OXALIPLATIN ACCORD 5 mg/ml CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - OXALIPLATIN 5mg/ml
Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicată în:
-
tratamentul adjutant al cancerului de colon în stadiul III (stadiul C în clasificarea Duke) după o rezecţie completă a tumorii primare;
-
tratamentul cancerului colo-rectal metastazat.
Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie să se realizeze, în mod obligatoriu, de către personal specializat, pregătit, care cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură integritatea medicamentului, protecția mediului și, în special, protecția personalului care manipulează medicamente, în conformitate cu politica spitalului. Necesită o zonă de preparare rezervată acestui scop. Este interzis fumatul și consumul de alimente sau băuturi în această zonă (vezi pct. 6.6).
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza recomandată de oxaliplatină în tratamentul adjuvant este de 85 mg/m² administrată pe cale intravenoasă, repetată la intervale de 2 săptămâni pe durata a 12 cicluri (6 luni).
Doza recomandată de oxaliplatină în tratamentul cancerului colo-rectal metastazat este de 85 mg/m² administrată pe cale intravenoasă, repetată la intervale de 2 săptămâni până la apariţia semnelor de progresie a bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.
Doza trebuie ajustată în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor – şi anume
5 -fluorouracil (5FU).
Oxaliplatina, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este administrată ca perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie între 0,2 mg/ml şi 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă raportată în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de 85 mg/m2.
Oxaliplatina, concentrat pentru soluţie perfuzabilă a fost utilizată, în principal, în asociere cu
5-fluorouracil, administrată în perfuzie continuă. Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost utilizată o schemă de tratament cu 5-fluorouracil care combină administrarea in bolus cu perfuzia continuă.
Grupe speciale de pacienţi
- Insuficienţă renală
Oxaliplatina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3 și 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală ușoară până la moderată, doza recomandată de oxiplatină este de 85
-
Disfuncție hepatică
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de disfuncție hepatică, frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au apărut ca fiind legate de caracterul progresiv al bolii şi de valorile iniţiale ale testelor privind disfuncţia hepatică. În timpul evoluţiei clinice nu au fost făcute ajustări ale dozei, specifice pentru pacienţii cu valori anormale ale funcţiei hepatice.
-
Pacienţi vârstnici
Nu a fost observată nicio creştere a toxicităţii severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie sau în asociere cu 5-fluorouracil la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. În consecinţă, nu este necesară o ajustare a dozei specifică la pacienţii vârstnici.
-
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante cu privire la utilizarea oxaliplatinei la copii și adolescenți. Eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copii şi adolescenţi cu tumori solide nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatina, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este administrată în perfuzie intravenoasă. Administrarea oxaliplatinei, concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplatina, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie nu mai mică de 0,2 mg/ml şi trebuie perfuzată pe o linie venoasă centrală sau într-o venă periferică pe o perioadă de 2 până la 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină trebuie întotdeauna să preceadă administrarea de 5-fluorouracil.
În cazul extravazării, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni de utilizare
Oxaliplatina, concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluată înainte de utilizare. La diluarea concentratului se va utiliza ca solvent numai soluţia de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).
Oxaliplatina este contraindicată pacienţilor care:
-
au hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
-
alăptează.
-
au mielosupresie înainte de începerea primei cure terapeutice, evidenţiată de valori iniţiale ale
neutrofilelor < 2 x 109/l şi/sau ale trombocitelor < 100 x 109/l.
-
au neuropatie senzorială periferică cu deficit funcţional, anterioară primei cure terapeutice.
-
au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 5.2).
Oxaliplatina, concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie utilizată doar în departamentele specializate de oncologie şi trebuie administrată sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor adverse, iar doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate (vezi pct. 5.2).
Reacții de hipersensibilitate
Pacienţii cu antecedente de reacții alergice la alţi compuşi care conţin platină trebuie supravegheaţi în mod special. În cazul apariţiei unei reacții de tip anafilactic, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic adecvat. Repetarea administrării oxaliplatinei la aceşti pacienţi este contraindicată. Au fost raportate reacţii încrucişate, uneori letale, la toţi compuşii care conţin platină.
În cazul extravazării oxaliplatinei, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie început tratamentul simptomatic local corespunzător.
Simptome neurologice
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. O examinare neurologică trebuie efectuată înainte de fiecare administrare şi apoi în mod periodic.
La pacienţii care dezvoltă disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în orele de după perfuzia cu durată de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie să fie administrată în 6 ore.
Neuropatie periferică
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozei de oxaliplatină recomandată ulterior, trebuie să se bazeze pe durata şi severitatea acestor simptome:
-
Dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de oxaliplatină, trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m2 (în tratamentul cancerului metastatic) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
-
Dacă parestezia fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea doză de oxaliplatină, trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m2 (în tratamentul cancerului metastatic) sau
75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
-
Dacă parestezia cu deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.
-
Dacă aceste simptome se atenuează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în
considerare reluarea terapiei.
Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie senzorială periferică după terminarea tratamentului. Parestezia moderată localizată sau parestezia care ar putea interfera cu activităţile funcţionale poate persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia adjuvantă.
Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)
Au fost raportate cazuri de pacienţi trataţi cu oxaliplatină în combinaţie cu chimioterapie care au prezentat Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR). SLPR este o afecţiune neurologică rară, reversibilă, cu evoluţie rapidă, care poate include crize epileptice, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, orbire şi alte tulburări vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de SLPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferinţă prin RMN (Rezonanţă Magnetică Nucleară).
Greaţă, vărsături, diaree, deshidratare şi modificări hematologice
Toxicitatea gastro-intestinală indusă de oxaliplatină, manifestată sub formă de greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea severă/emeza pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi disfuncția renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil .
