1 Potenţa factorului VIII a fost determinată faţă de standardul internaţional OMS pentru concentrate de factor VIII.

2 Activitatea co-factorului ristocetin utilizat pentru determinarea potenţei factorului uman von Willebrand a fost determinată faţă de standardul internaţional OMS pentru factor von Willebrand în plasmă (FVW:RCo).

3 Fără stabilizator (albumină), activitatea specifică maximă la un raport de 1:1 activitate factor VIII/antigen von Willebrand este de 100 UI factor VIII/mg proteină.

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu deficitul congenital (hemofilie A) sau dobândit de factor VIII.

Tratamentul hemoragiilor la pacienţii cu boala von Willebrand cu deficit de factor VIII atunci când nu există un produs eficace specific pentru boala von Willebrand şi când tratamentul cu desmopresină (DDAVP) în monoterapie nu este eficace sau este contraindicat.

Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de hemostază.

Monitorizarea tratamentului

În timpul tratamentului se recomandă determinarea activităţii factorului VIII prin teste adecvate, pentru a se stabili dozele şi frecvenţa administrărilor. În special în cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza coagulării (activitatea plasmatică a factorului VIII). Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii având timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi şi grade de recuperare diferite. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustări în cazul pacienților subponderali sau supraponderali.

Doze

Doze în hemofilia A

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de localizarea şi severitatea hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Cantitatea de factor VIII administrată este exprimată în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale ale OMS pentru medicamente care conţin factor VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu Standardul Internaţional pentru factor VIII plasmatic).

O unitate internaţională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr- un ml de plasmă umană normală.

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 Unitate Internaţională (UI) factor VIII/kg greutate corporală creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu aproximativ 2% din activitatea normală.

Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

UI necesare de FVIII = greutate corporală (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5

Cantitatea care trebuie administrată şi frecvenţa administrărilor trebuie calculate întotdeauna în funcţie de eficacitatea clinică individuală.

Hemoragii şi intervenţii chirurgicale

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub valoarea de activitate plasmatică dată în perioada corespunzătoare.

Tabelul de mai jos poate fi utilizat ca ghid cu privire la doze în cazul episoadelor hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

În anumite cazuri (prezenţa unui titru mic de inhibitor), pot fi necesare doze mai mari decât cele determinate prin calcul, în special în ceea ce priveşte doza iniţială.

Profilaxia pe termen lung

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, formă severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg greutate corporală, la interval de 2-3 zile. În unele cazuri, în special la pacienţii tineri, pot fi necesare doze mai mari sau intervale mai mici între administrări.

Doze în boala von Willebrand

Terapia de substituţie cu Immunate pentru controlul episoadelor hemoragice urmează recomandările pentru indicaţia de hemofilie A.

Deoarece Immunate conţine o cantitate relativ mare de factor VIII comparativ cu FVW, trebuie avut în vedere că tratamentul pe termen lung poate cauza o creştere excesivă a factorului VIII:C, ducând la o creştere a riscului de tromboză.

Copii şi adolescenţi

Din cauza experienţei limitate la această grupă de pacienți, medicamentul trebuie utilizat cu precauție la copii cu vârsta sub 6 ani, care sunt expuși într-un număr limitat la medicamentele care conțin factor VIII.

Dozele pentru hemofilia A în cazul copiilor și adolescenților cu vârsta < 18 ani sunt bazate pe greutatea corporală și, prin urmare, sunt bazate în general pe aceleași indicații ca și pentru adulți. Cantitatea și frecvența de administrare trebuie corelată întotdeauna cu eficiența clinică pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4). În unele cazuri, în special la pacienţii tineri, pot fi necesare doze mai mari sau intervale mai mici între administrări.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

Immunate trebuie administrat intravenos, cu o viteză maximă de administrare care să nu depăşească 2 ml/minut.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de utilizare vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hipersensibilitate

Sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic la administrarea de Immunate. Dacă apar simptome de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat administrarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, inclusiv urticarie, urticarie generalizată, erupţie trecătoare pe piele, hiperemie facială tranzitorie, prurit, edem (inclusiv edem facial şi la nivelul pleoapelor), constricţie toracică, wheezing, dispnee, durere în piept, tahicardie, hipotensiune arterială şi anafilaxie până la şoc alergic. În caz de şoc, trebuie aplicate standardele medicale curente pentru tratamentul şocului.

Inhibitori (Pacienți cu hemofilie A)

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și

cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere, însă continuă să existe pe tot parcursul vieții, fiind totuși mai puțin frecvent.

Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod tranzitoriu sau cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod constant prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toţi pacienţii trataţi cu medicamente care conțin factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor față de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII prezenți

Evenimente cardiovasculare

În cazul pacienților cu factori de risc cardiovascular, terapia de substituție cu FVIII poate crește riscul cardiovascular.

Inhibitori (Pacienți cu boala Willebrand)

Pacienţii cu boala von Willebrand, în special de tip 3, pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) ai factorului von Willebrand. Dacă nu se ating nivelele plasmatice aşteptate de activitate a FVW:RCo sau dacă sângerarea nu este controlată cu doza corespunzătoare, trebuie efectuate teste adecvate pentru a determina dacă sunt prezenţi inhibitori ai factorului von Willebrand. Este posibil ca la pacienţii cu concentraţii crescute de inhibitori, tratamentul cu factor von Willebrand să nu fie eficace. În acest caz trebuie considerate alte opţiuni terapeutice.

