Klabax este indicat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 12 ani.

Klabax este indicat pentru tratamentul infecțiilor cauzate de microorganisme sensibile. Indicațiile includ:

• Faringită bacteriană

• Otită medie acută

• Sinuzită bacteriană acută

• Exacerbarea bacteriană acută a bronșitei cronice

• Pneumonie ușoară până la moderată dobândită din comunitate

• Infecții cutanate și ale țesuturilor moi, de severitate ușoară până la moderată, de exemplu, foliculită, celulită și erizipel.

  Trebuie să se ia în considerare îndrumările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.

Pacienţi copii cu vârsta sub 12 ani

Au fost efectuate studii clinice cu suspensie de claritromicină pentru utilizare pediatrică la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 12 ani. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze suspensie de claritromicină pentru utilizare pediatrică.

Doze recomandate și scheme de administrare:

Durata obișnuită a tratamentului este cuprinsă între 5 și 10 zile, în funcție de agentul patogen implicat și de severitatea afecțiunii. Doza zilnică recomandată de Klabax 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală la copii este indicată în tabelul de mai jos și se bazează pe o schemă de administrare de 7,5 mg/kg de două ori pe zi, până la o doză maximă de 500 mg de două ori pe zi.

DOZE LA COPII

*Doza la copiii < 8 kg trebuie ajustată per kg greutate corporală: 0,3 ml/kg, de două ori pe zi (aproximativ 7,5 ml/kg de două ori pe zi)

Insuficiență renală

La copiii cu un clearance al creatininei sub 30 ml/minut/1,73 m², doza de claritromicină trebuie redusă la jumătate, la 7,5 mg/kg pe zi.

Administrarea nu trebuie continuată pe o perioadă mai lungă de 14 zile la acești pacienți. Mod de administrare

Înainte de administrare, granulele trebuie reconstituite cu apă până când formează o suspensie de culoare albă până la alb-gălbui.

Pentru administrarea după reconstituire se utilizează o seringă pentru administrare orală. Suspensia trebuie agitată bine înainte de fiecare utilizare.

Klabax poate fi administrat fără legătură cu mesele, deoarece alimentele nu afectează gradul de biodisponibilitate.

Klabax trebuie administrat de două ori pe zi, așa cum se recomandă în tabelul de mai sus. Dozele trebuie administrate la interval de 12 ore.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitatea la substanța activă, la alte antibiotice macrolide sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină și alcaloizi de ergot (de exemplu, ergotamină sau dihidroergotamină), întrucât poate cauza toxicitate la ergot (vezi pct. 4.5).

Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină și midazolam pe cale orală (vezi pct. 4.5).

Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină și oricare dintre următoarele substanțe active: astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă și terfenadină, întrucât poate duce la prelungirea intervalului QT și la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrată la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT (prelungire a intervalului QT congenitală sau dobândită, documentată) sau de aritmie cardiacă ventriculară, inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Este contraindicată administrarea concomitentă cu ticagrelor sau ranolazină.

Administrarea concomitentă de claritromicină și lomitapidă este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Claritromicina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA-reductazei (statine) care sunt metabolizați extensiv de izoenzima CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină) din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

La fel ca în cazul altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată la pacienții care utilizează colchicină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrată pacienților cu tulburări electrolitice (hipopotasemie sau hipomagneziemie din cauza riscului de prelungire a intervalului QT).

Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienții cu insuficiență hepatică severă combinată cu insuficiență renală.

Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină femeilor gravide fără a evalua atent beneficiile și riscurile, mai ales în primele trei luni de sarcină (vezi pct. 4.6).

Claritromicina se metabolizează în principal la nivel hepatic. Prin urmare, este necesară precauție atunci când se administrează acest antibiotic la pacienți cu insuficiență hepatică.

Este necesară precauție și atunci când se administrează claritromicină la pacienți cu insuficiență renală moderată până la severă (vezi pct.4.2).

Disfuncție hepatică, incluzând creșterea enzimelor hepatice și hepatită hepatocelulară și/sau colestatică, cu sau fără icter, a fost raportată la tratamentul cu claritromicină. Această disfuncție hepatică poate fi severă și este de obicei reversibilă. S-au raportat cazuri de insuficiență hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienți să fi avut o boală hepatică preexistentă sau să fi utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacienții trebuie sfătuiți să oprească tratamentul și să ia legătura cu medicul dacă apar semne și simptome de boală hepatică, cum sunt anorexie, icter, urină de culoare închisă, prurit sau abdomen sensibil la atingere.

Colita pseudomembranoasă a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, incluzând macrolidele, iar severitatea poate varia de la ușoară până la cu risc vital. Diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, incluzând claritromicina, iar severitatea poate varia de la diaree ușoară până la colită letală. Tratamentul cu medicamente antibacteriene modifică flora normală a colonului, putând duce la proliferarea excesivă a C. difficile. DACD trebuie luată în considerare la toți pacienții care prezintă diaree în urma utilizării antibioticelor. Sunt necesare antecedente medicale detaliate, întrucât a fost raportată apariția DACD în interval de două luni de la administrarea medicamentelor antibacteriene. Prin urmare, trebuie să se aibă în vedere încetarea tratamentului cu claritromicină, indiferent de indicație. Trebuie efectuate teste microbiologice și trebuie inițiat un tratament adecvat. Trebuie evitate medicamentele care inhibă peristaltismul.

