Tratamentul şi profilaxia hemoragiei la pacienţii cu hemofilie tip B (deficit congenital de factor IX). BeneFIX poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei.
Monitorizarea tratamentului

În timpul tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a valorilor concentraţiilor plasmatice ale factorului IX, cu rol orientativ în stabilirea dozei care trebuie administrată şi a frecvenţei perfuziilor. Răspunsul la administrarea de factor IX variază de la un pacient la altul, ceea ce demonstrează că timpul de înjumătăţire plasmatică şi indicele de recuperare sunt diferiţi între indivizi. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustări la pacienţii sub- şi supraponderali. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, în mod deosebit, este indispensabilă monitorizarea cu precizie a tratamentului de substituţie prin intermediul testelor de coagulare (activitatea factorului IX plasmatic).

La utilizarea unui test de coagulare într-o singură etapă in vitro pe baza timpului de tromboplastină (aPTT) pentru determinarea activităţii factorului IX în probele de sânge ale pacienţilor, rezultatele activităţii factorului IX plasmatic pot fi afectate semnificativ, atât de tipul reactivului aPTT, cât şi de standardul de referinţă utilizat în cadrul testului. Acest aspect are o importanţă deosebită, mai ales în cazul schimbării laboratorului şi/sau reactivilor utilizaţi în cadrul testului.

Doze

Doza şi durata tratamentului de substituţie depind de gradul de severitate al deficitului de factor IX, de localizarea şi gravitatea hemoragiei, precum şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor IX administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt definite în conformitate cu standardul în vigoare al OMS privind medicamentele care conţin factor IX. Activitatea plasmatică a factorului IX este exprimată fie procentual (corespunzător plasmei umane normale), fie în unităţi internaţionale (corespunzător unui standard internaţional privind factorul IX plasmatic).

O unitate internaţională (UI) de activitate a factorului IX este echivalentă cu cantitatea de factor IX dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratament la nevoie

Calcularea dozei necesare de BeneFIX poate fi făcută pe baza faptului că administrarea unei unităţi de activitate a factorului IX pe kg duce la creşterea valorii concentraţiei plasmatice de factor IX circulant, în medie cu 0,8 UI/dl (interval de la 0,4 la 1,4 UI/dl), la pacienţii cu vârsta ≥ 12 ani (informaţii suplimentare la pct. 5.2).

Doza necesară se determină cu ajutorul următoarei formule:

Exemplu: pentru un indice de recuperare de 0,8 UI/dl, formula este:

Cantitatea care trebuie administrată şi frecvenţa de administrare trebuie determinate întotdeauna pe baza eficacităţii clinice, pentru fiecare pacient în parte.

În cazul evenimentelor de tip hemoragic enumerate mai jos, nivelul de activitate a factorului IX nu trebuie să scadă sub valorile date ale nivelului de activitate plasmatică (în % din valoarea normală sau în UI/dl), în intervalul de timp corespunzător. Datele din tabelul de mai jos pot fi utilizate ca referinţă pentru stabilirea dozelor în episoadele hemoragice şi în intervenţiile chirurgicale:

Profilaxie

BeneFIX poate fi administrat în tratamentul profilactic de lungă durată împotriva hemoragiilor la pacienţii cu forme de hemofilie B. În cadrul unui studiu clinic privind profilaxia secundară de rutină, valoarea medie a dozei pentru pacienţii trataţi anterior (PTA) a fost de 40 UI/kg (interval de la 13 la 78 UI/kg), la intervale de 3 până la 4 zile.

În unele cazuri, în special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale mai scurte pentru administrarea dozelor sau doze mai mari.

Copii şi adolescenţi

Există documentaţie limitată pentru tratamentul la nevoie şi chirurgical la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta sub 6 ani trataţi cu BeneFIX.

