TALOSAN 50 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - TALOSAN 50mg
-
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 – 18 ani (vezi pct. 5.1).
-
Tratamentul bolii renale la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5 g/zi, ca parte a unui tratament antihipertensiv (vezi pct. 5.1).
-
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice la pacienţi adulţi, atunci când tratamentul cu inhibitori ai ECA nu este considerat adecvat datorită incompatibilităţii, în special datorită tusei, sau contraindicaţiei. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă care au fost stabilizaţi sub tratament cu un inhibitor al ECA nu trebuie să înlocuiască acest tratament cu losartan. Pacienţii trebuie să prezinte o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40% şi trebuie să fie stabilizaţi sub tratamentul insuficienţei cardiace cronice (vezi pct. 5.1).
-
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi hipertensivi adulţi cu hipertrofie ventriculară stângă documentată prin EKG (vezi pct. 5.1).
Hipertensiune arterială
Pentru majoritatea pacienţilor doza uzuală de atac şi de întreţinere este de 50 mg o dată pe zi. Efectul antihipertensiv maxim este atins la 3-6 săptămâni după iniţierea tratamentului. Unii pacienţi pot obţine un beneficiu suplimentar prin creşterea dozei la 100 mg o dată pe zi (dimineaţa).
Talosan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive, în special cu diuretice (de exemplu hidroclorotiazidă) (vezi pct. 5.1).
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5 g/zi
Doza uzuală de atac este de 50 mg o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale doza poate fi crescută la 100 mg o dată pe zi, începând de la o lună după iniţierea tratamentului. Talosan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici şi medicamente cu acţiune centrală) precum şi în asociere cu insulină sau alte medicamente antidiabetice orale utilizate în mod frecvent (de exemplu sulfonilureice, glitazone şi inhibitori de glucozidază) (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Doza uzuală de atac a Talosan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este de 12,5 mg o dată pe zi. În general, doza trebuie crescută la intervale săptămânale (de exemplu 12,5 mg zilnic, 25 mg zilnic, 50 mg zilnic, 100 mg zilnic, până la doza maximă zilnică de 150 mg), în funcţie de toleranţa pacientului (vezi pct. 5.1).
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă documentată prin EKG
Doza uzuală de atac este de 50 mg Talosan o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale, trebuie adăugată o doză mică de hidroclorotiazidă şi/sau doza de Talosan trebuie crescută la 100 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de populaţie
Utilizarea la pacienţi cu depleţie a volumului intravascular:
Pentru pacienţi cu depleţie a volumului intravascular (de exemplu cei trataţi cu doze mari de diuretice) trebuie luată în considerare o doză de atac de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi hemodializaţi:
La pacienţi cu insuficienţă renală şi la pacienţi hemodializaţi nu este necesară ajustarea dozei iniţiale.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică:
În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică trebuie luată în considerare administrarea unei doze mai mici. Nu există experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. De aceea losartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi mai puţin de 6 ani
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea administrării losartanului la copii cu vârsta între 6 luni şi mai puţin de 6 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nici o recomandare privind doza.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6-18 ani
Pentru pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza recomandată este de 25 mg o dată pe zi la pacienţi cu greutatea >20 până la <50 kg. (În cazuri excepţionale doza poate fi crescută până la maxim 50 mg o dată pe zi). Doza trebuie ajustată în funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale.
La pacienţi >50 kg doza uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În cazuri excepţionale doza poate fi ajustată până la maxim 100 mg o dată pe zi. Dozele zilnice de peste 1,4 mg/kg (sau peste 100 mg) nu au fost studiate la pacienţii pediatrici.
Losartanul nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece sunt disponibile date limitate la aceste grupuri de pacienţi.
Nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min / 1,73 m2, deoarece nu există date disponibile (vezi şi pct. 4.4).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copii cu insuficienţă hepatică (vezi şi pct. 4.4). Utilizarea la vârstnici
Deşi ar trebui luată în considerare începerea tratamentului cu doze de 25 mg la pacienţii cu vârsta
peste 75 ani, ajustarea dozei nu este în general necesară la vârstnici.
Mod de administrare
Comprimatele de losartan trebuie înghiţite cu un pahar cu apă. Comprimatele de losartan pot fi administrate cu sau fără alimente.
Pentru acest medicament nu este posibilă obţinerea dozelor de 12,5 mg şi 25 mg losartan şi aceste doze pot fi asigurate de alte medicamente.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 4.4 şi 6.1. Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
Insuficienţă hepatică severă.