Au existat raportări după punerea pe piață privind toxicitatea la colchicină în urma utilizării concomitente a claritromicinei și colchicinei, în special la persoane vârstnice, unele cazuri apărând la pacienți cu insuficiență renală. La câțiva dintre acești pacienți au fost raportate decese (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea concomitentă a claritromicinei cu colchicina (vezi pct. 4.3).

Se recomandă precauție la administrarea concomitentă a claritromicinei și triazolobenzodiazepinelor, cum sunt triazolam și midazolam administrat pe cale intravenoasă sau bucofaringiană (vezi pct. 4.5).

Reacții cardiovasculare

Intervalul QT prelungit reflectând efectele asupra repolarizării cardiace care creează riscul de apariție a aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor, a fost observat în cazul tratamentului cu macrolide, inclusiv claritromicină (vezi pct. 4.8). Datorită riscului crescut de prelungire a intervalului QT și a aritmiilor ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), utilizarea claritromicinei este contraindicată: la pacienții care iau oricare dintre următoarele medicamente astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă și terfenadină; la pacienții cu hipokaliemie; și la pacienții cu antecedente de prelungire QT sau aritmie cardiacă ventriculară (vezi pct. 4.3).

În plus, claritromicina trebuie utilizată cu precauție în cele ce urmează;

• Pacienți cu boală arterială coronariană, insuficiență cardiacă severă, tulburări ale conducerii impulsurilor cardiace sau bradicardie relevantă din punct de vedere clinic.

• Pacienți care utilizează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT altele decât medicamentele contraindicate.

Studiile epidemiologice care investighează riscul apariției unor reacții adverse cardiovasculare asociate cu macrolidele au arătat rezultate variabile. Unele studii observaționale au identificat un risc rar pe termen scurt de aritmie, infarct miocardic și mortalitate cardiovasculară asociată cu macrolidele, inclusiv claritromicina. Luarea în considerare a acestor constatări trebuie pusă în balanță cu beneficiile tratamentului la prescrierea claritromicinei.

Pneumonie: având în vedere rezistența emergentă a Streptococcus pneumoniae la macrolide, este importantă efectuarea testelor de sensibilitate atunci când se prescrie claritromicină pentru pneumonia dobândită din comunitate. În cazul pneumoniei dobândite din spital, claritromicina trebuie utilizată în combinație cu alte antibiotice adecvate.

Infecții cutanate și ale țesuturilor moi de severitate ușoară până la moderată: aceste infecții sunt cel mai frecvent cauzate de Staphylococcus aureus și Streptococcus pyogenes, ambele putând fi rezistente la macrolide. Prin urmare, este importantă efectuarea testelor de sensibilitate. În cazurile în care nu se pot utiliza antibioticele beta-lactamice (de exemplu, alergii), alte antibiotice, cum este clindamicina, pot fi medicamentul de primă intenție. În prezent, se consideră că macrolidele au un rol în anumite cazuri de infecții cutanate și ale țesuturilor moi, cum sunt cele cauzate de Corynebacterium minutissimum, acneea vulgară, erizipel, și în situații în care nu se poate utiliza tratamentul cu penicilină.

În cazul reacțiilor de hipersensibilitate acute severe, cum sunt anafilaxia, reacțiile adverse cutanate severe (RACS) (de exemplu, pustuloza exantematoasă generalizată acută (PEGA), sindromul Stevens- Johnson, necroliza epidermică toxică și erupțiile cutanate la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)), tratamentul cu claritromicină trebuie încetat imediat și trebuie inițiat de urgență tratamentul adecvat.

Claritromicina trebuie utilizată cu precauție atunci când se administrează concomitent cu medicamente care induc enzimele citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori  ai  HMG-CoA-reductazei  (statine): este contraindicată utilizarea concomitentă de claritromicină cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3). Este necesară precauție la prescrierea claritromicinei concomitent cu alte statine. Rabdomioliza a fost raportată la pacienții cărora li s-au administrat concomitent claritromicină și statine. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele de miopatie.

În situațiile în care nu se poate evita utilizarea concomitentă a claritromicinei cu statine, se recomandă prescrierea celei mai mici doze disponibile de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine care nu depinde de metabolizarea prin intermediul CYP3A (de exemplu, fluvastatină) (vezi pct. 4.5).

Medicamente hipoglicemiante orale/insulină: utilizarea concomitentă a claritromicinei cu medicamente hipoglicemiante orale (cum este sulfonilureea) și/sau insulină poate duce la hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante  orale: există un risc de hemoragie gravă și creșteri semnificative ale raportului internațional normalizat (INR) și ale timpului de protrombină în cazul administrării concomitente a claritromicinei cu warfarină (vezi pct. 4.5). INR și timpii de protrombină trebuie monitorizați frecvent atunci când pacienților li se administrează concomitent claritromicină și anticoagulante orale.