În cazul tratamentului cu oxaliplatină, au fost raportate cazuri de ischemie intestinală, inclusiv cu evoluţie letală. Dacă apare ischemie intestinală, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi iniţiate măsuri adecvate (vezi pct. 4.8).
Dacă apare toxicitate hematologică (neutrofile < 1,5x109/l sau trombocite < 50x109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile analizelor hematologice revin la valori acceptabile. Înainte de începerea terapiei şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie făcută o hemoleucogramă completă. Efectele mielosupresive pot fi aditive celor determinate de chimioterapia concomitentă. Pacienţii cu mielosupresie severă şi persistentă au un risc crescut de complicaţii infecţioase. La pacienţii trataţi cu oxaliplatină au fost raportate sepsis, sepsis neutropenic și șoc septic, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Dacă apare oricare dintre aceste reacţii adverse, administrarea tratamentului cu oxaliplatină trebuie întreruptă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul de diaree/emeză, mucozită/stomatită şi neutropenie după administrarea oxaliplatinei şi 5–fluorouracilului (5-FU), astfel încât să poată contacta de urgenţă medicul curant pentru a lua măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită cu sau fără neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul neurofilelor neutrofilelor este ≥ 1,5 x 109/l.
Pentru oxaliplatina asociată cu 5-fluorouracilul (cu sau fără acid folinic(AF)), ar trebui să se aplice ajustările dozei uzuale pe baza toxicităţii 5-fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0x109/l), neutropenie febrilă (febră de etiologie necunoscută, fără infecţie documentată clinic sau microbiologic, cu valoarea absolută a numărului neutrofilelor < 1,0 x 109/l, o singură valoare a temperaturii mai mare de 38,3°C sau o temperatură mai mare de 38°C persistentă mai mult de o oră) sau trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50x109/l), doza de oxaliplatină trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul cancerului metastatic) sau 75 mg/m² (în tratamentul adjuvant), suplimentar oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil.
Afecțiuni respiratorii
În cazul unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8).
Tulburări hematologice
Sindromul hemolitic-uremic (SHU) este o reacţie adversă (cu frecvenţă necunoscută) care pune în pericol viaţa. Oxaliplatina trebuie întreruptă la apariţia primelor semne de anemie hemolitică microangiopatică, cum sunt scăderea rapidă a valorilor hemoglobinei şi trombocitopenie concomitentă, creşterea valorilor bilirubinemiei, creatininemiei, uremiei, sau LDH (lactat dehidrogenazei). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.
În asociere cu tratamentul cu oxaliplatină, a fost raportată apariţia coagulării intravasculare diseminate (CID), inclusiv cu evoluţie letală. Dacă apare CID, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi trebuie administrat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu afecţiuni care predispun la CID, cum sunt infecţiile, sepsisul, etc trebuie să facă obiectul unei monitorizări speciale.
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT poate duce la creşterea riscului de aritmii ventriculare, inclusiv de torsada vârfurilor, care pot fi letale (vezi pct. 4.8). Înainte de şi după administrarea oxaliplatinei, intervalul QT trebuie monitorizat cu atenţie, în mod regulat. Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu antecedente sau cu predispoziţie pentru prelungirea intervalului QT şi la cei cu dezechilibre electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipocalcemia sau hipomagneziemia. În caz de prelungire a intervalului QT, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.
Rabdomioliză
La pacienţii trataţi cu oxaliplatină, a fost raportată rabdomioliză, inclusiv cazuri cu evoluţie letală. În cazul apariţiei de dureri sau edeme musculare, asociate cu slăbiciune, febră sau urină hipercromă, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină. Dacă se confirmă diagnosticul de rabdomioliză, trebuie luate măsurile adecvate. Se recomandă prudenţă în mod special în cazul în care se administrează concomitent cu oxaliplatina medicamente asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Ulcer gastro-intestinal/ulcer gastro-intestinal asociat cu hemoragie şi perforaţie
Tratamentul cu oxaliplatină poate provoca ulcer gastro-intestinal şi posibile complicaţii, cum sunt hemoragia şi perforaţia gastro-intestinale, care pot fi letale. În caz de ulcer gastro-intestinal, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi trebuie luate măsurile adecvate (vezi pct. 4.8).
Afecțiuni hepatice
În caz de rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice splenomegalie sau de hipertensiune portală, care nu sunt determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
Efecte imunosupresoare/susceptibilitate crescută la infecţii
Administrarea unor vaccinuri vii sau vii atenuate pacienților imunocompromiși de agenți chimioterapeutici poate cauza infecţii grave sau fatale. Imunizarea cu un vaccin viu trebuie evitată la pacienții cărora li se administrează oxaliplatină. Pot fi administrate vaccinuri cu tulpină omorâtă sau inactivată; totuși, răspunsurile la administrarea acestor vaccinuri pot fi diminuate.
Contracepția la bărbați și femei de vârstă fertilă
Din cauza efectelor genotoxice potențiale ale oxaliplatinei, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate în timpul și după întreruperea tratamentului.
Având în vedere durata lungă de eliminare a produsului (vezi pct. 5.2), se recomandă, ca măsură de precauție, să se continue contracepția timp de 15 luni după întreruperea tratamentului la femeile de vârstă fertilă și timp de 12 luni după întreruperea tratamentului la bărbați (vezi pct. 4.6).
Fertilitatea
Bărbații trebuie să fie sfătuiți cu privire la conservarea spermei înainte de tratament, deoarece oxaliplatina poate duce la infertilitate, care poate fi ireversibilă (vezi pct. 4.6).