Administrarea concomitentă a Talosan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 5.1).
Hipersensibilitate
Edem angioneurotic. Pacienţii cu edem angioneurotic în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după prima doză şi după creşterea dozei, poate să apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau sodiu după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea administrării losartan sau trebuie utilizată o doză de atac mai mică (vezi pct. 4.2). Acest lucru este, de asemenea, aplicabil la copii cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani.
Dezechilibru electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc frecvent şi trebuie corectate. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie, incidenţa hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan comparativ cu grupul placebo (vezi pct. 4.8). De aceea, valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului precum şi clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie, în special pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu un clearance al creatininei între 30-50 ml/ min trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu losartan de diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu şi substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică ce demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze mai mici la pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică. Nu există experienţă terapeutică privind administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea, losartanul nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Losartanul nu este recomandat la copii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină, au fost raportate modificări ale funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în mod particular, la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă). Ca şi în cazul altor medicamente care afectează sistemul
renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice, aceste modificări ale funcţiei renale putând fi reversibile la întreruperea tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Losartanul nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min/1,73 m2 deoarece nu există date disponibile (vezi şi pct. 4.2).
Funcţia renală trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu losartan deoarece se poate deteriora.
Acest lucru este valabil în special când losartanul este administrat în prezenţa altor condiţii (febră, deshidratare) care pot duce la deteriorarea funcţiei renale.
S-a observat că utilizarea concomitentă de losartan şi inhibitori ai ECA deteriorează funcţia renală. De aceea utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct.4.5).
Transplant renal
Nu există experienţă la pacienţii care au suferit recent un transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu aldosteronism primar nu vor răspunde în general la medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, utilizarea comprimatelor cu losartan nu este recomandată.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Ca şi în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţi cu afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate duce la infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, există - ca şi în cazul altor medicamente ce acţionează asupra sistemul renină-angiotensină - un risc de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală (deseori acută).
Există o experienţă terapeutică insuficientă privind administrarea losartanului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă asociată cu insuficienţă renală severă, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV NYHA) precum şi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice care pun viaţa în pericol. De aceea, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupuri de pacienţi.
Losartanul trebuie utilizat cu precauţie în combinaţie cu un betablocant (vezi pct. 5.1).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii suferind de stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Sarcina
Tratamentul cu losartan nu trebuie început în timpul sarcinii. În afară de cazul în care continuarea tratamentului cu losartan este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să devină gravide trebuie să fie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.6).
Alte atenţionări şi precauţii
Aşa cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Alte medicamente antihipertensive pot creşte acţiunea hipotensivă a losartanului. Utilizarea concomitentă cu alte medicamente care induc hipotensiune arterială ca reacţie adversă (cum sunt: antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen, amifostin), poate creşte riscul de hipotensiune arterială.
Losartanul este metabolizat predominant pe calea citocromului P450 (CYP) 2C9 în metabolitul activ carboxiacid. Într-un studiu clinic s-a constatat că fluconazol (inhibitor al CYP2C9) scade expunerea la metabolitul activ cu aproximativ 50%. S-a observat că tratamentul concomitent al losartanului cu rifampicină (inductor al enzimelor de metabolizare) a determinat o reducere cu 40% a concentraţiei plasmatice a metabolitului activ. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestui efect. În cazul tratamentului concomitent cu fluvastatină (inhibitor slab al CYP2C9) nu s-a constatat nicio diferenţă privind expunerea.
Ca şi în cazul altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea concomitentă a altor medicamente care reţin potasiu (de exemplu diuretice care economisesc potasiu: amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte valorile potasiului (de exemplu heparină), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu pot duce la creşterea potasiului seric. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor serice ale litiului şi toxicitate. Cazuri foarte rare au fost, de asemenea, raportate la administrarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II. Administrarea asociată a litiului cu losartan trebuie realizată cu prudenţă. În cazul în care această combinaţie se dovedeşte a fi esenţială, în timpul utilizării concomitente se recomandă monitorizarea valorilor litiului seric.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare şi AINS non-selective), efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţie renală redusă preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 5.1).