Se recomandă precauție atunci când se administrează concomitent claritromicină și anticoagulante orale cu acțiune directă precum dabigatran, rivaroxaban și apixaban, în special la pacienții cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.5).

Utilizarea pe termen lung poate, ca și în cazul altor antibiotice, să ducă la colonizarea cu un număr mare de bacterii și fungi nesensibile. Dacă apar suprainfecții, trebuie inițiat tratamentul adecvat.

De asemenea, trebuie acordată atenție posibilității rezistenței încrucișate între claritromicină și alte medicamente macrolide, precum și lincomicina și clindamicina.

Sucroză (zahăr)

Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții cu diabet zaharat.

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză- galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Aspartam

Acest medicament conține 1 mg aspartam per fiecare 5 ml, care este echivalent cu 0,2 mg/ml. Poate fi dăunător la persoanele cu fenilcetonurie. Nu sunt disponibile date non-clinice sau clinice pentru a evalua utilizarea aspartamului la sugarii cu vârsta sub 12 săptămâni.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 5 ml de suspensie, adică practic „nu conține sodiu”.

Utilizarea următoarelor substanțe active este strict contraindicată din cauza posibilității unor efecte severe ale interacțiunii substanțelor active:

Astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă şi terfenadină

Au fost raportate concentrații plasmatice crescute de cisapridă la pacienții cărora li s-au administrat concomitent claritromicină și cisapridă. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT și la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor. Au fost observate efecte similare la pacienții care utilizează concomitent claritromicină și pimozidă (vezi pct. 4.3).

A fost raportat faptul că macrolidele afectează metabolizarea terfenadinei, ducând la concentrații plasmatice crescute de terfenadină, care au fost asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-un studiu efectuat la 14 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de claritromicină și terfenadină a dus la creșterea de 2 până la 3 ori a concentrației serice a metabolitului acid al terfenadinei și la prelungirea intervalului QT, care nu a determinat niciun efect detectabil clinic. Au fost observate efecte similare în cazul administrării concomitente a astemizolului și a altor macrolide.

Lomitapidă

Administrarea concomitentă de claritromicină și lomitapidă este contraindicată din cauza potențialului de creștere semnificativă a transaminazelor (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi de ergot

Raportările de după punerea pe piață indică faptul că administrarea concomitentă de claritromicină cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută la ergot, caracterizată prin vasospasm și ischemia extremităților și a altor țesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu alcaloizi de ergot (vezi pct. 4.3).

Midazolam pe cale orală

În urma administrării concomitente de midazolam cu comprimate de claritromicină (500 mg de două ori pe zi), aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) pentru midazolam a crescut de 7 ori, după administrarea orală de midazolam. Este contraindicată administrarea concomitentă de midazolam pe cale orală cu claritromicină (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA-reductazei (statine)

Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3), întrucât aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 și tratamentul concomitent cu claritromicină crește concentrațiile plasmatice ale acestora, crescând riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Au existat raportări de rabdomioliză la pacienții care au utilizat claritromicină concomitent cu aceste statine. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe perioada curei de tratament.

Trebuie manifestată precauție în cazul prescrierii claritromicinei concomitent cu statine. În situațiile în care nu se poate evita utilizarea concomitentă a claritromicinei cu statine, se recomandă prescrierea celei mai mici doze recomandate de statină. Se poate lua în considerare utilizarea unei statine care nu depinde de metabolizarea prin intermediul CYP3A (de exemplu, fluvastatină). Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele de miopatie.

Efectul altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai CYP3A (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Aceasta poate duce la concentrații subterapeutice de claritromicină, determinând o eficacitate scăzută. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale inductorului CYP3A, care pot fi crescute din cauza inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi și informațiile referitoare la medicament relevante pentru inhibitorul CYP3A4 administrat). Administrarea concomitentă a rifabutinei și claritromicinei a dus la creșterea concentrațiilor serice de rifabutină și scăderea concentrațiilor serice de claritromicină, asociate unui risc crescut de uveită.

Se știe sau se suspectează că următoarele substanțe active afectează concentrațiile circulante de claritromicină. Poate fi necesară ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în considerare a unor tratamente alternative.

Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină și rifapentină

Inductorii puternici ai metabolizării prin intermediul citocromului P450, cum sunt efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină și rifapentină, pot accelera metabolizarea claritromicinei, prin urmare scăzând concentrațiile plasmatice de claritromicină și crescându-le pe cele ale 14-OH-claritromicinei, un metabolit care este și el activ microbiologic. Întrucât activitățile microbiologice ale claritromicinei și 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic dorit poate fi afectat în cazul administrării concomitente de claritromicină și inductori enzimatici.

Etravirină

Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etravirină, totuși, concentrația metabolitului activ, 14-OH-claritromicină, a fost crescută. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă față de complexul Mycobacterium avium (MAC), activitatea per ansamblu împotriva acestui agent patogen poate fi modificată; prin urmare, trebuie luate în considerare alternative la terapia cu claritromicină în tratamentul MAC.

