Nordimet este indicat pentru tratamentul:

• artritei reumatoide active la pacienții adulți,

• formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,

• psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienții adulți eligibili pentru terapie sistemică , precum și tratamentul artritei psoriazice severe la pacienții adulți,

• inducerea remisiunii în boala Crohn moderată, steroid dependentă, la pacienții adulți, în combinație cu corticosteroizi și pentru menținerea remisiunii, în monoterapie, la pacienții care au răspuns la metotrexat.

Metotrexatul trebuie prescris doar de către medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și care

înțeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.

Pacienții trebuie sa fie educați si instruiți cu privire la tehnica corectă de injectare, atunci cand își autoadministrează metotrexat. Prima administrare a Nordimet trebuie facută sub strictă supraveghere medicală.

În cazul trecerii de la administrarea orală la cea subcutanată, poate fi necesară o reducere a dozei din cauza biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.

Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic sau folinic conform ghidurilor de tratament aflate în vigoare.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic. Doze

Doza la pacienții adulți cu artrită reumatoidă

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În funcţie de gradul individual de activitate a bolii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială poate fi crescută. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de 25 mg. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după aproximativ 4-8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Simptomatologia se poate reinstala după întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu metotrexat al artritei reumatoide constituie un tratament de lungă durată.

Doza la pacienții cu psoriazis în plăci și artrită psoriazică

Se recomandă administrarea subcutanată a unei doze-test de 5-10 mg cu o săptămână înainte de inițierea tratamentului, pentru a detecta reacții adverse idiosincrazice. Doza inițială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână. Doza trebuie crescută treptat dar, în general, nu trebuie să depășească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care depășesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate fi așteptat să apară după aproximativ 2-6 săptămâni. În funcție de tabloul clinic și de modificarea parametrilor de laborator, tratamentul poate fi continuat sau poate fi întrerupt.

După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Doza mai mare de 25 mg poate fi justificată din punct de vedere clinic numai în unele cazuri excepționale, însă ea nu trebuie să depășească doza săptămânală maximă de 30 mg metotrexat deoarece toxicitatea va crește foarte mult.

Tratamentul cu metotrexat al psoriazisului în plăci moderat până la sever și al artritei psoriazice severe constituie un tratament de lungă durată.

Doza la pacienții adulți cu boală Crohn:

Tratament de inducție

25 mg/săptămână administrat subcutanat.

Odată ce pacienții au răspuns în mod adecvat la tratamentul combinat, doza de corticosteroizi trebuie scăzută. Răspunsul la tratament poate fi așteptat după 8 până la 12 săptămâni.

Tratament de menținere

15 mg/săptămână administrat subcutanat, ca monoterapie, dacă pacientul a intrat în remisiune. Populații speciale de pacienți

Vârstnici

La pacienții în vârstă se va lua în considerare reducerea dozei din cauza funcțiilor hepatică și renală reduse, precum și a reducerii rezervelor de folat care apar pe măsura înaintării în vârstă (vezi pct.

4.4, 4.5, 4.8 și 5.2).

Pacienți cu insuficiență renală

Metotrexatul trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4). Doza trebuie să fie ajustată după cum urmează:

Pacienți cu insuficiență hepatică

Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudență, sau trebuie evitat, la pacienții cu afecțiune hepatică semnificativă, activă sau în antecedente, în special în cazul etiologiei alcoolice. În cazul în care bilirubina este > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită)

Întrucât, la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică

Doza recomandată este de 10-15 mg/m² suprafață corporală (SC) o dată pe săptămână.

În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² SC o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă frecvenţă mai mare de monitorizare. Administrarea parenterală este limitată la injectarea subcutanată. Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul copiilor/adolescenţilor.

Siguranța și eficacitatea Nordimet la copiii cu vârsta < 3 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4). Nu există date disponibile.

Modul de administrare

Pacientul trebuie informat în mod explicit că Nordimet se administrează doar o dată pe săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă pe săptămână ca “zi de administrare a injecției”.

Nordimet poate fi administrat numai pe cale subcutanată (vezi pct. 6.6.).

Medicamentul este de unică folosință. Soluția trebuie inspectată prin vizualizare înainte de a fi utilizată. Se va utiliza numai soluția limpede, care nu prezintă particule.