Sarcina
Nu este recomandată utilizarea losartanului în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului. Deşi nu există date epidemiologice controlate despre riscul administrării inhibitorilor receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai receptorilor de angiotensină II), pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. În afară de cazul în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARA II) este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să devină gravide acesta trebuie să fie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu ARA II în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARA II a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea cu ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
Copiii ai căror mame au utilizat losartan trebuie observaţi cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea de losartan în timpul alăptării, utilizarea losartanului nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în considerare faptul că, în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în mod particular la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
Losartanul a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
-
în studii clinice controlate la > 3000 pacienţi adulţi cu vârsta de 18 ani şi mai mari pentru hipertensiune arterială esenţială,
-
într-un studiu clinic controlat efectuat la 177 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 - 16 ani
-
într-un studiu clinic controlat la > 9000 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 - 80 de ani, cu hipertrofie ventriculară stângă (vezi studiul LIFE pct. 5.1)
-
într-un studiu clinic controlat la > 7700 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică (vezi studiile ELITE I, ELITE II şi HEAL pct. 5.1)
-
într-un studiu clinic controlat la > 1500 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu vârsta de 31 ani şi peste, cu proteinurie (vezi studiul RENAAL pct. 5.1).
În aceste studii clinice, cea mai frecventă reacţie adversă a fost ameţeala.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare
(≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 1. Frecvența reacțiilor adverse identificate în urma studiilor clinice controlate cu placebo și din experiența de după punerea pe piață
Reacţii adverse Frecvența reacțiilor adverse după indicație Altele Hipertensiune arterială Pacienții hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă Insuficienţă cardiac cronică Hipertensiu ne arterială și diabet zaharat de tip 2 cu afectare renală Experiența după punerea pe piață Tulburări hematologice și limfatice anemie frecvente frecvenţă necunoscută trombocitopenie frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar reacții de hipersensibilitate, reacții anafilactice, angioedem *, si vasculită ** rare Tulburări psihice depresie frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos ameţeli frecvente frecvente frecvente frecvente somnolenţă mai puţin frecvente cefalee mai puţin frecvente mai puţin frecvente tulburări de somn mai puţin frecvente paraestezii rare migrene frecvenţă necunoscută disgeuzie frecvenţă necunoscută Tulburări acustice și vestibulare vertij frecvente frecvente tinitus frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace palpitaţii mai puţin frecvente angină pectorală mai puţin frecvente sincopă rare fibrilaţie atrială rare accident cerebrovascular rare Tulburări vasculare hipotensiune arterială (ortostatică) (inclusiv efecte ortostatice legate de doză)║ mai puţin frecvente frecvente frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale dispnee mai puţin frecvente tuse mai puţin frecvente frecvenţă necunoscută Tulburări gastrointestinale durere abdominală mai puţin frecvente constipaţie mai puţin frecvente diaree mai puţin frecvente frecvenţă necunoscută greaţă mai puţin frecvente vărsături mai puţin frecvente Tulburări hepatobiliare pancreatită frecvenţă necunoscută hepatită rare modificări ale funcţiei hepatice frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate și ale țesutului subcutanat urticarie mai puţin frecvente frecvenţă necunoscută prurit mai puţin frecvente frecvenţă necunoscută erupţie cutanată tranzitorie mai puţin frecvente mai puţin frecvente frecvenţă necunoscută fotosensibilitate frecvenţă necunoscută Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv mialgie frecvenţă necunoscută artralgie frecvenţă necunoscută rabdomioliză frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare afectare renală frecvente insuficienţă renală frecvente Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului disfuncţie erectilă/ impotenţă frecvenţă necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare astenie mai puţin frecvente frecvente mai puţin frecvente frecvente fatigabilitate mai puţin frecvente frecvente mai puţin frecvente frecvente edem mai puţin frecvente stare generală de rău frecvenţă necunoscută Investigaţii diagnostice hiperkaliemie frecvente mai puţin frecvente † frecvente ‡ creşterea alanin aminotransferazei (ALT) § rare creşterea ureei sanguine, a creatininei serice şi apotasiului seric frecvente hiponatremie frecvenţă necunoscută hipoglicemie frecvente * Inclusiv umflarea laringelui, glotei, feței, buzelor, faringelui și/sau a limbii (determinarea obstrucției căilor respiratorii); la unii dintre acești pacienți angioedemul a fost raportat în antecedente în legătură cu administrarea de alte medicamente, inclusiv a inhibitorilor ECA.
**Inclusiv purpura Henoch-Schonlein
║ În special la pacienții cu depleție intravasculară, de exemplu, pacienții cu insuficiență cardiacă severă sau sub tratament cu diuretice în doze mari.