Fluconazol

Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg pe zi și claritromicină 500 mg de două ori pe zi la 21 voluntari sănătoși a dus la creșteri ale valorii minime a concentrațiilor plasmatice la starea de echilibru ale claritromicinei (Cmin) și ale ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) de 33%, respectiv 18%. Concentrațiile la starea de echilibru ale metabolitului activ 14-OH-claritromicină nu au fost afectate semnificativ de administrarea concomitentă a fluconazolului. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.

Ritonavir

Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de ritonavir 200 mg o dată la opt ore și claritromicină 500 mg o dată la 12 ore a dus la o inhibare marcată a metabolizării claritromicinei. Cmax a claritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% și ASC a crescut cu 77% în cazul administrării concomitente de ritonavir. S-a observat o inhibare practic completă a formării de 14-OH-claritromicină. Pe baza indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la pacienții cu funcție renală normală nu ar trebui să fie necesară reducerea dozei. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală trebuie avute în vedere următoarele ajustări ale dozei: la pacienții cu clearance-ul creatininei ClCr cuprins între 30 și 60 ml/minut, doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. La pacienții cu ClCr

< 30 ml/minut, doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%. Dozele de claritromicină de peste 1 g/zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.

Ajustări similare ale dozei trebuie luate în considerare la pacienții cu funcție renală redusă atunci când este utilizat ritonavir ca potențator farmacocinetic cu alți inhibitori de protează HIV, inclusiv atazanavir și saquinavir (a se vedea pct. de mai jos, Interacțiuni medicamentoase bidirecționale).

Efectul claritromicinei asupra altor medicamente

Interacțiuni mediate de CYP3A

Administrarea concomitentă de claritromicină, despre care se știe că inhibă CYP3A, și un medicament metabolizat în principal de către CYP3A, poate fi asociată cu creșteri ale concentrațiilor substanței active, care poate crește sau prelungi atât efectele terapeutice, cât și reacțiile adverse ale medicamentului administrat concomitent.

Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienții cărora li se administrează substraturi CYP3A astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă și terfenadină din cauza riscului de prelungire QT și aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsade de puncte (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea claritromicinei este, de asemenea, contraindicată cu alcaloizi de ergot, midazolam oral, inhibitori de HMG CoA reductază metabolizați în principal de CYP3A4 (de exemplu lovastatină și simvastatină), colchicină, ticagrelor și ranolazină (vezi pct. 4.3).

Este necesară precauție dacă claritromicina este administrată concomitent cu alte medicamente cunoscute a fi substraturi ale enzimei CYP3A, mai ales dacă substratul CYP3A are o marjă de siguranță îngustă (de exemplu, carbamazepina) și/sau substratul este extensiv metabolizat de către această enzimă. La pacienții la care se administrează concomitent claritromicină poate fi luată în considerare ajustarea dozelor și, atunci când este posibil, la pacienții tratați concomitent cu claritromicină se impune monitorizarea îndeaproape a concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A.

Medicamente sau clase de substanțe active cunoscute sau suspectate a fi metabolizate de aceeași izoenzimă CYP3A (dar această listă nu este exhaustivă): alprazolam, carbamazepină, cilostazol, ciclosporină, disopiramidă, ibrutinib, metilprednisolon, midazolam (intravenos), omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină, rivaroxaban, apixaban), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapină), chinidină, rifabutină, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam și vinblastină.

Substanțele active care interacționează prin mecanisme similare, dar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoina, teofilina și valproatul.

Antiaritmice

Au existat raportări după punerea pe piață privind torsada vârfurilor apărută la utilizarea concomitentă de claritromicină și chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente, se impune monitorizare electrocardiografică pentru depistarea prelungirii intervalului QT. Concentrațiile serice de chinidină și disopiramidă trebuie monitorizate în timpul tratamentului concomitent cu claritromicină.

De asemenea, au fost existat raportări de hipoglicemie după punerea pe piață la administrarea concomitentă de claritromicină și disopiramidă. Prin urmare, glicemia trebuie monitorizată în cazul administrării concomitente de claritromicină și disopiramidă.

Medicamente hipoglicemiante orale/Insulină

Atunci când claritromicina este utilizată concomitent cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida și repaglinida, poate fi implicată inhibarea enzimei CYP3A de către claritromicină și poate să apară hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.

Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD)

AOAD dabigatran este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Rivaroxaban și apixaban sunt metabolizate prin CYP3A4 și sunt, de asemenea, substraturi pentru gp-P. Se recomandă precauție atunci când se administrează concomitent claritromicină și acești agenți, în special la pacienții cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.4).

Omeprazol

Claritromicina (500 mg la interval de 8 ore) a fost administrată concomitent cu omeprazol (40 mg pe zi) la subiecți adulți sănătoși. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru pentru omeprazol au fost crescute (Cmax, ASC0-24 și t1/2 au crescut cu 30%, 89% și respectiv 34%), în cazul administrării concomitente cu claritromicină. Valoarea medie pe 24 ore a pH-ului gastric a fost de 5,2 atunci când omeprazolul a fost administrat în monoterapie și de 5,7 atunci când omeprazolul a fost administrat concomitent cu claritromicină.

