |
| Tulburări hematologice şi ale sistemuluilimfatic | Inhibare a factorului VIII(PNA)* | Inhibare a factorului VIII (PTA)* | |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Reacţii anafilactice | ||
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Apetit alimentar scăzut | ||
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee | Ameţeală | Neuropatie periferică; somnolenţă; disgeuzie |
| Tulburări cardiace | Angină pectorală; tahicardie; palpitaţii | ||
| Tulburări vasculare | Hemoragie; hematom | Hipotensiune arterială; tromboflebită; hiperemie facialătranzitorie | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Tuse | Dispnee | |
| Tulburări gastro- intestinale | Diaree; vărsături;durere abdominală; greaţă | ||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Urticarie; erupţiicutanate tranzitorii; prurit | Hiperhidroză | |
| Tulburări musculo- scheletice şi aleţesutului conjunctiv | Artralgie | Mialgie | |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Febră cu valori mari | Frisoane; reacţie legată de locul introducerii cateterului | Astenie; reacţie la locul injectării; durere la loculinjectării; inflamaţie la locul injectării |
| Clasa de aparate, sisteme şi organe | |||
| Foarte frecvente≥ 1/10 | Frecvente≥ 1/100 şi < 1/10) | Mai puţin frecvente≥ 1/1000şi < 1/100 | |
| Investigaţii diagnostice | Test de anticorpi pozitiv; Testul pentru anticorpii anti-factor VIII pozitiv | Creştere a valorilor serice ale aspartat aminotrasferazei, alanin aminotrasferazei, creştere a bilirubinemiei, creştere a concentraţiilor plasmatice alecreatininfosfokinazei | |
* Frecvența se bazează pe studii cu toate medicamentele care conţin factor VIII care au inclus pacienți cu hemofilie A severă. PTA = pacienți tratați anterior, PNA = pacienți netratați anterior
Copii şi adolescenţi
S-a raportat un eveniment sub forma apariţiei unui chist la un pacient în vârstă de 11 ani şi un alt eveniment sub forma unei stări de confuzie, la un pacient în vârstă de 13 ani. Aceste evenimente au fost raportate ca fiind posibil în relaţie cu tratamentul cu ReFacto AF.
Siguranţa utilizării ReFacto AF a fost evaluată în studii care au inclus atât adulţi trataţi anterior, cât şi copii şi adolescenţi trataţi anterior (n=18, cu vârste cuprinse între 12-16 ani într-un studiu şi n=49, cu vârste cuprinse între 7-16 ani într-un studiu de susţinere), cu tendinţa unor reacţii adverse cu frecvenţe mai mari la copii cu vârste cuprinse între 7–16 ani, comparativ cu adulţii. Experienţa suplimentară despre siguranţă la copii a fost sporită prin studii care au cuprins atât pacienţi trataţi anterior (n=18, cu vârsta <6 ani şi n=19, cu vârsta între 6 şi <12 ani), cât şi pacienți netrataţi anterior (n=23 cu vârsta
<6 ani) şi care susţin un profil de siguranţă similar celui observat la pacienţii adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Proprietăți farmacologice - REFACTO 250UI
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor de coagulare VIII; codul ATC: B02BD02.
ReFacto AF conţine factorul de coagulare VIII recombinant cu deleţia domeniului B (moroctocog alfa). Acesta este o glicoproteină cu masa moleculară de aproximativ 170000 Da, formată din 1438 de aminoacizi. ReFacto AF prezintă caracteristici funcţionale comparabile cu cele ale factorului VIII endogen. Activitatea factorului VIII este puternic redusă la pacienţii cu hemofilie A, ceea ce face necesară terapia de substituţie.
În urma administrării prin perfuzie la un pacient hemofilic, factorul VIII se leagă la factorul von Willebrand prezent în sângele pacientului.
Factorul VIII activat acţionează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat converteşte protrombina în trombină. Trombina acţionează apoi pentru conversia fibrinogenului în fibrină, ducând la formarea unui cheag.
Hemofilia A este o tulburare ereditară a coagulării sanguine, cu transmitere pe cromozomii sexuali, datorată unor valori scăzute ale factorului VIII:C şi care determină sângerări profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi organelor interne, fie în mod spontan, fie ca urmare a unui traumatism produs accidental sau prin intervenţie chirurgicală. În urma tratamentului de substituţie, valorile plasmatice ale factorului VIII cresc, ducând la o corectare temporară a deficitului de factor
VIII precum şi a tendinţei de apariţie a episoadelor de sângerare. Eficacitate clinică
Datele din tabelul de mai jos se referă la datele despre PNA şi PTA din studiile cu ReFacto AF la pacienţi cu vârsta <12 ani.