† Frecvente la pacienții care au primit 150 mg losartan în loc de 50 mg.
‡ Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie, 9,9% dintre pacienţii trataţi cu comprimate de losartan şi 3,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo au dezvoltat hiperkaliemie
> 5,5 mmol / l.
§ De obicei, rezolvate la întreruperea tratamentului.
Următoarele reacții adverse suplimentare au apărut mai frecvent la pacienții care au primit losartan faţă de placebo (frecvență necunoscută): dureri de spate, infecții ale tractului urinar și simptome asemănătoare gripei.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost raportate la pacienţii cu risc modificări ale funcţiei renale incluzând insuficienţă renală; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Profilul reacţiilor adverse pentru copii şi adolescenţi pare să fie similar celui observat la pacienţii adulţi. Datele cu privire la populaţia pediatrică sunt limitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Simptome ale intoxicaţiei
Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte supradozajul la om. Cele mai probabile simptome, depinzând de gradul supradozajului, sunt hipotensiune arterială şi tahicardie. Bradicardia ar putea să apară de la stimularea parasimpatică (vagală).
Tratamentul intoxicaţiei
Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică, trebuie să fie instituit tratament de susţinere. Măsurile terapeutice depind de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Stabilizarea sistemului cardio-circulator trebuie realizată cu prioritate. După ingestia orală este indicată administrarea unei doze suficiente de cărbune activat. Ulterior, trebuie asigurată monitorizarea atentă a parametrilor vitali. Dacă este necesar, parametrii vitali trebuie corectaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi îndepărtaţi prin hemodializă.
Proprietăți farmacologice - TALOSAN 50mg
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, codul ATC: C09CA01
Losartanul este un antagonist oral sintetic al receptorilor de angiotensină II (tip AT1). Angiotensina II, un puternic vasoconstrictor, este principalul hormon activ al sistemului renină/angiotensină şi un
determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de receptorul AT1 care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu, musculatura netedă vasculară, glanda suprarenală, rinichi şi inimă) şi exercită numeroase acţiuni biologice importante, inclusiv vasoconstricţia şi eliberarea de aldosteron. De asemenea, angiotensina II stimulează proliferarea celulelor musculare netede.
Losartanul blochează în mod selectiv receptorul AT1. Losartanul şi metabolitul său activ farmacologic, acidul carboxilic E-3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile angiotensinei II relevante din punct de vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de sinteză.
Losartanul nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA
(kininaza II), enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP conduce la creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, sunt menţinute activitatea antihipertensivă şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron, indicând blocarea eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi angiotensinei II au scăzut în trei zile până la valorile iniţiale.
Atât losartanul cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai activ decât losartanul în funcţie de greutate.
Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arterială
În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. Măsurarea tensiunii arteriale la 24 ore postdoză, comparativ cu 5-6 ore postdoză a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore; ritmul natural diurn a fost păstrat.
Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul perioadei dinaintea dozei următoare a fost 70-80% din efectul observat la 5-6 ore postdoză.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a tensiunii arteriale (rebound). În profida scăderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea de losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este aceeaşi între bărbaţi şi femei, între pacienţi hipertensivi mai tineri (sub vârsta de 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic randomizat, de tip triplu-orb, cu control activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă documentată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. În cazul în care tensiunea arterială ţintă (< 140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s-a adăugat la tratament hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, s-a crescut ulterior doza de losartan sau atenolol la 100 mg o dată pe zi. Alte antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau betablocantelor au fost adăugate dacă a fost necesar pentru a atinge tensiunea arterială ţintă.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Obiectivul primar a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculare, măsurat fiind printr-o reducere a incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ la valori
similare în cele două grupuri. Pentru pacienţii care au atins obiectivul primar compus, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95% 0,77-0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în principal unei reduceri a incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratametul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001, interval de încredere 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Rasa
În studiul LIFE, pacienţii de rasă neagră trataţi cu losartan s-au situat la risc mai mare de a prezenta obiectivul primar compus, cum ar fi un eveniment cardiovascular (de exemplu infarct cardiac, deces de cauză cardiovasculară) şi în special accident vascular cerebral, comparativ cu pacienţii de rasă neagră trataţi cu atenolol. De aceea rezultatele observate la administrarea de losartan în comparaţie cu atenolol în cadrul studiului LIFE cu privire la morbiditatea/mortalitatea cardiovasculară nu se aplică pentru pacienţii de rasă neagră cu hipertensiune arterială şi hipertrofie ventriculară stângă.