Sildenafil, tadalafil și vardenafil

Fiecare dintre acești inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puțin în parte, de CYP3A, iar CYP3A poate fi inhibat de claritromicina administrată concomitent. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil ar duce, probabil, la creșterea expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil și vardenafil atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu claritromicină.

Teofilină, carbamazepină

Rezultatele studiilor clinice indică existența unei creșteri modeste, dar semnificative statistic (p ≤ 0,05), a concentrațiilor circulante de teofilină sau de carbamazepină atunci când oricare dintre aceste medicamente au fost administrate concomitent cu claritromicină. Poate fi necesar a se lua în considerare reducerea dozei.

Tolterodină

Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul izoformei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-un subgrup al populației care nu prezintă izoforma CYP2D6, calea de metabolizare identificată este prin CYP3A. În acest subgrup al populației, inhibarea CYP3A duce la concentrații serice de tolterodină semnificativ mai mari. Poate fi necesară o reducere a dozei de tolterodină în prezența inhibitorilor de CYP3A, cum este claritromicina, la grupa de pacienți slabi metabolizatori ai CYP2D6.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)

Atunci când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 2,7 ori în urma administrării intravenoase de midazolam. Dacă midazolamul este administrat concomitent, pe cale intravenoasă, cu claritromicină, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru a permite ajustarea dozei. Administrarea bucofaringiană a

substanței active midazolam, care poate evita eliminarea presistemică a substanței active, va duce probabil la o interacțiune similară celei observate după administrarea intravenoasă, comparativ cu administrarea pe cale orală a midazolamului. Aceleași măsuri de precauție trebuie să se aplice, de asemenea, altor benzodiazepine metabolizate de CYP3A, inclusiv triazolamul și alprazolamul. Pentru benzodiazepinele care nu sunt dependente de CYP3A pentru eliminare (temazepan, nitrazepam, lorazepam), este improbabilă o interacțiune importantă semnificativă clinic cu claritromicina.

Au existat raportări după punerea pe piață de interacțiuni medicamentoase și de efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, somnolență și confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină și triazolam. Este sugerată monitorizarea pacientului pentru efecte farmacologice crescute asupra SNC.

Alte interacțiuni medicamentoase

Hidroxiclorochina și clorochina

Claritromicina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cărora li se administrează medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QT cu potențial de a induce aritmie cardiacă, de ex. hidroxiclorochina și clorochina.

Colchicină

Colchicina este un substrat atât pentru CYP3A, cât și pentru transportorul de eflux glicoproteina-P (gp- P). Claritromicina și alte macrolide sunt cunoscute ca inhibitori ai CYP3A și gp-P. Când claritromicina și colchicina sunt administrate concomitent, inhibarea gp-P și/sau CYP3A de către claritromicină poate duce la creșterea expunerii la colchicină (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Digoxină

Digoxina este considerată un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina-P (gp-P). Claritromicina este un inhibitor cunoscut al gp-P. Când claritromicina și digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gp-P de către claritromicină poate duce la creșterea expunerii la digoxină. De asemenea, în cadrul supravegherii după punerea pe piață au fost raportate valori crescute ale concentrațiilor plasmatice de digoxină la pacienții tratați cu claritromicină și digoxină concomitent. Unii pacienți au prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea la digoxină, inclusiv aritmii potențial letale. Concentrațiile serice de digoxină trebuie monitorizate cu atenție în timp ce pacienții sunt tratați cu digoxină și claritromicină simultan.

Zidovudină

Administrarea orală simultană a comprimatelor de claritromicină și zidovudină la pacienții adulți infectați cu HIV poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale zidovudinei la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să interfereze cu absorbția de zidovudină atunci când aceasta din urmă este administrată simultan pe cale orală, această interacțiune poate fi evitată în mare parte prin eșalonarea administrării dozelor de claritromicină și zidovudină, pentru a permite un interval de 4 ore între fiecare medicament. Această interacțiune nu apare la pacienții copii și adolescenți infectați cu HIV la care se administrează claritromicină sub formă de suspensie concomitent cu zidovudină sau dideoxinozină. Această interacțiune este puțin probabilă atunci când claritromicina este administrată prin perfuzie intravenoasă.

Fenitoină și valproat

Au existat raportări spontane sau publicate de interacțiuni ale inhibitorilor CYP3A, inclusiv claritromicina, cu substanțe active care nu sunt considerate a fi metabolizate de CYP3A (de exemplu, fenitoină și valproat). Sunt recomandate determinări ale concentrațiilor serice pentru aceste medicamente atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creșteri ale concentrațiilor plasmatice.