Alte atenționări:
Poate apărea hemoragia peritoneală atunci când oxaliplatina este administrată pe cale intraperitoneală (cale de administrare în afara indicațiilor autorizate).
La pacienţii cărora li s-a administrat o doză unică de 85 mg/m2 de oxaliplatină, imediat înainte de
administrarea de 5-fluorouracil, nu a fost observată nicio modificare a nivelului de expunere la
5 -fluorouracil.
In vitro, nu s-a observat o deplasare semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice, de către următoarele substanţe: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel şi valproat de sodiu.
Se recomandă prudenţă atunci când tratamentul cu oxaliplatină se administerază concomitent cu alte medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QT. În cazul asocierii cu astfel de medicamente, trebuie monitorizat cu atenţie intervalul QT (vezi pct. 4.4).
Se recomandă prudenţă atunci când tratamentul cu oxaliplatină se administerază concomitent cu alte medicamente cunoscute că se asociază cu apariţia rabdomiolizei (vezi pct. 4.4).
Imunizarea cu vaccinuri vii sau vii atenuate trebuie evitată la pacienții cărora li se administrează oxaliplatină (vezi pct. 4.4).
Contracepția la bărbați și femei de vârstă fertilă
Din cauza efectelor genotoxice potențiale ale oxaliplatinei, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate în timpul și după întreruperea tratamentului.
Având în vedere durata lungă de eliminare a produsului (vezi pct. 5.2), se recomandă, ca măsură de precauție, să se continue contracepția timp de 15 luni după întreruperea tratamentului la femeile de vârstă fertilă și timp de 12 luni după întreruperea tratamentului la bărbați.
Sarcină
Până în prezent, nu există date disponibile privind siguranţa utilizării oxaliplatinei la femeile gravide. În studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu este recomandată administrarea de oxaliplatină în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive.
Administrarea de oxaliplatină trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a pacientei în ceea ce priveşte riscul pentru făt şi cu consimţământul pacientei.
Alăptare
Excreţia în laptele uman nu a fost studiată. Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu oxaliplatină.
Fertilitate
Oxaliplatina poate avea un efect negativ asupra fertilităţii (vezi pct. 4.4). După tratamentul cu oxaliplatină, pacienții care plănuiesc o sarcină sunt sfătuiți să solicite consiliere genetică. Bărbații trebuie să fie sfătuiți cu privire la conservarea spermei înainte de tratament, deoarece oxaliplatina poate duce la infertilitate, care poate fi ireversibilă. (vezi pct. 4.4).
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate duce la creşterea riscului de apariţie a ameţelilor, greţei şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul, acest lucru poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Anomaliile de vedere, în special pierderea tranzitorie a vederii (reversibilă după întreruperea tratamentului), pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje a pacienţilor. Prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi asupra potenţialului efect al acestor evenimente asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente evenimente adverse ale oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU)/acid folinic (5-FU/AF) au fost cele gastro-intestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice (neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie senzorială periferică acută şi la doze repetate). În general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe la asocierea oxaliplatinei cu 5-FU/AF decât în cazul monoterapiei cu 5-FU/AF.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în cazul schemei de tratament pentru cancerului metastatic şi tratament adjuvant (incluzând 416, respectiv 1108 pacienţi în braţele de tratament cu oxaliplatină+5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare ( 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Detaliile suplimentare sunt prezentate după tabel.
| Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţinfrecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecvență necunoscut ă |
| Investigaţiidiagnostice | bilirubinemiei | creatininemiei |
-
Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
-
Creştere a valorilor fosfatazei alcaline
-
Creştere a
-
Creştere a valorilor lactat-dehidrogenazei
-
Creştere în greutate (în tratamentul adjuvant)
-
Creştere a
-
Scădere în greutate (în tratamentul cancerului metastatic)
| Tulburări hematologic e şi limfatice* | - Neutropeniefebrilă | -Tromboci-topenie imunoaler-gicăhemolitică***inclusiv rezultate fatale (vezi pct. 4.4) | -Sindrom hemolitic-uremic-Pancito-penie autoimună-Pancito-penie-Leucemiesecundară | |||
| Tulburări ale sistemului nervos* | senzoriale | motorie | (vezi pct. 4.4) | |||
| Tulburărioculare | -Conjunctivită- Tulburări devedere | -Pierdere tranzitorie a vederii, | ||||
| Tulburări acustice şi vestibulare | - Ototoxi-citate | -Pierdere tranzitorie a vederii, |
-
Anemie
-
Neutropenie Trombocito-penie
-
Leucopenie
-
Limfopenie
-
Anemie
-
Coagulare intravascu-lară diseminată (CID),
-
Neuropatie senzorială periferică
-
Tulburări
-
Disgeuzie
-
Cefalee
-
Ameţeli
-
Nevrită
-
Meningism
-
Dizartrie
-
Sindromul leucoence-falopatiei posterioare reversibile (SLPR sau SEPR)**
-
Convulsii
-
Tulburări cerebro-vasculare ischemice sau hemoragice
-
Reducerea tranzitorie a acuităţii vizuale
-
Tulburări ale câmpului vizual
-
Nevrită optică
-
reversibilă după întreruperea tratamentu-lui
-
Surditate
-
reversibilă după întreruperea
| tratamentu-lui | ||||||
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | pulmonară | - Laringo-spasm-Pneumonie și bronho-pneumonie, inclusiv rezultate fatale | ||||
| Tulburări gastro-intestinale* | abdominală | rectală | -Ischemie intestinală, inclusiv rezultate fatale (vezi pct. 4.4)-Ulcer gastrointes-tinal și perforație, care pot fi fatale (vezi pct. 4.4)-Esofagită | |||