Studiul RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat, efectuat în întreaga lume la 1513 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 pacienţi au primit tratament cu losartan.
Obiectivul studiului a fost să demonstreze efectul nefroprotector al losartanului potasic, pe lângă beneficiul de scădere a tensiunii arteriale.
Pacienţii cu proteinurie şi valoarea creatininei serice de 1,3-3,0 mg/dl au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu losartan 50 mg o dată pe zi, doză crescută în funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale, sau placebo, în condiţiile unor antecedente de tratament antihipertensiv standard care a exclus inhibitorii ECA şi antagoniştii angiotensinei II.
Investigatorii au fost instruiţi să crească doza medicamentului din studiu la 100 mg o dată pe zi, dacă este necesar; 72% dintre pacienţi au primit doza zilnică de 100 mg pentru majoritatea perioadei de studiu. Utilizarea altor medicamente antihipertensive (diuretice, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici şi, de asemenea, medicamente antihipertensive cu acţiune centrală) a fost permisă în ambele grupuri sub formă de tratament suplimentar, în funcţie de necesitate. Pacienţii au fost urmăriţi pentru o perioadă de până la 4,6 ani (în medie 3,4 ani).
Obiectivul primar al studiului a fost un obiectiv compus reprezentat de dublarea valorii creatininei serice, insuficienţa renală de stadiu terminal (necesitate de dializă sau transplant) sau deces.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu placebo
(359 evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p=0,022) la pacienţii care au atins obiectivul primar compus. Pentru următoarele componente individuale şi combinate ale obiectivului primar, rezultatele au arătat o reducere semnificativă a riscului în grupul tratat cu losartan: reducerea riscului pentru dublarea valorii creatininei serice cu 25,3% (p=0,006); reducerea riscului pentru insuficienţa renală de stadiu terminal cu 28,6% (p=0,002); reducerea riscului pentru insuficienţa renală de stadiu terminal sau deces cu 19,9% (p=0,009); reducerea riscului pentru dublarea valorii creatininei serice sau insuficienţa renală de stadiu terminal cu 21,0% (p=0,01).
Rata mortalităţii generale nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament. În acest studiu clinic losartanul a fost, în general, bine tolerat, după cum arată incidenţa similară a întreruperilor tratamentului datorită reacţiilor adverse care a fost comparabilă cu cea din grupul placebo.
Studiul HEAAL
Studiul HEAAL a fost un studiu clinic controlat efectuat la nivel mondial la 3834 pacienţi cu vârste de 18 - 98 ani cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV), care au tolerat tratament cu inhibitor al ECA.
Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi losartan 50 mg sau 150 mg losartan o dată pe zi, pe un fond de terapie convenţională fără inhibitori ai ECA.
Pacienţii au fost urmăriţi timp de peste 4 ani (mediu 4,7 ani). Obiectivul primar al studiului a fost un obiectiv compus din toate cauzele de deces sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu 150 mg losartan (828 evenimente), comparativ cu 50 mg losartan (889 evenimente), a determinat o reducere a riscului de 10,1% (p = 0.027 interval de încredere 95% 0,82 – 0,99), la numărul de pacienţi ce au ajuns la obiectivul final. Aceasta a fost atribuită în principal reducerii incidenţei de spitalizare pentru insuficienţa cardiacă. Tratamentul cu 150 mg losartan a redus riscul de spitalizare pentru insuficienţă cardiacă cu 13,5% faţă de 50 mg losartan (p = 0,025 interval de încredere 95% 0,76 – 0,98). Frecvenţa tuturor cauzelor de deces nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament. Insuficienţa renală, hipotensiunea arterială, hiperkaliemia au fost mai frecvente în grupul de 150 mg decât în grupul de 50 mg, dar aceste evenimente adverse nu au dus la întreruperea tratamentului în mod semnificativ mai mult în grupul de 150 mg.
Studiul ELITE I şi ELITE II
În studiul clinic ELITE efectuat pe o perioadă de 48 săptămâni la 722 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV), nu a fost observată nicio diferenţă între pacienţii trataţi cu losartan şi cei trataţi cu captopril în ceea ce priveşte obiectivul primar al disfuncţiei renale persistente. Observaţia din studiul clinic ELITE a faptului că tratamentul cu losartan a redus riscul de mortalitate, comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmată în studiul ulterior ELITE II, descris în continuare.
În studiul clinic ELITE II administrarea losartanului 50 mg o dată pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg o dată pe zi) a fost comparată cu administrarea captoprilului 50 mg de trei ori pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg de trei ori pe zi).
