Terapia de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:

• Sindroame de imunodeficienţă primară cu producere scăzută de anticorpi (vezi pct. 4.4).

• Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţi cu leucemie limfocitară cronică, la care profilaxia cu antibiotice a eşuat.

• Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţi cu mielom multiplu în faza de platou, care nu au răspuns la imunizarea pneumococică.

• Hipogamaglobulinemie la pacienţi după transplant alogen de celule stem hematopoietice (TACSH).

• Boală SIDA congenitală cu infecţii bacteriene recurente. Imunomodulator la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:

  • Trombocitopenia imună primară (TIP), la pacienţi cu risc crescut de sângerare sau anterior intervenţiilor chirurgicale, în vederea corectării numărului de trombocite.

  • Sindrom Guillain Barré.

  • Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC).

  • Boala Kawasaki.

Terapia de substituţie trebuie iniţiată şi monitorizată sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul imunodeficienţelor.

Doze

Doza şi schema de administrare sunt dependente de indicaţia terapeutică.

În terapia de substituţie dozele pot fi individualizate în funcţie de proprietăţile farmacocinetice şi de răspunsul clinic. Următoarele scheme de administrare pot fi considerate ca recomandări.

Terapia de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară:

Schema de administrare se stabileşte astfel încât să se atingă o valoare a IgG (determinată înainte de doza următoare) de la cel puțin 4-5 la 6 g/l. Durata administrării trebuie să fie de cel puţin 3-6 luni de la iniţierea terapiei, până când se atinge echilibrul dorit.

Doza iniţială recomandată este de 0,4-0,8 g/kg administrată o dată, urmată de o doză de cel puţin 0,2 g/kg la intervale de trei până la 4 săptămâni.

Doza necesară pentru a se atinge valoarea de 5-6 g/l este de 0,2-0,8 g/kg şi lună. Intervalul dintre administrări după ce s-a atins starea de echilibru, variază între 3 şi 4 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice minime trebuie măsurate şi evaluate în conjuncţie cu incidenţa infecţiei. Pentru a reduce incidenţa infecţiilor poate fi necesară creşterea dozei și urmărirea de valori ţintă mai mari.

Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţi cu leucemie limfocitară cronică, la care tratamentul profilactic cu antibiotice a eşuat; hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţi cu mielom multiplu în faza de platou care nu au răspuns la imunizarea pneumococică; SIDA congenitală cu infecţii bacteriene recurente.

Doza recomandată este de 0,2-0,4 g/kg administrată la intervale de trei până la patru săptămâni.

Hipogamaglobulinemie la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice Doza recomandată este de 0,2 până la 0,4 g/kg la interval de trei până la patru săptămâni. Concentraţiile plasmatice minime trebuie menţinute peste 5 g/l.

Trombocitopenie imună primară

Există două scheme alternative de tratament:

• 0,8-1,0 g/kg administrată în prima zi; această doză mai poate fi repetată o dată în decurs de 3 zile

• 0,4 g/kg administrată zilnic, timp de două până la cinci zile. Tratamentul poate fi repetat dacă apare recidivă.

  Sindrom Guillain Barré

• 0,4 g/kg şi zi, în decurs de 5 zile.

  Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC)

  Doza iniţială: 2 g/kg în 4 zile consecutive; se recomandă administrarea dozei inițiale la fiecare 3-4 săptămâni până când beneficiu maxim este atins.

  Doza de întreținere: se va stabili de către medicul curant; se recomandă ca odată ce beneficiu maxim este atins, doza să fie redusă și frecvența de administrare ajustată până când este identificată doza minimă eficace de întreținere.

  S-a demonstrat că doza inițială este bine tolerată în până la 7 cicluri consecutive de tratament desfășurate pe o perioadă de 6 luni.