A se evita contactul metotrexatului cu pielea și mucoasele. În caz de contaminare, părțile afectate

trebuie să fie clătite imediat cu apă din abundenţă (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind modul de utilizare a stiloului injector pre-umplut sau a seringii preumplute, consultați prospectul produsului.

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

• Insuficiență hepatică severă, dacă bilirubina serică este > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vezi pct.

  4.2).

• Abuzul de alcool etilic.

• Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 și

  4.4).

• Discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia,

  trombocitopenia sau anemia semnificativă.

• Imunodeficiența.

• Infecții severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza și HIV.

• Stomatite, ulcerații ale cavității orale și boală ulceroasă gastrointestinală activă cunoscută.

• Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6).

• Vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.

Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe săptămână, nu zilnic. Administrarea incorectă a metotrexatului poate determina reacții adverse severe, inclusiv reacții adverse cu potențial fatal. Profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții trebuie informați în mod complet.

Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă includ utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate (inclusiv cu privire la semnele și simptomele precoce de toxicitate) şi la măsurile de siguranţă recomandate. Pacienții trebuie să fie instruiți să consulte medicul imediat în cazul în care apar simptome de intoxicație, precum și cu privire necesitatea monitorizării ulterioare a simptomelor de intoxicație (inclusiv prin teste de laborator repetate la intervale regulate de timp).

Dozele care depășesc 20 mg pe săptămână se pot asocia cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase.

A se evita contactul metotrexatului cu pielea și mucoasele. În caz de contaminare, părțile afectate se vor clăti imediat cu apă din abundenţă.

Fertilitatea și capacitatea de reproducere

Fertilitatea

La om, s-au raportat oligospermie, disfuncții menstruale și amenoree cauzate de metotrexat în timpul tratamentului și pentru o scurtă perioadă după oprirea acestuia, precum și afectarea fertilității, afectarea spermatogenezei și a ovogenezei pe durata administrării sale. Aceste efecte par să fie reversibile odată cu întreruperea tratamentului.

Teratogenitate - riscul asupra capacității de reproducere

La om, metotrexatul determină embriotoxicitate, avort și malformații fetale. Din aceste motive, este necesar să se discute cu pacientele cu potențial fertil posibilele riscuri ale efectelor asupra funcţiei de reproducere, riscului de avort și de malformații congenitale (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de utilizarea Nordimet. În cazul tratamentului aplicat femeilor aflate la vârsta fertilă , trebuie utilizate măsuri eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin şase luni după întreruperea acestuia.

Pentru recomandări privind măsurile contraceptive la bărbați, vezi pct. 4.6. Examinări și măsuri de siguranță recomandate

Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză Trebuie efectuate hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.

Pe durata tratamentului

Testele enumerate mai jos trebuie efectuate săptămânal în primele două săptămâni, apoi o dată la

interval de două săptămâni pentru următoarea lună; în continuare, în funcție de numărul de leucocite și de stabilitatea pacientului, testele se vor efectua cel puțin o dată pe lună pentru următoarele șase luni și cel puțin o dată la interval de trei luni după aceea.

De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei monitorizării. În mod specific, pacienții în vârstă vor fi monitorizați la intervale de timp mai mici pentru depistarea precoce a semnelor de toxicitate.

Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine

Supresia hematopoietică produsă de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze aparent sigure. Orice scădere marcată a numărului de leucocite sau de plachete sanguine indică necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine.

Teste funcționale hepatice

Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata sa, sunt prezente sau apar rezultate anormale persistente sau semnificative ale testelor funcţionale hepatice, ale altor investigații neinvazive privind fibroza hepatică sau ale biopsiei hepatice.

La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de 13-20%. Creșteri constante ale enzimelor hepatice și/sau scăderea albuminei serice pot constitui indicatori ai hepatotoxicității severe. În cazul unei creșteri persistente a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau chiar întreruperea tratamentului.

Este posibil ca modificările histologice, fibroza și, mai rar, ciroza hepatică să nu fie precedate de rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice. Există situații, în caz de ciroză, când valorile serice ale transaminazelor sunt normale. Prin urmare, trebuie avute în vedere metodele de diagnosticare neinvazive pentru monitorizarea statusului hepatic, suplimentar față de testele funcționale hepatice. Biopsia hepatică trebuie avută în vedere de la caz la caz, luând în considerare comorbiditățile pacientului, antecedentele medicale și riscurile asociate biopsiei. Factorii de risc pentru hepatotoxicitate includ antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecţiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă mare de timp.