Obiectivul primar al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea generală.
În acest studiu clinic, 3152 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV) au fost urmăriţi timp de aproape doi ani (mediana: 1,5 ani) pentru a determina dacă losartanul este superior captoprilului în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii generale. Obiectivul primar nu a arătat nicio diferenţă semnificativă statistic între losartan şi captopril în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii generale.
În ambele studii clinice controlate cu comparator (nu au fost controlate cu placebo), efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, tolerabilitatea losartanului a fost superioară celei a captoprilului, evaluată printr-o incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului datorită reacţiilor adverse şi printr-o incidenţă semnificativ mai mică a tusei.
În studiul ELITE II s-a observat o creştere a mortalităţii în cadrul unui mic subgrup (22% din toţi pacienţii cu insuficienţă cardiacă) care a urmat un tratament iniţial cu betablocante.
Blocarea duală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiunea arterială la copii şi adolescenţi
Efectul antihipertensiv al losartanului a fost stabilit într-un studiu clinic efectuat la 177 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu o greutate corporală > 20 kg şi o rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienţii cu greutatea > 20 kg până la < 50 kg au primit zilnic losartan 2,5, 25 sau 50 mg, iar pacienţii cu greutatea > 50 kg au primit zilnic losartan 5, 50 sau 100 mg. La sfârşitul celor trei săptămâni, administrarea losartanului o dată pe zi a determinat scăderea tensiunii arteriale într-un mod dependent de doză.
În general, a existat un răspuns în funcţie de doză. Relaţia dintre doză şi răspuns a devenit evidentă la grupul tratat cu doze scăzute în comparaţie cu grupul tratat cu doze medii (perioada I: -6,2 mmHg faţă de 11,65 mmHg), dar a fost atenuată la compararea grupului tratat cu doze medii cu cel tratat cu doze mai mari (perioada I: -11,65 mmHg faţă de -12,21 mmHg). Cele mai mici doze studiate, 2,5 mg şi 5 mg, corespunzând unei doze zilnice medii de 0,07 mg/kg, nu au determinat eficacitate antihipertensivă consistentă.
Aceste rezultate au fost confirmate în timpul perioadei II a studiului atunci când pacienţii au fost randomizaţi să continue administrarea de losartan sau placebo, după trei săptămâni de tratament. Diferenţa între creşterea tensiunii arteriale comparativ cu placebo a fost mai mare la grupul tratat cu doze medii (6,70 mmHg la doza medie faţă de 5,38 mmHg la doza mai mare). Creşterea tensiunii arteriale diastolice a fost aceeaşi la pacienţii care au primit placebo şi la cei cărora a continuat să li se administreze cea mai mică doză de losartan în fiecare grup, sugerând încă o dată că cea mai mică doză din fiecare grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale losartanului asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului antihipertensiv efectuat cu losartan la copii în ceea ce priveşte reducerea morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară.
La pacienţii copii cu proteinurie hipertensivi (N = 60) şi normotensivi (N = 246), efectul losartanului asupra proteinuriei a fost evaluat într-un studiu clinic în a 12-a săptămână de placebo şi de control activ (amlodipină). Proteinuria a fost definită ca un raport urinar de proteine / creatinină ≥ de 0,3.
Pacienţii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani) au fost randomizaţi pentru a primi fie losartan (n = 30) fie amlodipină (n = 30). Pacienţi normotensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani) au fost randomizaţi pentru a primi fie losartan (n = 122) fie placebo (n = 124). Losartan a fost administrat în doze de 0,7 mg / kg până la 1,4 mg / kg (până la doza maximă de 100 mg pe zi).
Amlodipina a fost administrată în doze de 0,05 mg / kg până la 0,2 mg / kg (până la o doză maximă de 5 mg pe zi).