  Boala Kawasaki

  Doza recomandată este de 1,6-2,0 g/kg, fracţionată în mai multe prize, administrate într-un interval de

  două până la cinci zile sau 2,0 g/kg ca doză unică. Pacienţii trebuie să beneficieze de tratament concomitent cu acid acetilsalicilic.

  Dozele recomandate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

  Indicaţie	Doză	Frecvenţa injectărilor
  Terapie de substituţie în imunodeficienţe primare	de întreţinere: 0,2 – 0,8 g/kg	la fiecare 3 până la 4 săptămâni pentru a obţine o valoare minimă a IgG de cel puţin 5–6 g/l
  Terapia de substituţie în imunodeficienţe secundare	0,2 – 0,4 g/kg	la fiecare 3 până la 4 săptămâni pentru a obţine o valoare minimă a IgG de cel puţin 5–6 g/l
  Boală SIDA congenitală	0,2 – 0,4 g/kg	la fiecare 3 până la 4 săptămâni
  Hipogamaglobulinemie (< 4 g/l) la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice	0,2 – 0,4 g/kg	la fiecare 3 - 4 săptămâni pentru a obţine o concentraţieplasmatică minimă a IgG peste 5g/l

  • doza iniţială: 0,4 – 0,8 g/kg

  • doza

  Imunomodulare: Trombocitopenie imună primarăSindrom Guillain-BarréPolineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC)*Boala Kawasaki

  0,8–1 g/kg sau0,4 g/kg/ zi0,4 g/kg/ zi1,6–2 g/kg sau2 g/kg

  în prima zi, cu posibilitate de repetare o dată în decurs de trei ziletimp de 2 -5 zile timp de 5 zileîn 4 zile consecutive la fiecare 3-4 săptămânitrebuie ajustată în funcţie de nevoile pacientului, a se vedea mai susîn doze fracţionate timp de 2-5 zile, în asociere cu acid acetilsalicilicîntr-o singură doză, în asociere cu acidul acetilsalicilic

  • doza iniţială 2 g/kg

  • doza de menţinere

  * Doza se bazează pe doza utilizată în studiul clinic efectuat cu Ig VENA (vezi pct. 5.1).

  Grupe speciale de pacienţi

  Experienţa este limitată la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste.

  Copii şi adolescenţi

  Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi (0 – 18 ani) nu diferă faţă de cele recomandate la adulţi, deoarece dozele pentru fiecare indicaţie sunt exprimate în funcţie de greutatea corporală şi ajustate în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.

  PDIC

  Datorită rarității bolii și, prin urmare, a numărului total redus de pacienți, la copiii cu PDIC, există doar o experienţă limitată privind utilizarea imunoglobulinelor pe cale intravenoasă; prin urmare, sunt disponibile doar date din literatura de specialitate. Cu toate acestea, datele publicate sunt consecvente în a arăta că tratamentul cu IgIV este la fel de eficient la adulţi şi copii, aşa cum este cazul pentru indicaţiile stabilite pentru IgIV.

  Mod de administrare

  Pentru utilizare intravenoasă.

  Imunoglobulina umană normală trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu o viteză iniţială de administrare de 0,46 – 0,92 ml/kg şi oră (10-20 picături pe minut), timp de 20-30 minute. Dacă este bine tolerată (vezi pct. 4.4), viteza de administrare poate fi crescută treptat până la maxim 1,85 ml/kg şi oră (40 picături/minut) pentru restul soluţiei. Vezi şi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienți (vezi pct. 4.4). Hipersensibilitate la imunoglobuline umane, în special, la pacienți cu anticorpi împotriva IgA.

Acest medicament conţine ca excipient 100 mg maltoză per ml. Interferenţa maltozei în dozarea glicemiei poate duce la indicarea unei concentraţii plasmatice fals crescute a glucozei şi, în consecinţă, poate determina administrarea inadecvată de insulină, rezultând hipoglicemie care poate să pună viaţa în pericol sau letală. De asemenea, cazurile reale de hipoglicemie ar putea rămâne netratate atunci când hipoglicemia este mascată de către indicarea unei valori fals crescute a glicemiei. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.5. Pentru insuficiența renală acută a se vedea mai jos.