Doza medie (± deviaţia standard) pentru profilaxie a fost 63,7 (±19,1) UI/kg administrată la intervale de 3 până la 7 zile. La pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale mai scurte pentru administrarea dozelor sau doze mai mari. Utilizarea de FIX pentru profilaxia de rutină la 22 pacienţi evaluabili a fost 4607 (± 1849) UI/kg pe an şi 378 (± 152) UI/kg pe lună.

Trebuie efectuată o monitorizare atentă a activităţii factorului IX plasmatic, în funcţie de indicaţia clinică, precum şi o calculare a parametrilor farmacocinetici cum sunt indicele de recuperare şi timpul de înjumătăţire plasmatică, pentru a putea face o ajustare corespunzătoare a dozelor.

Pacienţi vârstnici

Studiile clinice efectuate cu BeneFIX nu au inclus un număr suficient de subiecţi cu vârsta de 65 ani şi peste, pentru a determina dacă aceştia răspund la tratament în mod diferit faţă de subiecţii mai tineri. Similar oricărui pacient care urmează tratament cu BeneFIX, alegerea dozei la pacientul vârstnic trebuie să se facă în mod individualizat.

Mod de administrare

BeneFIX se administrează în perfuzie intravenoasă, după reconstituirea pulberii liofilizate pentru soluţie injectabilă cu soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,234% (vezi pct. 6.6).

BeneFIX trebuie administrat cu o viteză mică de perfuzie. În cele mai multe cazuri s-a utilizat o viteză de perfuzie de până la 4 ml pe minut. Viteza de administrare trebuie determinată în funcţie de gradul de confort al pacientului.

Dacă apare orice reacţie de hipersensibilitate suspectată care se consideră că este legată de administrarea BeneFIX, viteza cu care este administrată perfuzia trebuie scăzută sau perfuzia trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8).

Aglutinarea eritrocitelor în tub/seringă

S-au raportat cazuri de aglutinare a eritrocitelor în tubul/seringa de administrare a BeneFIX. Nu s-au raportat reacţii adverse asociate acestui fenomen. Pentru a reduce la minim posibilitatea aglutinării, este important să se limiteze cantitatea de sânge care intră în tub. Sângele nu trebuie să pătrundă în seringă. Dacă se observă aglutinarea eritrocitară în tub/seringă, trebuie eliminate toate aceste materiale (tub, seringă şi soluţia de BeneFIX), iar administrarea trebuie reluată cu un nou set.

Perfuzie continuă

Administrarea în perfuzie continuă nu a fost aprobată şi nu este recomandată (vezi şi pct. 4.4 şi 6.6). Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente cunoscute de reacţii alergice la proteine de hamster.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Pacienţii pot lipi una dintre etichetele adezive de pe flacon pentru a documenta numărul lotului în jurnalul lor sau pentru raportarea oricăror reacţii adverse.

Hipersensibilitate

Este posibilă apariţia reacţiilor de hipersensibilitate de tip alergic la administrarea BeneFIX. Medicamentul conţine urme de proteine de hamster. La utilizarea medicamentelor care conţin factor IX, inclusiv BeneFIX, au apărut reacţii de tip anafilactic/anafilactoid care pot pune viaţa în pericol. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi asupra semnelor precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, incluzând respiraţia dificilă, dispneea, tumefierile, urticaria, urticaria generalizată, pruritul, senzaţia de constricţie toracică, bronhospasm, laringospasm, wheezing, hipotensiunea arterială, vedere înceţoşată şi anafilaxia.

În unele cazuri, aceste reacţii au evoluat către anafilaxie severă. În cazul apariţiei şocului, trebuie aplicate standardele medicale aflate în vigoare în ceea ce priveşte tratamentul şocului. În cazul reacţiilor alergice severe, trebuie luate în considerare opţiuni alternative de tratament hemostatic.