În general, după 12 săptămâni de tratament, pacienţii trataţi cu losartan au prezentat o reducere semnificativă statistic faţă de valoarea iniţială a proteinuriei de 36% faţă de creşterea de 1% în grupul placebo / amlodipină (p ≤ 0,001). Pacienţii hipertensivi trataţi cu losartan au cunoscut o reducere a proteinuriei faţă de valoarea iniţială de -41,5% (95% IÎ -29,9; -51.1), comparativ cu +2,4% (95% IÎ - 22.2; 14.1) în grupul amlodipină. Declinul în ambele tensiuni arteriale sistolice şi diastolice a fost mai mare în grupul losartan (-5,5/-3,8 mmHg) faţă de grupul amlodipină (-0,1 / 0,8 mm Hg). La copii normotensivi o mică scădere a tensiunii arteriale a fost observată în grupul losartan (-3.7/-3,4 mm Hg), comparativ cu placebo. Nu a fost observată nici o corelaţie semnificativă între scăderea proteinuriei şi a tensiunii arteriale, cu toate acestea este posibil ca scăderea tensiunii arteriale să fi fost responsabilă, în parte, pentru scăderea proteinuriei în grupul tratat cu losartan. Efectele pe termen lung de reducere a proteinuriei la copii nu au fost studiate.
Efectele pe termen lung ale losartanului la copiii cu proteinurie au fost studiate timp de până la 3 ani, în faza de extensie deschisă privind siguranța a aceluiași studiu, în care toți pacienții care au încheiat studiul de 12 săptămâni de bază au fost invitați să participe. Un total de 268 pacienți au intrat în faza de extensie deschisă, și au fost re-randomizați pentru losartan (N = 134) sau enalapril (N = 134) și 109 pacienți au avut ≥ 3 ani de urmărire (obiectiv terminal prespecificat la ≥ 100 de pacienți cu 3 ani de urmărire în perioada de prelungire). Intervalele de doză de losartan și enalapril, acordate la discreția investigatorului, au fost 0,30 la 4,42 mg / kg / zi și 0,02 – 1,13 mg / kg / zi, respectiv. Dozele maxime zilnice de 50 mg pentru <50 kg și 100 mg> 50 kg nu au fost depășite pentru majoritatea pacienților în timpul fazei de prelungire a studiului.Pentru pacienții normotensivi (n = 205), enalapril a avut un efect mai mare numeric, comparativ cu losartan la proteinurie (-33,0% (95% IÎ -47,2; -15,0) versus -16,6%
(95% IÎ -34,9; 6,8)), precum și pe RFG (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) versus -4,0 (95% IÎ -13,1; 5,0)
ml/min/1,73m2)). Pentru pacienții hipertensivi (n = 49), losartan a avut un efect numeric mai mare asupra proteinuriei (-44,5% (95% IÎ -64,8; -12,4) versus -39,5% (95% IÎ -62,5; -2,2)) şi RFG (18,9
(95% CI 5,2; 32,5) versus -13,4 (95% IÎ -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
În concluzie, rezultatele fazei de extensie a studiului privind siguranţa au evidenţiat că losartan a fost bine tolerat şi a determinat scăderi durabile ale proteinuriei fără modificări semnificative ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) pe o perioadă de peste 3 ani. Pentru pacienţii normotensivi, (n=205), enalapril a avut un efect numeric mai mare comparativ cu losartan asupra proteinuriei
(-33,0% (IÎ95%-47,2;-15,0) comparativ cu -16,6% (IÎ95% -34,9; 6,8)) şi asupra RFG ( 9,4(IÎ95% 0,4;
18,4) comparativ cu (4,0 (IÎ95%-13,1; 5.0) ml/min/1,73m2)). Pentru pacienţii hipertensivi (n=49), losartan a avut un efect numeric mai mare asupra proteinuriei (-44,5%) (IÎ95% -64,8; -12,4) comaprativ cu -39,5% ) (IÎ95%-62,5; -2,2)) şi asupra RFG (18,9(IÎ95% 5,2; 32,5) comparativ cu (- 13,4) (IÎ95%-27,3; 0,6) ml/min/1,73m2.
Un studiu clinic deschis cu doză variabilă a fost efectuat pentru a studia siguranta si eficacitatea losartan la copii si adolescenţi ȋn vârstă de 6 luni la 6 ani, cu hipertensiune arterială. Un total de 101 de pacienti au fost randomizati pentru unul din cele trei doze de pornire diferite de losartan: o doză mică de 0,1 mg/kg/zi (N = 33), o doză medie de 0,3 mg/kg/zi (N = 34 ), sau o doză mare de 0,7 mg/kg/zi (N
= 34). Dintre aceştia, 27 au fost copii cu varsta ȋntre 6 luni la 23 luni. Medicația de studiu a fost crescută la următorul nivel de doză la săptămânile 3, 6 și 9 pentru pacientii la care nu s-a obţinut nivelul dorit a tensiunii arteriale și la care nu s-a administrat doza maximă de losartan (1,4 mg/kg/zi, fără să depăşească 100 mg/zi).