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | ||||||
| Tulburări hepatobiliar e | - Sindromul obstrucției sinusoidale hepatice, cunoscut și sub denumirea de boală veno-ocluzivă a ficatului, sau manifestări patologice legate de astfel de tulburări hepatice, inclusiv hepatis peliosis, hiperplazie regenerativă nodulară, fibroză | -Hiperplazie nodulară focală |
-
Dispnee
-
Tuse-Epistaxis
-
Sughiţ
-
Embolie
-
Boală pulmonară interstiţială
-
Fibroză pulmona-ră**
-
Greaţă
-
Diaree
-
Vărsături
-
Stomatită/-mucozită
-
Durere
-
Constipaţie
-
Dispepsie
-
Reflux gastro-esofagian
-
Hemoragie
-
Ileus
-
Obstruc-ţie intestinală
-
Colită incluzând diaree cu Clostridium difficile
-
Pancreatită
-
Hematurie
-
Disurie
-
Frecvenţă anormală a micţiunilor
| perisinusoi-dală.-Hiperten-siune arterială și / sau transami-naze crescute.-Necroză tubulară acută, nefrită interstițială acută și insuficiență renală acută | ||||||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | cutanate | droză | -Vasculită de hipersensi-bilizare | |||
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | - Dorsalgie | osoasă | -Rabdomio-liză, inclusiv rezultate fatale (vezi pct. 4.4) | |||
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Hipernatremie | - Acidoză metabolică | ||||
| Infecţii şi infestări* | - Infecţie | - Sepsis+ | Șoc septic, inclusiv cazuri cu rezultate fatale |
-
Afecţiuni
-
Alopecie
-
Exfoliere cutanată (adică sindromul mână-picior)
-
Erupţie cutanată tranzitorie, eritematoasă
-
Erupţie cutanată tranzitorie
-
Hiperhi-
-
Afecţiuni la nivelul unghiilor
-
Artralgie
-
Durere
-
Anorexie
-
Hiperglicemie
-
Hipokaliemie
-
Deshidratare
-
Hipocalc-emie
-
Rinită
-
Infecţie a căilor respiratorii superioare
-
Sepsis neutropenic
| Tulburăricardiace | -Prelungirea QT, care poate duce la aritmii ventriculare, inclusiv Torsade de Pointes, care poate fi fatală (vezi pct. 4.4)-Sindrom coronarian acut, inclusiv infarct miocardic și coronarian arteriospas m și angină pectorală la pacienții tratați cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU și bevacizu-mab | |||||
| Tulburărivasculare | feţeisiune arterială | |||||
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administre | ||||||
| Tulburări ale sistemului imunitar* | -Alergie/reacţie alergică++ | |||||
| Tulburăripsihice | - Nervo zitate | |||||
| Leziuni, otrăviri și complicații procedurale | - Cădere |
-
Hemoragie
-
Hiperemia
-
Tromboză venoasă profundă
-
Hiperten-
-
Fatigabilitate
-
Febră+++
-
Astenie
-
Durere
-
Reacţie la locul de perfuzare ++++
-
Depresie
-
Insomnie
* Vezi punctul de mai jos pentru detalii
** Vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”
***Anemie hemolitică microangiopatică asociată cu sindromul hemolitic-uremic (SHU) sau
anemie hemolitică cu rezultat pozitiv la testul Coombs (vezi pct. 4.4)
+ Sepsis neutropenic frecvent, inclusiv cu evoluţie letală
++Alergii/reacţii alergice foarte frecvente, care survin în special în timpul perfuzării, uneori conducând la deces. Reacţiile alergice frecvente includ erupţie cutanată tranzitorie (în special urticarie), conjunctivită și rinită.
Reacţiile anafilactice sau anafilactoide frecvent, includ bronhospasm, angioedem, hipotensiunea arterială, senzație de durere toracică şi şoc anafilactic. La tratamentul cu oxiplatină a fost observată și hipersensitivitate întârziată la câteva zile sau ore după perfuzie.
+++ Foarte frecvente febră, frisoane (tremurături), fie datorate infecţiilor (cu sau fără neutropenie febrilă) sau posibil datorată mecanismului imunologic.
++++ Au fost raportate reacţii la locul de perfuzare, incluzând durere locală, eritem, inflamare şi tromboză. De asemenea, extravazarea poate avea ca rezultat durere şi inflamare locală care pot fi severe şi pot duce la complicaţii, incluzând necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată într-o venă periferică (vezi pct. 4.4).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări ale sistemului hematologic şi limfatic
Incidenţa la pacient (%), în funcţie de grad
| Oxaliplatină 85 mg/m² şi5 -FU/AF la fiecare 2săptămâni | Tratamentul cancerului metastatic | Tratament adjuvant | ||||
| Toate gradele | gr 3 | gr 4 | Toate gradele | gr 3 | gr 4 | |
| Anemie | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenie | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenie | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Neutropenie febrilă | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
Rare (>1/10000, <1/1000)
Coagulare intravasculară diseminată (CID), inclusiv cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Experienţa după punerea pe piaţă cu frecvenţă necunoscută
Sindrom uremic hemolitic
Pancitopenie autoimună
Infecții și infestări
Incidența în funcție de numărul de pacienți (%)
| Oxaliplatină și 5-FU/AF85 mg/m² la fiecare 2 săptămâni | Tratamentul cancerului metastazat | Tratamentul adjuvant | ||||
| Toategradele | Toategradele | |||||
| Sepsis (include sepsis și sepsisneutropenic) | 1,5 | 1,7 | ||||
Tulburări ale sistemului imunitar
Incidenţa reacţiilor alergice la pacient (%), în funcţie de grad
| Oxaliplatină 85 mg/m²şi 5 -FU/AFla fiecare 2 săptămâni | Tratamentul cancerului metastatic | Tratamentul adjuvant | ||||
| Toate gradele | gr 3 | gr 4 | Toate gradele | gr 3 | gr 4 | |
| Reacţii alergice/Alergie | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Tulburări ale sistemului nervos
Toxicitatea care limitează doza de oxaliplatină este cea neurologică. Aceasta implică o neuropatie periferică senzorială caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie a extremităţilor cu sau fără crampe, adesea declanşată de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi. Durata acestor simptome, care de obicei regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul acestor cicluri.