Inhibitori

Apariţia inhibitorilor este un eveniment mai puţin frecvent la pacienţii trataţi anterior (PTA) cu medicamente care conţin factor IX. Deoarece unul dintre PTA trataţi cu BeneFIX a dezvoltat un inhibitor cu grad mic de reactivitate însă relevant din punct de vedere clinic, iar experienţa în ceea ce priveşte antigenicitatea factorului IX recombinant este încă limitată, pacienţii trataţi cu BeneFIX trebuie atent monitorizaţi pentru a depista apariţia inhibitorilor de factor IX care sunt titraţi în unităţi Bethesda, prin utilizarea testelor biologice corespunzătoare.

Literatura de specialitate a consemnat cazuri de corelare a apariţiei inhibitorului de factor IX cu apariţia de reacţii alergice. De aceea, pacienţii care prezintă reacţii alergice trebuie evaluaţi pentru a se depista apariţia unui inhibitor de factor IX. Trebuie avut în vedere faptul că pacienţii care prezintă inhibitori ai factorului IX pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor anafilactice la administrările ulterioare de factor IX. Informaţiile preliminare sugerează existenţa unei posibile legături între prezenţa de mutaţii majore prin deleţie cromozomială a genei factorului IX şi riscul crescut de formare a inhibitorilor sau de apariţie a reacţiilor acute de hipersensibilizare. Pacienţii cunoscuţi ca având mutaţii majore prin deleţie cromozomială a genei factorului IX trebuie supravegheaţi atent pentru a se putea observa semnele şi simptomele reacţiilor acute de hipersensibilizare, în special pe durata fazelor iniţiale de expunere la medicament.

Datorită riscului de reacţii alergice la administrarea de concentrate de factor IX, primele administrări ale acestor medicamente trebuie efectuate în conformitate cu aprecierile clinice ale medicului curant şi în unităţi medicale care pot asigura îngrijirea medicală adecvată a reacţiilor alergice.

Tromboza

Cu toate că BeneFIX conţine numai factor IX, este recunoscut faptul că există un risc de tromboză şi coagulare intravasculară diseminată (CID). Întrucât utilizarea concentratelor complexe de factor IX a fost asociată, în experienţa clinică, cu apariţia complicaţiilor de tip tromboembolic, utilizarea medicamentelor care conţin factor IX poate implica un pericol potenţial la pacienţii care prezintă semne de fibrinoliză şi la cei cu coagulare intravasculară diseminată (CID). Din cauza riscului potenţial de complicaţii de tip tromboembolic, atunci când se administrează acest medicament la pacienţii cu boală hepatică, la cei aflaţi în perioada post-operatorie, la nou-născuţi sau la pacienţii care prezintă risc de fenomene trombotice sau de CID, trebuie iniţiată o supraveghere clinică a semnelor precoce de tromboză şi de coagulopatie consumptivă, cu ajutorul testelor biologice adecvate. În fiecare din aceste situaţii, beneficiul tratamentului cu BeneFIX trebuie evaluat comparativ cu riscul de apariţie a acestor complicaţii.

Siguranţa şi eficacitatea administrării BeneFIX în perfuzie continuă nu au fost stabilite (vezi şi pct. 4.2 şi 4.8). După punerea pe piaţă a medicamentului s-au raportat evenimente trombotice, incluzând sindromul de venă cavă superioară (VCS) care poate pune viaţa în pericol la nou-născuţii în stare

critică, cărora li s-a administrat perfuzie continuă cu BeneFIX printr-un cateter venos central (vezi şi pct. 4.8).

Evenimentele cardiovasculare

La pacienţii cu factori de risc cardiovascular existenţi, tratamentul de substituţie cu FIX poate creşte riscul cardiovascular.

Sindromul nefrotic

S-a raportat apariţia sindromului nefrotic ca urmare a încercării de inducere a toleranţei imune la pacienţii cu hemofilie B care prezentau inhibitori ai factorului IX şi antecedente de reacţii alergice. Siguranţa şi eficacitatea utilizării BeneFIX pentru inducerea toleranţei imune nu au fost stabilite.