Interacțiuni medicamentoase bidirecționale

Atazanavir

Atât claritromicina, cât și atazanavirul sunt substraturi și inhibitori ai CYP3A și există dovezi ale unei interacțiuni medicamentoase bidirecționale. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de

două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creștere de 2 ori a expunerii la claritromicină și o scădere de 70% a expunerii la 14-OH-claritromicină, cu o creștere de 28% a ASC pentru atazanavir. Pe baza indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la pacienții cu funcție renală normală nu este necesară reducerea dozei. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/minut), doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. La pacienții cu clearance- ul creatininei < 30 ml/minut, doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%, utilizând o formă farmaceutică corespunzătoare de claritromicină. Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitori de protează.

Blocante ale canalelor de calciu

Se recomandă precauție în ceea ce privește administrarea concomitentă de claritromicină și blocante ale canalelor de calciu metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem), din cauza riscului de hipotensiune arterială. Concentrațiile plasmatice ale claritromicinei, precum și ale blocantelor canalelor de calciu pot crește pe seama interacțiunii. Au fost observate hipotensiune arterială, bradiaritmii și acidoză lactică la pacienții tratați concomitent cu claritromicină și verapamil.

Itraconazol

Atât claritromicina, cât și itraconazolul sunt substraturi și inhibitori ai CYP3A, ceea ce duce la o interacțiune medicamentoasă bidirecțională. Claritromicina poate crește concentrațiile plasmatice de itraconazol, în timp ce itraconazolul poate crește concentrațiile plasmatice de claritromicină. Pacienții care utilizează itraconazol concomitent cu claritromicină trebuie monitorizați cu atenție pentru semne sau simptome ale efectului farmacologic crescut sau prelungit.

Saquinavir

Atât claritromicina, cât și saquinavirul sunt substraturi și inhibitori ai CYP3A și există dovezi ale unei interacțiuni medicamentoase bidirecționale. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) și saquinavir (capsule moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoși a dus la valori ale ASC și Cmax ale saquinavir la starea de echilibru cu 177% și de 187% mai mari decât cele observate în cazul administrării de saquinavir în monoterapie. Valorile ASC și Cmax pentru claritromicină au fost cu aproximativ 40% mai mari decât cele observate în cazul administrării de claritromicină în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când cele două medicamente sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp, în dozele/formele farmaceutice studiate. Observațiile din studiile privind interacțiunile medicamentoase utilizând forma farmaceutică de capsule moi pot să nu fie reprezentative pentru efectele observate în cazul administrării de saquinavir sub formă de capsule. Observațiile din studiile privind interacțiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir în monoterapie pot să nu fie reprezentative pentru efectele observate cu tratamentul cu saquinavir/ritonavir. Atunci când saquinavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie luate în considerare efectele potențiale ale ritonavirului asupra claritromicinei (vezi pct. de mai sus: „Ritonavir”).

Pacientele care utilizează contraceptive orale trebuie avertizate că, dacă manifestă diaree, vărsături sau metroragie, există riscul de absență a efectului contraceptiv.

Sarcina

Siguranța utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Pe baza rezultatelor variabile obținute în studiile efectuate pe animale și pe baza experienței la oameni, posibilitatea reacțiilor adverse asupra dezvoltării embriofetale nu poate fi exclusă. În câteva studii observaționale în cadrul cărora s-a evaluat expunerea la claritromicină în timpul primului și celui de-al doilea trimestru de sarcină s-a raportat un risc crescut de pierdere a sarcinii comparativ cu neutilizarea niciunui antibiotic sau utilizarea altui antibiotic în aceeași perioadă. Studiile epidemiologice disponibile cu privire la riscul de malformații congenitale majore la utilizarea de macrolide (inclusiv claritromicină) în timpul sarcinii prezintă rezultate contradictorii.

Prin urmare, nu se recomandă utilizarea în timpul sarcinii fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile.

Alăptarea

Claritromicina este excretată în laptele uman în cantități mici. Se estimează că un sugar alăptat exclusiv cu lapte matern ar primi circa 1,7% din doza de claritromicină ajustată în funcție de greutatea mamei. Prin urmare, este posibilă apariția diareei și infecțiilor fungice la nivelul mucoaselor la sugarii alăptați natural, astfel încât poate fi necesară întreruperea alăptării. Trebuie luată în calcul posibilitatea de sensibilizare. Beneficiile tratamentului pentru mamă trebuie comparate cu riscul potențial pentru sugar.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul claritromicinei asupra fertilității la om. La șobolani, datele limitate disponibile nu indică efecte asupra fertilității.

Nu sunt disponibile date privind efectul claritromicinei asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie luat în considerare potențialul de apariție a amețelilor, vertijului, confuziei și dezorientării, cauzate de medicament, înainte ca pacienții să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

1. Rezumatul profilului de siguranță

   Cele mai frecvente și comune reacții adverse asociate cu claritromicina, atât la adulți, cât și la copii, sunt reprezentate de durere abdominală, diaree, greață, vărsături și tulburări ale gustului. Aceste reacții adverse sunt de obicei ușoare în intensitate și sunt în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru antibioticele macrolide (vezi pct. b de la pct 4.8).

   Nu a existat o diferență semnificativă a incidenței acestor reacții adverse gastro-intestinale în timpul studiilor clinice între grupa de pacienți cu infecții micobacteriene preexistente și grupa de pacienți fără infecții micobacteriene preexistente.