Instalarea durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale sunt indicaţii, în funcţie de durata simptomelor,
pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în efectuarea mişcărilor delicate şi este o posibilă consecinţă a deficitului senzorial. Riscul apariţiei simptomelor persistente pentru doze repetate cumulative de 850 mg/m² (10 cicluri) este de aproximativ 10% şi de 20% pentru doze repetate cumulative de 1020 mg/m² (12 cicluri).
În majoritatea cazurilor, semnele şi simtomele neurologice se atenuează sau dispar complet la întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant pentru cancerul de colon, la 6 luni după întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau deloc. După o perioadă de urmărire de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au prezentat fie parestezie locală persistentă cu intensitate moderată (2,3%), fie parestezie care poate interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore după administrare şi apar adesea la expunerea la frig. De obicei acestea se manifestă sub formă de parestezie, disestezie şi hipostezie tranzitorie. Un sindrom acut de disestezie faringolaringiană apare la 1% - 2% dintre pacienţi şi este caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de detresă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi în aceste cazuri au fost administrate antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar şi în absenţa tratamentului. Prelungirea duratei perfuziei ajută la reducerea incidenţei acestui sindrom (vezi pct.
4.4). Ocazional, au fost observate şi alte simptome, inclusiv spasm mandibular/spasme musculare/contracţii musculare involuntare/mişcări musculare convulsive/mioclonie, anomalii de coordonare/tulburări ale mersului/ataxie/tulburări de echilibru, senzaţii de constricţie/presiune/disconfort/durere toracică sau faringiană. În plus, cu evenimentele menționate mai sus, pot fi asociate disfuncţii ale nervilor cranieni sau, de asemenea, pot apare evenimente izolate, cum sunt ptoza, diplopia, afonia/disfonia/răguşeala, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală/durere facială/durere oculară, scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual.
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice, cum sunt dizartria, pierderea reflexului tendinos profund şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrită optică.
Tulburări gastro-intestinale
Incidenţa la pacient (%), în funcţie de grad
| Oxaliplatină 85 mg/m² şi5 -FU/AF | Tratamentul cancerului metastatic | Tratament adjuvant |
| la fiecare 2 săptămâni | ||||||
| Toate gradele | Gr. 3 | Gr. 4 | Toate gradele | Gr. 3 | Gr. 4 | |
| Greaţă | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diaree | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Vărsături | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mucozită/Stomatită | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Este indicată prevenirea şi/sau tratamentul cu medicamente antiemetice puternice.
Diareea severă/emeza pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracilul (5-FU) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Proprietăți farmacologice - OXALIPLATIN 5mg/ml
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei.
Cod ATC: L01XA03.
Mecanism de acțiune
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2 -diaminociclohexan (“DACH” ) şi o grupare oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, Cis-[oxalato(trans-l-1,2- DACH)platină].
Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi activitate antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de cancer colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina demonstrează activitate atât in vitro cât şi in vivo asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.
Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi in vivo.
Studierea mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi nu este pe deplin elucidată, indică faptul că hidroderivaţii rezultaţi din biotrasformarea oxaliplatinei, interacţionează cu ADN-ul pentru a forma atât legături inter-, cât şi intra-catenare, rezultând întreruperea sintezei ADN-ului, ceea ce duce la efecte citotoxice şi antineoplazice.
Eficacitate și siguranță clinică
La pacienţii cu cancer colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85mg/m2 repetat la intervale de
două săptămâni) asociat cu 5-fluorouracil/acid folinic este raportată în trei studii clinice:
-
În cazul tratamentului de primă linie, într-un studiu de fază III comparativ cu 2 braţe EFC2962 au fost randomizaţi 420 de pacienţi, trataţi fie cu 5-fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=210) în monoterapie, fie cu oxaliplatină asociată cu 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=210)
-
La pacienţii trataţi anterior, într-un studiu de fază III comparativ cu trei braţe, studiul EFC4584, au fost randomizaţi 821 de pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT-11) + 5-fluorouracil/acid folinic, trataţi fie cu 5-fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=275) în monoterapie, fie cu oxaliplatină în monoterapie, fie cu oxaliplatină asociată cu 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=271)
-
În final, într-un studiu necontrolat de fază II, EFC2964 care a inclus pacienţi refractari la monoterapia cu 5-fluorouracil/acid folinic, au fost trataţi cu oxaliplatină şi 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=57) în asociere
Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 cu tratament de primă linie şi EFC4584 cu pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timp până la progresie (TPP), comparativ cu monoterapia cu
5-fluorouracil/acid folinic. În EFC 4584 efectuat la pacienţi trataţi anterior refractari, diferenţa privind supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi 5-FU/AF comparativ cu monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori statistic semnificative.