Anumite reacţii adverse severe pot fi asociate cu viteza de pefuzare.

Viteza de administrare recomandată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe.

Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape şi observaţi cu atenţie pentru apariţia oricăror simptome în perioada de perfuzare.

Anumite reacţii adverse pot interveni mai frecvent:

• în cazul unui debit crescut de perfuzare,

• la pacienţi cărora li se administrează imunoglobulină umană normală pentru prima dată sau în cazuri rare, când medicamentul conţinând imunoglobulină umană normală este înlocuit sau când s-a scurs mult timp de la injecţia anterioară.

  Posibile complicaţii pot fi deseori evitate asigurându-vă că pacienţii:

• nu sunt sensibili la imunoglobulina umană normală, medicamentul perfuzându-se iniţial lent (cu un debit de 0,46 - 0,92 ml/kg şi oră);

• sunt monitorizaţi cu atenţie pentru observarea apariţiei oricăror simptome pe durata perfuzării. În special, pacienţii netrataţi anterior cu imunoglobulina umană normală, pacienţii trecuţi de la un medicament IgIV alternativ sau când a trecut mult timp de la perfuzia anterioară trebuie monitorizaţi în timpul primei perfuzii şi în prima oră după prima perfuzie pentru a detecta posibile semne adverse. Toţi ceilalţi pacienţi trebuie observaţi cel puţin 20 de minute după administrare.

În cazul apariţiei reacţiilor adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia. Tratamentul necesar depinde de natura și severitatea reacţiilor adverse.

În caz de şoc, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru şoc.

La toţi pacienţii administrarea IgIV necesită:

• hidratarea adecvată înainte de inţierea perfuziei cu IgIV

• monitorizarea diurezei

• monitorizarea valorilor creatininemiei

• evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă

Hipersensibilitate

Reacţiile adevărate de hipersensibilitate sunt rare. Acestea pot interveni la pacienţii cu anticorpi anti-IgA.

Administrarea IgIV nu este indicată la pacienţii cu deficit selectiv de IgA, în cazul în care este interesat doar deficitul de IgA.

Rar, imunoglobulina umană normală poate provoca o scădere a tensiunii arteriale asociată cu reacţie anafilactică, chiar și la pacienţii care toleraseră tratamentul anterior cu imunoglobulina umană normală.

Tromboembolism

Există dovezi clinice ale asocierii administrării de IgIV cu evenimente tromboembolice cum ar fi infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral (incluzând accidentul ischemic tranzitoriu), embolismul

pulmonar şi tromboza venoasă profundă care se presupune că sunt legate de o creştere relativă a vâscozităţii sângelui prin influxul mare de imunoglobulină la pacienţii expuşi riscului. Trebuie acordată atenţie prescrierii şi perfuzării de IgIV la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru evenimente trombotice (cum ar fi vârsta avansată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau episoade trombotice, pacienţi cu tulburări trombofilice dobândite sau moştenite, pacienţi

cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţi cu hipovolemie severă şi pacienţi cu boli care măresc vâscozitatea sângelui).

La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin IgIV trebuie administrate în cea mai mică doză eficace şi cu o viteză de perfuzare minimă.

Insuficienţa renală acută

Cazuri de insuficienţă renală acută au fost raportate la pacienţi care urmează tratament cu IgIV. În cele mai multe cazuri, au fost identificaţi factori de risc cum ar fi insuficienţa renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrare concomitentă de medicamente nefrotoxice sau vârsta peste 65 de ani.

În cazul insuficienţei renale, trebuie luată în considerare întreruperea IgIV.