Rezultate privind consumul şi eficacitatea la copii şi adolescenţi
| PTA<6 ani | PTA6 la <12 ani | PNA<6 ani | |
| Doza pe greutate (UI/kg) per perfuzie profilactică a mediană (min, max) | N=1436 UI/kg(28, 51) | N=1332 UI/kg(21, 49) | N=2246 UI/kg(17,161) |
| RAS total, toţi subiecţii bmediană (min, max) | -- | -- | N=23 3,17(0,0, 39,5) |
| RAS totală pentru subiecţii care au raportat după un regim la cerere la momentul iniţial cmediană (min, max) | N=5 41,47(1,6, 50,6) | N=9 25,22(0,0, 46,6) | -- |
| RAS totală pentru subiecţii care au raportat după un regim profilactic la momentul iniţial cmediană (min, max) | N=13 1,99(0,0, 11,2) | N=9 5,55(0,0, 13,0) | -- |
| Doza pe greutate (UI/kg) per episod de sângerare pentru tratamentul sângerăriimediană (min, max) | N=1335 UI/kg(28, 86) | N=1433 UI/kg(17, 229) | N=2155 UI/kg(11, 221) |
| % de sângerări tratate cu succes cu≤ 2 perfuzii | 98,7% | 98,8% | 96,7% |
a Doza şi frecvenţa ReFacto AF prescrise pe parcursul studiului au fost la discreţia investigatorului, în conformitate cu standardul local de tratament.
b Subiecţilor din studiul la PNA nu li s-a cerut să urmeze un tratament profilactic continuu regulat; cu toate acestea, cu excepţia unui subiect (căruia i s-a administrat doar tratament la cerere (LC)), majoritatea subiecţilor au primit perfuzii profilactice regulate. Câţiva au început cu tratament LC, dar au trecut la tratament profilactic în timpul participării lor, iar unora li s-au administrat doar perfuzii profilactice sporadice.
c Subiecţii din studiul la PTA şi-au raportat modalitatea de tratament cu FVIII (profilactică sau la cerere) la momentul iniţial şi nu li s-a cerut să menţină această modalitate ca o condiţie a participării la studiu. Doza şi frecvenţa ReFacto AF prescrise pe parcursul studiului au fost la discreţia investigatorului, în conformitate cu standardul local de tratament.
Abrevieri: RAS = rata anuală de sângerare
De remarcat că rata anuală de sângerare (RAS) nu este comparabilă între diferite concentrate de factor și între diferite studii clinice.
Inducţia toleranţei imune
Datele privind inducţia toleranţei imune (ITI) au fost colectate de la pacienţi cu hemofilie A care au dezvoltat inhibitori ai FVIII. Datele cu privire la ITI provenite de la 25 pacienţi (15 cu titruri crescute,
10 cu titruri scăzute) au fost revizuite ca parte a unui studiu pivot efectuat cu Refacto la PNA. Dintre aceşti 25 pacienţi, 20 pacienţi au avut o scădere a titrurilor de inhibitor la < 0,6 UB/ml, din care, iniţial, 11 pacienţi din 15 au avut titruri crescute (≥ 5 UB/ml), iar 9 pacienţi din 10 au avut titruri scăzute. Din 6 pacienţi care au dezvoltat inhibitori cu titru scăzut şi la care nu s-a efectuat ITI, la 5
s-au înregistrat scăderi similare ale titrului. Nu sunt disponibile rezultate de lungă durată.
În tabelul de mai jos sunt prezentate proprietăţile farmacocinetice ale ReFacto, provenite dintr-un studiu încrucişat cu privire la ReFacto şi concentrat de factor VIII derivat din plasmă, în care s-a utilizat testul pe substrat cromogenic (vezi pct. 4.2) la 18 pacienţi trataţi anterior.
| Estimările parametrilor farmacocinetici pentru ReFacto la pacienţi cu hemofilie A, trataţi anterior | |||
| Parametru FC | Medie | DS | Mediană |
| ASCt (UI·oră/ml) | 19,9 | 4,9 | 19,9 |
| t1/2 (ore) | 14,8 | 5,6 | 12,7 |
| Cl (ml/oră şi kg) | 2,4 | 0,75 | 2,3 |
| TMR (ore) | 20,2 | 7,4 | 18,0 |
| recuperarea(UI/dl creştere în FVIII:C per UI/kg FVIII dat) | 2,4 | 0,38 | 2,5 |
Abrevieri: ASCt = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul zero până la ultima concentraţie măsurabilă; t½ = timp de înjumătăţire plasmatică; Cl = clearance; FVIII:C = activitatea FVIII; TMR = timp mediu de rezidenţă
Într-un studiu în care potenţa ReFacto AF, a ReFacto şi activitatea FVIII în plasma pacienţilor au fost măsurate utilizând testul pe substrat cromogenic, ReFacto AF s-a dovedit a fi bioechivalent cu ReFacto. Raporturile dintre mediile geometrice minime pătrate ale ReFacto AF şi ReFacto au fost de 100,6%, 99,5% şi 98,1% pentru recuperare, ASCt şi respectiv ASC∞ (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul zero la infinit). Intervalele de încredere de 90% corespunzătoare raporturilor mediilor geometrice ale ReFacto AF şi ReFacto au fost cuprinse în intervalul de bioechivalenţă de 80% şi 125%, ceea ce demonstrează bioechivalenţa între ReFacto AF şi ReFacto.