Rata de răspuns în FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
| Rata de răspuns % (IÎ=95%)Analiză ITT a controalelorradiologice independente | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatină înmonoterapie |
| Tratament de primă linieEFC2962 | 22(16-27) | 49(42-56) | NA* |
| Evaluarea răspunsului la intervale de 8 săptămâni | Valoare p = 0,0001 | ||
| Pacienţi trataţi anteriorEFC4584 | 0,7 | 11,1 | 1,1 |
| (refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) | (0,0-2,7) | (7,6-15,5) | (0,2-3,2) |
| Evaluarea răspunsului la intervalede 6 săptămâni | Valoare p <= 0,0001 | ||
| Pacienţi trataţi anteriorEFC2964(refractari la 5-FU/AF)Evaluarea răspunsului la intervale de 12 săptămâni | NA* | 23(13-36) | NA* |
NA: Nu se aplică
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia
bolii (TPP) FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
| Valoarea mediană a SFP/TPPmedianLuni (IÎ=95%)Analiză ITT a controalelorradiologice independente | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatină înmonoterapie |
| Tratament de primă linie | 6,0 | 8,2 | NA* |
| EFC2962 (SFP) | (5,5-6,5) | (7,2-8,8) | |
| Valoarea logaritmică a lui p = 0,0003 | |||
| Pacienţi trataţi anterior | |||
| EFC4584 (TPP) | 2,6 | 5,3 | 2,1 |
| (refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) | (1,8-2,9) | (4,7-6,1) | (1,6-2,7) |
| Valoarea logaritmică a lui p < 0,0001 | |||
| Pacienţi trataţi anterior | |||
| EFC2964 | NA* | 5,1 | NA* |
| (refractari la 5-FU/AF) | (3,1-5,7) | ||
NA: Nu se aplică
Valoarea mediană a supravieţuirii (SG) în studiul FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
| Valoarea mediană a SGLuni (IÎ=95%)Analiză ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatină înmonoterapie |
| Tratament de primă linie | 14,7 | 16,2 | NA* |
| EFC2962 | (13,0-18,2) | (14,7-18,2) | |
| Valoarea logaritmică a lui p = 0,12 | |||
| Pacienţi trataţi anterior | |||
| EFC4584 | 8,8 | 9,9 | 8,1 |
| (refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) | (7,3-9,3) | (9,1-10,5) | (7,2-8,7) |
| Valoarea logaritmică a lui p =0,09 | |||
| Pacienţi trataţi anterior | |||
| EFC2964(refractari la 5-FU/AF) | NA* | 10,8(9,3-12,8) | NA* |
NA: Nu se aplică
La pacienţii trataţi anterior (EFC4584), care erau iniţial simptomatici, o proporţie mai mare dintre cei trataţi cu oxaliplatină/5-fluorouracil/acid folinic au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor legate de afecţiune, comparativ cu cei trataţi doar cu 5-fluorouracil/acid folinic în monoterapie (27,7% comparativ cu 14,6% p= 0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior, nu s-a observat nicio diferenţă statistic semnificativă privind calitatea vieţii între cele două grupuri. Cu toate acestea, scorurile calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, pentru statusul global de sănătate şi durere şi mai scăzute în braţul oxaliplatinei, pentru greaţă şi vărsături. În tratamentul adjuvant, studiul comparativ MOSAIC de fază III, (EFC3313) a randomizat 2246 pacienţi (899 în stadiul II/ Duke B2 şi 1347 în stadiul III/ Duke C) trataţi, fie cu
5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675), fie cu oxaliplatină în asociere cu
5-FU/AF (FOLFOX 4 N =1123, B2/C = 451/672), ulterior rezecţiei complete a tumorii primare de
colon.
EFC 3313, 3 ani de supravieţuire fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia globală
| Braţul de tratament | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Procent -3 ani de supravieţuire fără semne de boală (IÎ=95%) | 73,3(70,6-75,9) | 78,7(76,2-81,1) |
| Riscul relativ (IÎ=95%) | 0,76(0,64-0,89) | |
| Valoarea logaritmică stratificată | p=0,0008 | |
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi pentru cel putin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în 3 ani de supravieţuire fără semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu 5-FU/AF (LV5FU2).
EFC 3313 - 3 ani de supravieţuire fără semne de boală (analiză ITT)* în funcţie de stadiul bolii
| Stadiul pacientului | Stadiul II (Duke B2) | Stadiul III (Duke C) | ||
| Braţul de tratament | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Procent-3 ani de supravieţuire fără semne de boală(IÎ=95%) | 84,3(80,9-87,7) | 87,4(84,3-90,5) | 65,8(62,2-69,5) | 72,8(69,4-76,2) |
| Riscul relativ (IÎ=95%) | 0,79(0,57-1,09) | 0,75(0,62-0,90) | ||
| Valoarea logaritmică stratificată | p=0,151 | p=0,002 | ||
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi pentru cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT)
La momentul analizei a 3 ani de supravieţuire fără semne de boală, care a fost criteriul principal final de evaluare al studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul FOLFOX4, comparativ cu 83,8 % în braţul LV5FU2. Aceasta se traduce într-o reducere globală de 10% a riscului de mortalitate în favoarea FOLFOX4, fără a atinge o semnificaţie statistică (risc relativ = 0,90).
Procentele au fost de 92,2 %, comparativ cu 92,4 % la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc relativ
= 1,01) şi 80,4 %, comparativ cu 78,1 % la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc relativ = 0,87),
pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Copii şi adolescenţi
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată pentru copii şi adolescenţi în două studii de fază I (69 de pacienţi) şi două studii de fază II (166 de pacienţi). Au fost trataţi în total 235 de copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 22 ani) cu tumori solide. Eficacitatea administrării oxaliplatinei în monoterapie la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. Ambele studii de fază II au fost oprite din cauza lipsei de răspuns a tumorii la tratament.