Grupe speciale de pacienţi

Studiile clinice efectuate cu BeneFIX nu au furnizat date suficiente în ceea ce priveşte tratamentul pacienţilor netrataţi anterior (PNA).

Conţinutul de sodiu

După reconstituire, BeneFIX conţine 0,2 mmol sodiu (4,6 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”. În funcţie de greutatea pacientului şi dozele de BeneFIX, pacienţilor li se pot administra mai multe flacoane. Trebuie să se ţină cont de acest aspect dacă pacientul urmează o dietă cu conţinut scăzut de sodiu.

Nu s-au raportat interacţiuni ale produselor pe bază de factor IX de coagulare uman (rADN) cu alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii asupra funcţiei de reproducere la animale cu factorul IX. Dată fiind frecvenţa mică de apariţie a hemofiliei B la femei, nu există experienţă în ceea ce priveşte utilizarea factorului IX în timpul sarcinii şi a alăptării. De aceea, factorul IX nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării decât dacă acest lucru este indicat în mod precis.

Nu s-a stabilit efectul BeneFIX asupra fertilităţii.

BeneFIX nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului de siguranţă

S-au observat reacţii de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi usturime la locul perfuziei, frisoane, hiperemie facială, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de constricţie toracică, furnicături, vărsături, wheezing) care pot, în unele cazuri, să progreseze până la anafilaxie severă (inclusiv şoc). În unele cazuri, aceste reacţii au progresat până la anafilaxie severă şi au apărut în strânsă asociere temporală cu apariţia inhibitorilor de factor IX (vezi şi pct. 4.4). S-a raportat apariţia sindromului nefrotic ca urmare a încercării de inducere a toleranţei imune la pacienţii cu hemofilie B care prezentau inhibitori ai factorului IX şi antecedente de reacţii alergice.

S-au observat cazuri foarte rare de apariţie a anticorpilor la proteinele de hamster, cu reacţii de hipersensibilitate asociate.

Pacienţii cu hemofilie B pot dezvolta anticorpi de neutralizare (inhibitori) ai factorului IX. Dacă apar asemenea inhibitori, aceasta se va manifesta printr-un răspuns clinic insuficient. În asemenea cazuri, este recomandat să se apeleze la un centru specializat de tratare a cazurilor de hemofilie.

Există un risc potenţial de episoade tromboembolice în urma administrării de medicamente care conţin factor IX, vezi pct. 4.4.

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Tabelul prezentat mai jos este conform cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (în funcţie de aparat, sistem sau organ şi de termenul preferat). Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul listează reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii trataţi anterior şi cele identificate din utilizarea după punerea pe piaţă. Frecvenţele se bazează pe toate evenimentele adverse emergente la tratament de orice etiologie, din studii clinice grupate efectuate la 224 subiecţi.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii alergice/de hipersensibilizare

Dacă apare orice reacţie de hipersensibilitate suspectată care se consideră că este legată de administrarea BeneFIX, vezi pct. 4.4.

Apariţia inhibitorului

Un inhibitor cu grad mic de reactivitate însă relevant din punct de vedere clinic a fost detectat la 1 din cei 65 pacienţi trataţi cu BeneFIX (incluzând un număr de 9 pacienţi care au participat numai la studiul privind intervenţiile chirurgicale) care au primit anterior medicamente derivate din plasmă. Acest pacient a putut continua tratamentul cu BeneFIX fără să înregistreze creşteri ale nivelului de inhibitor faţă de nivelurile anterioare sau episoade de anafilaxie (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Reacţiile alergice pot apărea mai frecvent la copii decât la adulţi.

Există date insuficiente pentru a furniza informaţii privind frecvenţa inhibitorului la PNA (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-au raportat simptome de supradozaj la administrarea medicamentelor care conţin factor de coagulare IX recombinant.