Într-un studiu farmacocinetic încrucişat, parametrii farmacocinetici pentru ReFacto AF au fost determinaţi la momentul iniţial şi au fost monitorizaţi la 25 pacienţi trataţi anterior (≥12 ani), după administrarea repetată de ReFacto AF timp de şase luni. Raporturile dintre mediile geometrice minime pătrate pentru parametrii farmacocinetici în luna a 6-a şi la momentul iniţial au fost de 107%, 100% şi 104% pentru recuperare, ASCt şi respectiv ASC∞. Intervalele de încredere de 90% corespunzătoare raporturilor dintre parametrii farmacocinetici în luna a 6-a şi la momentul iniţial au fost cuprinse în intervalul de bioechivalenţă de 80% şi 125%. Aceasta demonstrează faptul că nu au existat modificări dependente de timp cu privire la proprietăţile farmacocinetice ale ReFacto AF.
În acelaşi studiu, în care potenţa medicamentului ReFacto AF şi a comparatorului conţinând factor VIII recombinant cu lungime completă (FVIIIrLC) şi activitatea FVIII măsurată în probele plasmatice au fost determinate prin utilizarea aceluiaşi test de coagulare într-o singură etapă la un laborator central, ReFacto AF s-a dovedit a fi echivalent din punct de vedere farmacocinetic cu FVIIIrLC, la 30 pacienţi trataţi anterior (≥ 12 ani), utilizând metoda standard de bioechivalenţă.
Parametrii farmacocinetici ai ReFacto pentru PNA au fost evaluaţi cu ajutorul testului cromogenic. Aceşti pacienţi (n = 59, vârsta mediană 10 ± 8,3 luni) au prezentat o recuperare medie în săptămâna 0 de 1,5 ± 0,6 UI/dl pe UI/kg (interval 0,2 - 2,8 UI/dl pe UI/kg), mai scăzută decât cea obţinută la PTA trataţi cu ReFacto în săptămâna 0, cu o recuperare medie de 2,4 ± 0,4 UI/dl pe UI/kg (interval 1,1 - 3,8 UI/dl pe UI/kg). În cazul PNA, recuperarea medie a fost stabilă pe toată perioada de timp (5 vizite pe durata a 2 ani) şi a variat între 1,5 şi 1,8 UI/dl pe UI/kg. Modelele populaţionale farmacocinetice care au utilizat date de la 44 PNA au determinat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 8,0 ± 2,2 ore.
Într-un studiu cu ReFacto AF la 19 PNA, recuperarea la începutul studiului la 17 copii cu vârsta cuprinsă între 28 zile şi mai puţin de 2 ani a fost de 1,32 ± 0,65 UI/dl per UI/kg şi la 2 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <6 ani a fost de 1,7 şi 1,8 UI/dl per UI/kg. Exceptând cazurile în care au fost detectaţi inhibitori, recuperarea medie a fost stabilă în timp (6 vizite într-o perioadă de 2 ani), iar valorile individuale au variat de la 0 (în prezenţa inhibitorilor) la 2,7 UI/dl per UI/kg.
Parametrii farmacocinetici ai ReFacto AF observaţi într-un studiu cu 37 PTA copii şi adolescenţi, după o doză de 50 UI/kg, sunt prezentaţi în tabelul de mai jos.
| Media ± DS a parametrilor farmacocinetici ai FVIII după o singură doză de 50 UI/kg la PTA copii şi adolescenţi | ||
| Parametru FC | Număr de subiecţi | Mediaa ± DS |
| Recuperare, UI/dl per UI/kg | ||
| Vârsta <6 ani | 17 | 1,7 ± 0,4 |
| Vârsta 6 până la <12 ani | 19 | 2,1 ± 0,8 |
| Cmax, UI/mlb | 19 | 0,9 (45) |
| ASCinf, UI∙h/mlb | 14 | 9,9 (41) |
| t½, hb | 14 | 9,1 ± 1,9 |
| CL, ml/h/kgb | 14 | 4,4 (30) |
| Vse, ml/kgb | 14 | 56,4 (15) |
a Media geometrică (CV geometric %) pentru toţi, cu excepţia mediei aritmetice ±DS pentru recuperarea graduală şi t½.
b Numai pacienţi cu vârsta de 6 până la <12 ani.
Abrevieri: Cmax, concentraţia plasmatică maximă observată; CV, coeficient de variaţie; ASCinf, aria de sub curba concentraţiei plasmatice-timp de la momentul zero extrapolat la momentul infinit; t½, timpul de înjumătăţire terminal; CL, clearance; Vse, volum de distribuţie la starea de echilibru.
Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
Nu s-au efectuat investigaţii privind potenţialul carcinogenic sau toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