Absorbție și distribuție
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei ultrafiltrabile, reprezentânt un amestec al tuturor speciilor platinei nelegate, active şi inactive, după o perfuzie cu durata de două ore de oxaliplatină în doză de 130 mg/m² la intervale de trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri se prezintă după cum urmează:
Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după doze repetate de oxaliplatină cu 85 mg/m2 la intervale de două săptămâni sau cu 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni
| Doză | Cmax | ASC0-48 | ASC | t1/2α | t1/2β | t1/2γ | Vss | Cl |
| μg/ml | μg h/ml | μg h/ml | h | h | h | l | l/h | |
| 85 mg/m2 | ||||||||
| Media | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| DS | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m2 | ||||||||
| Media | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| DS | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Valorile medii ale ASC0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5 (130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, și Cl au fost determinate în ciclul 1. Valorile Cmax, ASC, ASC0-48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală. t1/2α, t 1/2β, şi t1/2γ au fost determinaţi prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).
La finalul unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea ireversibilă de globulele roşii şi plasmă face ca timpul de înjumătăţire plasmatică în aceste matrice să fie aproape de turn-over-ul natural al globulelor roşii şi albuminei serice. Timpii medii terminali de înjumătățire prin eliminare în sânge și în celulele sanguine au fost evaluați, de asemenea, în aceste două studii
(85 mg/m2 la fiecare două săptămâni sau 130 mg/m2 la fiecare trei săptămâni) și au fost de 771 de ore și, respectiv, de la 589 la 1296 de ore. Nu a fost observată nicio acumulare în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m2 la intervale de două săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul unu în această matrice. Variabilitatea interindividuală şi intraindividuală este, în general, mică.
Biotransformare
Biotransformarea in vitro este considerată a fi rezultatul degradării non-enzimatice şi nu există dovezi privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.
Oxaliplatina suferă o metabolizare extensivă la pacienţi şi niciun medicament nemodificat nu a fost detectabil în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul perfuziei de 2 ore. Câţiva produşi citotoxici de metabolizare, inclusiv speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro-DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Eliminare
Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se, în principal, în 48 de ore după
administrare.
În ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale. Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Efectul afectării renale asupra dispoziţiei oxaliplatinei a fost studiat la pacienţi cu grade diferite de insuficienţă renală. S-a administrat oxaliplatină în doză de 85 mg/m2 în grupul de control cu funcţie renală normală (CLcr > 80 ml/min, n=12) şi în grupul de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (CLcr = 50 to 80 ml/min, n=13) şi moderată (CLcr = 30 to 49 ml/min, n=11), iar în grupul de pacienţi cu insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/min, n=5) s-a administrat o doză de 65mg/m2. Expunerea mediană a fost de 9, 4, 6, respectiv 3 cicluri, iar datele farmacocinetice din ciclul 1 au fost obţinute de la 11, 13, 10, respectiv 4 pacienţi.
S-a constatat o creştere a ASC, ASC/doză a platinei în ultrafiltratul seric şi o scădere a CL şi a volumului de distribuţie total şi renal la starea de echilibru, cu agravarea insuficienţei renale mai ales în grupul (mic) de pacienţi cu insuficienţă renală severă: estimarea punctuală (90% CI) din raportul mediu estimat pentru statusul renal versus funcţia renală normală pentru ASC/doză a fost de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01), şi respectiv 4,81 (3,49, 6,64) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă.
Eliminarea oxaliplatinei este corelată semnificativ cu clearance-ul creatininei. Clearance-ul total al
platinei din ultrafiltratul seric a fost de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) şi 0,21 (0,15, 0,29) iar
pentru volumul de distribuţie la starea de echilibru, 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) şi 0,27 (0,20, 0,36) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă. Prin urmare, clearance-ul total corporal pentru platina din ultrafiltratul seric s-a redus cu 26% în insuficienţa renală uşoară, 57% în insuficienţa renală moderată, şi 79% în insuficienţa renală severă, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.
Clearance-ul renal al platinei din ultrafiltratul seric s-a redus la pacienţii cu afectare renală în proporţie de 30% în insuficienţa renală uşoară, 65% în insuficienţa renală moderată, şi 84% în insuficienţa renală severă, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.
S-a constatat creşterea timpului de înjumătăţire beta al platinei din ultrafiltratul seric, cu agravarea afectării renale, mai ales în grupul cu insuficienţă renală severă. Deşi numărul pacienţilor cu insuficienţă renală severă a fost mic, aceste date prezintă interes pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă şi trebuie avute în vedere atunci când se prescrie oxaliplatină pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identificate la speciile non-clinice (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) în cadrul studiilor cu doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul gastro-intestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă observată la animale este
concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează ADN-ului, medicamente citotoxice utilizate în tratamentul cancerului la om, cu excepţia efectelor produse la nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări electrofiziologice însoţite de fibrilaţie ventriculară letală. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind specifică câinilor nu doar datorită faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că doze similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m2) au fost bine tolerate la om. Studii preclinice utilizând neuroni senzoriali la şobolan sugerează că simptomele neurosenzoriale acute legate de oxaliplatină pot implica o interacţiune cu canalele de Na+ voltaj-dependente.
Oxaliplatina a fost mutagenă şi clastogenă în sistemele de teste la mamifere şi a produs toxicitate embrio-fetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen, deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
Proprietăți farmaceutice - OXALIPLATIN 5mg/ml
Medicamentul diluat nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie. Respectând instrucţiunile de utilizare de la pct. 6.6, oxaliplatina poate fi administrată concomitent cu acidul folinic prin intermediul unei linii de perfuzie în Y.
-
NU amestecaţi cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5-fluorouracil, preparate de acid folinic conţinând ca excipient trometamol şi săruri de trometamol ale altor substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct. 6.6).