Deşi aceste rapoarte de disfuncţie renală şi insuficienţă renală acută au fost asociate cu utilizarea multora dintre medicamentele IgIV autorizate conţinând diverşi excipienţi cum sunt zahărul, glucoza şi

maltoza, acestea conţinând zahăr ca şi conservant s-a înregistrat o rată disproporţionată de reacţii adverse dintre toate medicamentele administrate.

La pacienţii cu risc poate fi luată în considerare administrarea i.v. de imunoglobuline care nu conţin acești excipienţi. Ig VENA conţine maltoză. (A se vedea mai sus excipienții).

La pacienţii care prezintă risc de insuficienţă renală acută, medicamentele IgIV trebuie administrate în doze şi la debite minime.

Sindromul meningitei aseptice (SMA)

S-a raportat apariţia sindromului meningitei aseptice în asociere cu tratamentul cu Ig IV.

Întreruperea tratamentului cu Ig IV a determinat ameliorarea SMA în decurs de câteva zile, fără sechele. Sindromul apare, de obicei, în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratamentul cu Ig IV.

Examinările lichidului cefalorahidian sunt frecvent pozitive la pleocitoză, până la câteva mii de celule per mm³, predominant din serii granulocitare, şi prezintă concentraţii crescute ale proteinelor, până la câteva sute de mg/dl.

SMA poate să apară mai frecvent în asociere cu tratamentul cu Ig IV în doze mari (2 g/kg).

Anemie hemolitică

Medicamentele care conţin IgIV pot avea în compoziţie anticorpi ai grupelor de sânge, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aderarea in vivo a imunoglobulinei de eritrocite, determinând o reacţie antiglobulină directă pozitivă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate să apară după administrarea intravenoasă a IgIV, ca urmare a intensificării fenomenului de sechestrare a eritrocitelor. Pacienţii cărora li se administrează IgIV trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor clinice şi simptomelor de hemoliză (vezi pct.4.8).

Interferenţă cu testele serologice

După injectarea imunoglobulinei, creşterea tranzitorie a titrului de anticorpi transferaţi pasiv în sângele pacienţilor poate determina rezultate fals pozitive ale testelor serologice.

Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu anumite teste serologice pentru determinarea anticorpilor eritrocitari de exemplu testul antiglobulinic direct (TAD, testul Coombs direct).

Agenţi infecţioşi transmisibili

Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, testarea individuală a donaţiilor şi a rezervelor de plasmă pentru identificarea markerilor specifici ai infecţiei şi includerea unor etape eficace în procesul tehnologic pentru inactivarea/eliminarea virusurilor.

În ciuda acestui fapt, când sunt administrate medicamente preparate din sânge şi plasmă umană, posibilitatea transmiterii agenţilor infecţioşi nu poate fi exclusă complet. Aceasta se aplică şi virusurilor necunoscute sau recent apărute precum şi altor agenţi patogeni.

Măsurile adoptate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, VHB, VHC şi pentru virusurile neîncapsulate VHA.

Măsurile adoptate pot avea valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate cum ar fi parvovirusul B19.

Experienţa clinică reconfirmă lipsa transmiterii hepatitiei A sau a parvovirusului B19 prin intermediul imunoglobulinelor şi se presupune, de asemenea, că o contribuţie importantă la siguranţa împotriva virusurilor o are conţinutul de anticorpi.

Este recomandat insistent ca la fiecare administrare a IG VENA unui pacient, să fie înregistrat numele şi numărul de serie al medicamentului pentru a menţine o legătură între pacient şi seria medicamentului.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt necesare măsuri specifice sau monitorizare pentru copii și adolescenți.

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate

Administrarea de imunoglobuline poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat cum sunt vaccinurile rujeolic, parotiditic, rubeolic şi varicelic pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi cel mult 3 luni. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului poate persista până la un an. De aceea, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.