2. Rezumatul reacțiilor adverse, sub formă de tabel

   Următorul tabel prezintă reacții adverse raportate în studiile clinice și din experiența după punerea pe piață, asociate cu claritromicina sub formă de comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere pentru soluție injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită și comprimate cu eliberare modificată.

   Reacțiile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu claritromicina sunt prezentate în funcție de aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) și cu frecvență necunoscută (reacții adverse din experiența după punerea pe piață; nu poate fi estimată din datele disponibile).

   În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității, atunci când gravitatea a putut fi evaluată.

   Aparate, sisteme și organe	Foarte frecvente≥ 1/10	Frecvente≥ 1/100 și< 1/10	Mai puțin frecvente≥ 1/1000 și < 1/10	Cu frecvență necunoscută* (care nu poate fi estimată din dateledisponibile)
   Infecții și infestări			Celulită1, candidoză,gastroenterită2, infecții3, infecții vaginale	Colităpseudomembranoasă, erizipel
   Tulburărihematologice și limfatice			Leucopenie, neutropenie4, trombocitemie3, eozinofilie4	Agranulocitoză, trombocitopenie

   Aparate, sisteme și organe	Foarte frecvente≥ 1/10	Frecvente≥ 1/100 și< 1/10	Mai puțin frecvente≥ 1/1000 și < 1/10	Cu frecvență necunoscută* (care nu poate fi estimată din dateledisponibile)
   Tulburări ale sistemuluiimunitar			Reacție anafilactoidă1, hipersensibilitate	Reacție anafilactică, angioedem
   Tulburărimetabolice și de nutriție			Anorexie, scădere a apetitului alimentar
   Tulburări psihice		Insomnie	Anxietate, nervozitate3	Tulburare psihotică, stare de confuzie5, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinații, viseanormale, manie
   Tulburări alesistemului nervos		Disgeuzie, cefalee	Pierdere a conștienței1,diskinezie1, amețeală, somnolență5, tremor	Convulsii, ageuzie,parosmie, anosmie, parestezii
   Tulburări acustice și vestibulare			Vertij, hipoacuzie, tinitus	Surditate
   Tulburări cardiace			Stop cardiac1, fibrilație atrială1, interval QT prelungit peelectrocardiogramă, extrasistole1, palpitații	Torsada vârfurilor, tahicardieventriculară, fibrilație ventriculară
   Tulburărivasculare		Vasodilatație1		Hemoragie
   Tulburări respiratorii,toracice și mediastinale			Astm bronșic1, epistaxis2, embolie pulmonară1
   Tulburări gastro- intestinale		Diaree, vărsături, dispepsie,greață, durere abdominală	Esofagită1,boală de reflux gastroesofagian2, gastrită, proctalgie2, stomatită,glosită, distensieabdominală4, constipație, xerostomie, eructații,flatulență	Pancreatită acută, modificare a culorii limbii,modificări ale culorii dinților
   Tulburări hepatobiliare		Rezultate anormale ale testelorfuncționale hepatice	Colestază4, hepatită4, creștere a valorii serice a alanin aminotransferazei, creștere a valorii serice a aspartat aminotransferazei, creștere a valorii serice agama‑glutamiltransferazei4	Insuficiență hepatică, icter hepatocelular

   Aparate, sisteme și organe	Foarte frecvente≥ 1/10	Frecvente≥ 1/100 și< 1/10	Mai puțin frecvente≥ 1/1000 și < 1/10	Cu frecvență necunoscută* (care nu poate fi estimată din dateledisponibile)
   Afecțiunicutanate și ale țesutului subcutanat		Erupție cutanată tranzitorie, hiperhidroză	Dermatită buloasă1, prurit, urticarie, erupție cutanată maculo-papulară3	Reacții adverse cutanate severe (RACS) (de exemplu, pustulozăexantematoasăgeneralizată acută (PEGA), sindrom Stevens-Johnson,necroliză epidermică toxică, erupțiecutanată la medicament cu eozinofilie șisimptome sistemice (DRESS), acnee
   Tulburări musculo-scheletice și ale țesutuluiconjunctiv			Spasme musculare3, rigiditate musculo- scheletică1, mialgie2	Rabdomioliză2,6, miopatie
   Tulburări renaleși ale căilor urinare			Creștere a creatininemiei 1, creștere a uremiei 1	Insuficiență renală, nefrită interstițială
   Tulburărigenerale și la nivelul locului de administrare	Flebită la nivelul locului de injectare1	Durere la nivelul locului de injectare1, inflamație la nivelul locului deinjectare1	Stare generală de rău4, pirexie3, astenie, durere toracică4, frisoane4,oboseală4
   Investigații diagnostice			Modificări ale raportului albumină/globulină1, creștere a fosfatazei alcaline sanguine4,Creștere a lactat dehidrogenazei sanguine4	Creșterea raportului normalizatinternațional (INR), timp de protrombină prelungit, culoareanormală a urinei

   1 Reacții adverse raportate numai pentru forma farmaceutică de concentrat pentru soluție perfuzabilă

   2Reacții adverse raportate numai pentru forma farmaceutică de comprimate cu eliberare prelungită

   3 Reacții adverse raportate numai pentru forma farmaceutică de granule pentru suspensie orală

   4 Reacții adverse raportate numai pentru forma farmaceutică de comprimate cu eliberare imediată

   5,6 Vezi pct. c)

   * Întrucât reacțiile adverse sunt raportate voluntar de către o populație cu o mărime incertă, nu este mereu posibil să se estimeze în mod fiabil frecvența sau să se stabilească o relație cauzală cu expunerea la medicament. Expunerea pacientului este estimată a fi mai mare de 1 miliard de zile de tratament/pacient pentru claritromicină.