Evenimente trombotice

Există un risc de apariţie a evenimentelor trombotice, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi de natură clinică sau de laborator. De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariția semnelor timpurii de tromboză. Profilaxia împotriva tromboembolismului venos trebuie instituită conform recomandărilor actuale. Deoarece Immunate conţine o cantitate relativ mare de factor VIII comparativ cu FVW, trebuie avut în vedere că tratamentul pe termen lung poate cauza o creştere excesivă a FVIII:C. La pacienţii trataţi cu Immunate se recomandă monitorizarea nivelelor plasmatice ale FVIII:C pentru e evita o creştere excesivă a concentraţiei plasmatice a FVIII:C ce poate duce la creşterea riscului de evenimente trombotice.

Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor induse de utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screeningul donărilor individuale şi rezervelor de plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi includerea în procesul de producţie a etapelor eficace pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. În ciuda acestui fapt, atunci când sunt administrate medicamente preparate din sânge uman sau plasmă umană, posibilitatea de transmitere a microorganismelor infecţioase nu poate fi exclusă în totalitate. Aceasta se aplică şi virusurilor necunoscute sau nou apărute şi altor microorganisme patogene.

Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei B (VHC) şi pentru virusuri necapsulate cum este virusul hepatitei A (VHA). Măsurile luate pot avea o valoare limitată împotriva virusurilor

necapsulate cum este parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirusul B19 poate fi gravă la gravide (infecţie fetală) şi la persoanele cu imunodeficienţă sau eritropoieză crescută (de exemplu anemie hemolitică).

Se recomandă vaccinarea adecvată (împotriva hepatitei A şi B) a pacienţilor care utilizează regulat/repetat medicamente care conţin factor VIII derivat din plasmă.

Immunate conţine izoaglutinine de grup sanguin (anti-A şi anti-B). La pacienţii cu grupa de sânge A, B sau AB poate să apară hemoliză după administrări repetate la intervale scurte de timp sau după administrarea de doze foarte mari.

Conținutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu 9,8 mg per flacon, echivalent cu 0,5% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Copii şi adolescenţi

Din cauza experienţei clinice limitate la această grupă de vârstă, medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă la copii cu vârsta sub 6 ani, care sunt expuşi într-un număr limitat la medicamentele care conţin factor VIII.

Atenționările și precauțiile enumerate sunt aplicabile atât adulților cât și copiilor și adolescenților.

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile Immunate cu alte medicamente.

Nu au fost raportate interacţiuni între medicamente care conţin factor VIII de coagulare uman şi alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii cu factor VIII cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale. Ţinând cont de apariţia rară a hemofiliei A la femei, nu există experienţă în ce priveşte utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, Immunate trebuie utilizat la gravide şi la femeile care alăptează numai dacă este absolut necesar.

Vezi pct. 4.4 pentru informaţii privind infecţia cu parvovirus B19. Nu au fost stabilite efectele Immunate asupra fertilităţii.

Nu sunt disponibile date privind efectele Immunate asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţii adverse posibile la medicamentele care conţin factor VIII derivat din plasmă umană:

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţii de hipersensibilitate sau alergice (incluzând angioedem, senzaţie de arsură sau înţepături la locul administrării, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, erupţii cutanate tranzitorii,

cefalee, urticarie, prurit, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de constricţie toracică, dispnee, parestezii, vărsături, wheezing) au fost observate rar şi,în unele cazuri, pot progresa spre anafilaxie severă (inclusiv şoc). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului în cazul apariţiei acestor simptome (vezi pct. 4.4)

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu Immunate. Apariţia acestor inhibitori, ca atare, se va manifesta printr-un răspuns clinic insuficient la tratament. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat pentru hemofilie

Pacienţii cu boala von Willebrand, în special de tip 3, foarte rar pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) ai factorului von Willebrand. În cazul formării acestor inhibitori, răspunsul clinic este unul inadecvat. Aceşti anticorpi pot apărea în asociere strânsă cu reacţii anafilactice. De aceea, pacienţii la care apar reacţii anafilactice trebuie evaluaţi în vederea detectării prezenţei inhibitorilor. În toate aceste cazuri se recomandă adresarea către un centru specializat pentru hemofilie.

Administrarea în doze mari poate determina hemoliză la pacienţii cu grupele sanguine A, B sau AB.

Pentru informaţii referitoare la siguranţă în legătură cu microorganismele patogene transmisibile, vezi pct. 4.4.

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă pentru Immunate:

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul următor este întocmit în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.

Frecvenţele au fost evaluate folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

1 O reacţie de hipersensibilizare la 329 perfuzii administrate la 5 pacienţi într-un singur studiu clinic

2 Frecvența se bazează pe studii efectuate cu medicamente care conțin FVIII, care au inclus pacienți cu hemofilie A severă. PTA = pacienți tratați anterior, PNA = pacienți netratați anterior

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.

Pot să apară evenimente tromboembolitice. Vezi pct. 4.4.

La pacienţii cu grupa de sânge A, B sau AB poate să apară hemoliza. Vezi pct. 4.4.