Testarea glicemiei

Unele tipuri de sisteme de testare a glicemiei (de exemplu, sistemele care utilizează metode care se bazează pe glucozo-dehidrogenază piroloquinolin-quinonă (GDH-PQQ) sau pe glucoză- dye -oxidoreductază) pot interpreta în mod fals maltoza (100 mg/ml) conţinută în IG VENA drept glucoză. Acest lucru poate duce la indicarea unei concentraţii plasmatice fals crescute a glucozei în perioada perfuzării şi timp de încă 15 ore de la terminarea acesteia şi, în consecinţă, poate determina administrarea inadecvată de insulină, care poate duce la hipoglicemie care poate pune viaţa în pericol sau chiar letală. De asemenea, în cazul în care hipoglicemia veridică este mascată printr-o valoare fals crescută a glicemei, cazurile reale de hipoglicemie ar putea rămâne netratate. În consecinţă, atunci când se utilizează IG VENA sau alte medicamente administrate parenteral care conţin maltoză, măsurarea glicemiei trebuie realizată cu ajutorul unei metode bazată pe determinarea specifică a glucozei.

Informaţiile sistemului de testare a glicemiei, incluzând testele tip strip, trebuie analizate cu atenţie, pentru a stabili dacă sistemul este adecvat pentru utilizare în cazul în care se administrează parenteral medicamente care conţin maltoză. Pentru orice nelămuriri, vă rugăm să luaţi legătura cu producătorul sistemului de testare pentru glicemie, pentru a stabili dacă este adecvat pentru utilizare în cazul în care se administrează parenteral medicamente care conţin maltoză.

Copii şi adolescenţi

Deși nu au fost efectuate studii specifice de interacțiune la copii și adolescenți, nu sunt de așteptat diferențe între adulți și copii.

Sarcina

Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate şi, de aceea, trebuie administrat cu precauţie la femeile gravide şi la cele care alăptează. A fost demonstrat că medicamentele care conţin IgIV traversează placenta, în concentraţii crescătoare după trimestrul al treilea.

Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii sau asupra fătului şi nou-născutului.

Alăptarea

Imunoglobulinele sunt excretate în lapte şi pot contribui la protecţia neonatală faţă de germenii patogeni care au ca poartă de intrare mucoasa.

Fertilitatea

Experienţa clinică cu imunoglobuline indică faptul că nu sunt anticipate efecte nocive asupra fertilităţii.

Unele reacţii adverse asociate cu IG VENA pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă reacţii adverse în timpul tratamentului trebuie să aştepte ca acestea să dispară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranţă

Ocazional, pot apărea reacţii adverse precum frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgii, hipotensiune arterială şi durere lombară moderată.

Rareori imunoglobulinele umane normale pot provoca o reducere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar atunci când pacientul nu a manifestat nicio hipersensibilitate la administrarea precedentă.

După administrarea de imunoglobulină umană normală, s-au observat cazuri de meningită aseptică reversibilă şi cazuri rare de reacţii cutanate tranzitorii. Au fost observate la pacienţi reacţii de hemoliză reversibilă, în special la cei cu grupele de sânge A, B şi AB. Rareori, după administrarea unor doze mari de IgIV, se poate dezvolta o anemie hemolitică ce necesită transfuzii (vezi şi pct. 4.4).

S-au observat creşteri ale creatininemiei şi/sau insuficienţă renală acută.

Foarte rar: Reacţii tromboembolice cum sunt infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, embolia pulmonară şi tromboza venoasă profundă.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferați).

Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Nu existe date solide privind frecvenţa reacţiilor adverse rezultate din studii clinice.

Următoarele informaţii se bazează pe experiența după punerea pe piață:

Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) în studiul clinic PDIC cu Ig VENA (756 doze IG VENA administrate în timpul studiului)

Pentru siguranţa din punct de vedere al transmiterii agenţilor infecţioşi, vezi pct. 4.4. Copii şi adolescenţi

Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi să fie aceleaşi ca la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii care prezintă risc, incluzând pacienţii vârstnici sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.

Nu este de așteptat nicio diferență la copii și adolescenți (0-18 ani).