Din cei 99 de pacienți tratați cu medicamente din studiu, 90 (90,9%) pacienți au continuat cu faza de extensie a studiului cu vizite de urmărire la fiecare 3 luni. Durata medie de tratament a fost de 264 zile.
Pe scurt, scăderea medie a tensiunii arteriale față de valoarea inițială a fost similară în toate grupurile de tratament (schimbare de la valoarea iniţială ȋn săptămâna 3 pentru TAS a fost -7.3, -7.6 şi -6.7 mmHg pentru grupurile de doză mică, medie şi mare; reducerea de la valoarea iniţială ȋn săptămâna 3 pentru TAD a fost -8.2, -5.1 şi -6.7 mmHg pentru grupurile de doză mică, medie şi mare). Cu toate
acestea, nu a existat nici un răspuns cu efect statistic semnificativ dependent de doză pentru TAS și TAD.
Losartan, la doze de până la 1,4 mg/kg, a fost ȋn general bine tolerat la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 luni la 6 ani după 12 săptămâni de tratament. Profilul general de siguranță a apărut comparabil între grupurile de tratament.
Absorbţia
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la primul pasaj, formând un metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea sistemică a comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră şi, respectiv la 3-4 ore.
Distribuţia
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ sunt legaţi ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 litri.
Metabolizarea
Aproximativ 14% dintr-o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în metabolitul său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat radioactiv cu 14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită în principal losartanului şi metabolitului său activ. La aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s-a observat o conversie minimă a losartanului în metabolitul său activ.
În afară de metabolitul activ se formează şi metaboliţi inactivi. Eliminarea
Clearance-ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min şi,
respectiv de 50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 74 ml/min şi, respectiv de 26 ml/min. Când losartanul este administrat pe cale orală, aproximativ 4% din doză este excretată nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din doză este excretată prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său activ evoluează liniar la doze orale de losartan potasic de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad poliexponenţial cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ 2 ore şi, respectiv, 6-9 ore. În timpul administrării o dată pe zi a 100 mg, nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară. După administrarea la om a unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv 14C, aproximativ 35%/43% din radioactivitate este regăsită în urină şi 58%/50% în fecale.
Caracteristici la pacienţi
Concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ observate la pacienţi hipertensivi vârstnici nu sunt diferite în mod esenţial faţă de cele înregistrate la pacienţi hipertensivi tineri.
La pacienţi hipertensivi de sex feminin concentraţiile plasmatice ale losartanului au fost de până la două ori mai mari comparativ cu pacienţii hipertensivi de sex masculin, în timp ce concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferite între bărbaţi şi femei.
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv 1,7 ori mai mari decât cele observate la bărbaţi voluntari tineri (vezi pct. 4.4).
Concentraţiile plasmatice ale losartanului nu sunt afectate la pacienţii cu un clearance al creatininei peste 10 ml/minut. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice (ASC) a losartanului este de aproximativ 2 ori mai mare la pacienţii hemodializaţi comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt afectate la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii hemodializaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi îndepărtaţi prin hemodializă. Farmacocinetica la pacienţi copii şi adolescenţi
Farmacocinetica losartanului a fost studiată la 50 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta
> 1 lună până la < 16 ani după administrarea orală o dată pe zi a aproximativ 0,54 până la 0,77 mg/kg losartan (doze medii).
Rezultatele au arătat că metabolitul activ se formează din losartan la toate grupele de vârstă. Rezultatele au arătat parametrii farmacocinetici în general asemănători în urma administrării orale a losartanului la sugari şi copii mici, copii preşcolari, copii de vârstă şcolară şi adolescenţi. Parametrii farmacocinetici pentru metabolit diferă într-o mai mare măsură între grupele de vârstă. La compararea copiilor preşcolari cu adolescenţii aceste diferenţe au devenit semnificative din punct de vedere statistic. Expunerea la sugari/copii mici a fost comparativ mai mare.
Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun pericol deosebit pentru oameni pe baza studiilor convenţionale de farmacologie generală, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea de losartan a derminat o scădere a parametrilor celulelor sanguine roşii (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N-ureei serice, o scădere a greutăţii inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastro-intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceraţii, eroziuni, hemoragii). Ca şi în cazul altor substanţe care afectează în mod direct sistemul
renină-angiotensină, s-a demonstrat că losartanul induce reacţii adverse asupra stadiului final al dezvoltării fetale ducând la moarte fetală şi malformaţii.