-
NU diluaţi oxaliplatina cu soluţii saline sau alte soluţii care conţin ioni de clor (inclusiv clorură
de calciu, potasiu sau sodiu).
-
NU amestecaţi cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni privind administrarea simultană cu acid folinic).
-
NU utilizaţi echipament de perfuzare care conţine aluminiu.
2 ani.
După diluare în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea chimică şi fizică în utilizare a fost demonstrată
pentru 48 de ore la o temperatură cuprinsă între 2°C - 8°C şi pentru 24 de ore la o temperatură de
+25°C.
Din punct de vedere microbiologic, perfuzia preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai lungă de 24 ore la o temperatură cuprinsă între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
A se păstra flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
10 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă:
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacon tubular (siliconat) din sticlă incoloră de tip I de 15 ml, închis cu dop din cauciuc V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF de 20 mm şi sigilat cu o capsă din aluminiu de 20 mm de culoarea lavandei.
20 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă:
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacon tubular (siliconat) din sticlă incoloră de tip I de 20 ml, închis cu dop din cauciuc V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF de 20 mm şi sigilat cu o capsă din aluminiu de 20 mm de culoarea lavandei.
40 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă:
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacon tubular (siliconat) din sticlă incoloră de tip I de 50 ml, închis cu dop din cauciuc V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF de 20 mm şi sigilat cu o capsă din aluminiu de 20 mm de culoarea lavandei.
Mărimea ambalajului: cutie cu 1 flacon.
Instrucţiuni de utilizare/manipulare
Similar altor substanţe potenţial toxice, este necesară prudenţă la manipularea şi prepararea soluţiilor de oxaliplatină.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical, necesită toate precauţiile pentru a garanta protecţia celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie realizată de personal specializat, instruit, care cunoaşte medicamentul utilizat, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului, protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele, în conformitate cu procedurile din spital. Este necesară o zonă de preparare rezervată acestui scop. Este interzis a se fuma, mânca şi bea în această zonă.
Personalul trebuie dotat cu materiale de manipulare corespunzătoare, în special halate cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi de unică folosinţă sterile, materiale de protecţie pentru zona de lucru, recipiente şi saci de colectare pentru deşeuri.
Materiile excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu grijă.
Femeile gravide trebuie avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Orice recipient spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. Vezi capitolul de mai jos “Eliminare”.
Dacă concentratul pentru soluţie perfuzabilă de oxaliplatină intră în contact cu pielea, spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
Dacă concentratul pentru soluţie perfuzabilă de oxaliplatină intră în contact cu mucoasele, spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
Precauţii speciale pentru administrare
-
A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
-
A NU se administra nediluat.
-
Se va utiliza ca solvent numai soluţie de glucoză 5%. A NU se dilua pentru perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu sau alte soluţii care conţin cloruri.
-
A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie sau administra simultan în aceeaşi linie de perfuzie.
-
A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5-fluorouracil, preparate din acid folinic conţinând ca excipient trometamol sau cu săruri de trometamol ale altor substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta în mod negativ stabilitatea oxaliplatinei.
Instrucţiuni pentru utilizarea cu acid folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat disodic)
Oxaliplatină 85 mg/m² în soluţie perfuzabilă intravenoasă (i.v.) cu 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5%, se administrează concomitent cu acid folinic în perfuzie intravenoasă cu soluţie de glucoză 5%, pe durata a 2 până la 6 ore, utilizând o linie perfuzabilă în Y plasată imediat înaintea locului de perfuzare. Cele două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de soluţie perfuzabilă. Acidul folinic (AF) nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie izotonă de glucoză 5%, niciodată cu soluţii alcaline sau clorură de sodiu sau soluţii care conţin clorură.
Instrucţiuni pentru utilizarea cu 5-fluorouracil
Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor, adică 5-fluorouracil.
După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzie şi administraţi apoi 5-fluorouracil.
Pentru informaţii suplimentare privind administrarea simultană a altor medicamente cu oxaliplatină, consultaţi rezumatele caracteristicilor respectivelor medicamente.
Diluarea pentru perfuzia intravenoasă
Extrageţi cantitatea necesară de soluţie reconstituită din flacon(flacoane) şi apoi diluaţi cu 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină cuprinsă între nu mai puţin de 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml. Intervalul de concentraţie la care stabilitatea fizico-chimică a oxaliplatinei a fost demonstrată, este de la 0,2 mg/ml până la 2 mg/ml.
Se administrează prin perfuzie intravenoasă (i.v.).
După diluare cu soluţie de glucoză 5%, stabilitatea chimică şi fizică la utilizare a fost demonstrată de la 2°C la 8°C. Din punct de vedere microbiologic, acest preparat perfuzabil trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la o temperatură de la 2°C la 8°C, decât dacă diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie utilizate doar soluţii limpezi fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice concentrat neutilizat trebuie aruncat (vezi capitolul ”Eliminare” de mai jos .
NICIODATĂ nu trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri pentru
diluare.
Compatibilitatea soluţiei de oxaliplatină perfuzabilă a fost testată cu seturi reprezentative de perfuzie
pe bază de PVC.
Perfuzie
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hidratare anterioară.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de minimum 0,2 mg/ml, trebuie perfuzată fie într-o venă periferică, fie într-o linie vasculară centrală în decurs de 2 până la 6 ore. Când oxaliplatina este administrată în asociere cu 5-fluorouracil, perfuzia de oxaliplatină trebuie să o preceadă pe cea de 5-fluorouracil.
Eliminare
Resturile de medicament şi toate obiectele utilizate la reconstituire, diluare şi administrare, trebuie eliminate conform procedurilor standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, cu respectarea legilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.