3. Descrierea reacțiilor adverse selectate

   Flebita la nivelul locului de injectare, durerea la nivelul locului de injectare și inflamația la nivelul locului de injectare sunt specifice pentru claritromicina sub forma farmaceutică cu administrare intravenoasă.

   În unele raportări de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibrați, colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 și 4.4).

   Au existat raportări după punerea pe piață de interacțiuni medicamentoase și de efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, somnolență și confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină și triazolam. Se sugerează monitorizarea pacientului pentru efecte farmacologice crescute asupra SNC (vezi pct. 4.5).

   Au fost raportate cazuri rare de prezență în scaun a comprimatelor cu eliberare modificată de claritromicină (ER), multe dintre ele apărând la pacienții cu tulburări gastrointestinale anatomice (inclusiv ileostomie sau colostomie) sau funcționale, cu tranzit gastrointestinal cu timp scurtat. În câteva raportări, au apărut reziduuri de comprimate în contextul diareei. Se recomandă ca pacienții care au prezentat reziduuri de comprimate în scaun și nu au avut nicio îmbunătățire a stării lor să fie trecuți la tratamentul cu o altă formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu, suspensie) sau la terapia cu un alt antibiotic.

   Grupe speciale de pacienți: Reacții adverse la pacienții imunocompromiși (vezi pct. e).

4. Copii și adolescenți

   Au fost efectuate studii clinice cu claritromicină sub formă de suspensie pentru utilizare pediatrică la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 12 ani. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze claritromicină sub formă de suspensie pentru utilizare pediatrică.

   Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii se așteaptă să fie aceleași ca în cazul adulților.

5. Alte grupe speciale de pacienți

Pacienți imunocompromiși

La pacienții cu SIDA și la alți pacienți imunocompromiși tratați cu dozele mai mari de claritromicină pe perioade lungi de timp pentru infecții micobacteriene, a fost adesea dificil să se distingă evenimentele adverse posibil asociate cu administrarea claritromicinei de semnele de boală de fond cauzată de virusul imunodeficienței umane (HIV) sau de boli intercurente.

La pacienții adulți, cele mai frecvente reacții adverse raportate la pacienții tratați cu doze zilnice totale de claritromicină de 1000 mg și de 2000 mg ale au fost: greață, vărsături, tulburări ale gustului, durere abdominală, diaree, erupție cutanată tranzitorie, flatulență, cefalee, constipație, tulburări de auz, creșteri ale transaminazei glutamice oxaloacetice serice (SGOT) și ale transaminazei glutam piruvice serice (SGPT). Evenimentele suplimentare raportate cu frecvență scăzută au inclus dispnee, insomnie și xerostomie. Incidențele au fost comparabile la pacienții tratați cu claritromicină 1000 mg și 2000 mg, dar reacțiile au fost, în general, de aproximativ 3-4 ori mai frecvente la pacienții la care s-au administrat doze zilnice totale de 4000 mg de claritromicină.

La acești pacienți imunocompromiși, evaluările valorilor de laborator au fost efectuate prin analiza acestor valori situate în afara valorilor anormale grave (de exemplu, limita superioară sau inferioară extremă) pentru testul specific. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% până la 3% din pacienții la care s-a administrat claritromicină 1000 mg sau 2000 mg zilnic au prezentat valori anormale crescute marcate ale SGOT și SGPT și număr scăzut anormal de leucocite și trombocite. Un procent mai mic de pacienți din aceste două grupuri tratate cu doze diferite a prezentat, de asemenea, valori crescute ale azotului ureic în sânge. Incidențe ușor crescute ale valorilor anormale pentru toți parametrii, cu excepția leucocitelor au fost observate la pacienții la care s-a administrat claritromicină 4000 mg zilnic.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr.48, sector 1

București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Raportările au indicat că se poate aștepta ca ingestia unor cantități mari de claritromicină să producă simptome gastro-intestinale. Un pacient care a avut antecedente de tulburare bipolară a ingerat 8 g de claritromicină și a prezentat alterare a stării mintale, comportament paranoid, hipokaliemie și hipoxemie.

Reacțiile adverse care însoțesc supradozajul trebuie tratate prin eliminarea promptă a substanței active neabsorbite și prin măsuri de susținere. Similar altor macrolide, nu se preconizează o modificare apreciabilă a concentrației plasmatice a claritromicinei prin hemodializă sau dializă peritoneală.