Nu trebuie utilizate medicamente hepatotoxice suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în mod evident necesar. Consumul de alcool etilic trebuie evitat (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice.

Este necesară precauție suplimentară la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece, în cazuri izolate, în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică se poate dezvolta fără nicio creștere a valorilor transaminazelor.

Funcţia renală

Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de urină (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă în cazul în care creatinina plasmatică este crescută.

Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor concentraţii plasmatice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse severe. În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu, la vârstnici), monitorizarea trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării

concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor figurate sanguine. Nu se recomandă administrarea concomitentă a medicamentelor de tip AINS la pacienții cu afectarea funcției renale. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului.

Evaluarea aparatului respirator

Se va face anamneza pacientului cu privire la posibile disfuncții pulmonare și, dacă este necesar, se vor efectua teste funcționale pulmonare. Poate să apară pneumonie interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilia sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Simptomele specifice includ dispnee, tuse (în special tusea seacă, neproductivă), durerea toracică și febra, pentru care pacientul trebuie monitorizat la fiecare vizită de control. Pacienții trebuie informați cu privire la riscul de pneumonită și li se va recomanda să ia imediat legătura cu medicul în cazul apariției tusei persistente sau a dispneei.

În plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare asociate tratamentului cu metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculită și alte comorbidități. Atunci când se suspectează prezența unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea în vedere efectuarea unor investigații prompte, în vederea confirmării diagnosticului.

Administrarea metotrexatului trebuie întreruptă în cazul pacienților cu simptomatologie pulmonară și trebuie inițiată o investigare amănunțită (inclusiv radiografie toracică) pentru a se exclude prezența infecției sau a tumorilor. Dacă se suspectează afectarea pulmonară indusă de metotrexat, se va iniția tratamentul corticosteroid, iar tratamentul cu metotrexat nu se va relua.

Afecțiunile pulmonare induse de metotrexat nu sunt întotdeauna complet reversibile.

Simptomatologia pulmonară necesită un diagnostic rapid și întreruperea administrării metotrexatului. Afectările pulmonare induse de metotrexat, așa cum este și pneumonita, pot apărea în mod subit în orice moment pe parcursul tratamentului, nu sunt întotdeauna complet reversibile și au fost raportate indiferent de doză (inclusiv la doze mici de 7,5 mg pe săptămână).

În timpul tratamentului cu metotrexat pot surveni infecții oportuniste, inclusiv pneumonie cu Pneumocystis jiroveci care poate avea o evoluție fatală. În cazul în care un pacient se prezintă cu simptomatologie pulmonară, trebuie luată în considerare posibilitatea pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci.

La pacienții cu afectarea funcției pulmonare, sunt necesare precauții speciale.

Măsuri generale de siguranță

Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.

Este, de asemenea, necesară prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoză, hepatită cu virus B sau C), din cauza unei eventuale activări.

La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară instituirea tratamentului citotoxic.

Timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit și eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă colecții patologice de lichide în cavități ale corpului (“al treilea spaţiu” de distribuţie), ca de exemplu ascită sau exsudat pleural. Exsudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat.

Tulburările care pot duce la deshidratare, așa cum sunt vărsăturile, diareea sau stomatita, pot crește

toxicitatea metotrexatului prin creșterea nivelurilor de substanță activă. În aceste cazuri, se va întrerupe administrarea metotrexatului până la remiterea simptomatologiei.

Diareea și stomatita ulcerativă pot fi efecte toxice și necesită întreruperea tratamentului, în caz contrar pot apărea enterite hemoragice și deces ca urmare a perforației intestinale.

Dacă apar hematemeză, colorare în negru a scaunului sau sânge în scaun, tratamentul trebuie

întrerupt.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu metotrexat, în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letală și trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.

Preparatele cu vitamine sau alte produse conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

Nu se recomandă utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani, deoarece sunt disponibile date insuficiente

privind eficacitatea și siguranța pentru această populație. (vezi pct. 4.2).

Fotosensibilitate

La unele persoane care iau metotrexat a fost observată fotosensibilitate manifestată printr-o reacție de arsură solară mai intensă (vezi pct. 4.8). Expunerea la lumina solară puternică sau razele ultraviolete vor fi evitate dacă nu există o recomandare medicală. Pacienții vor utiliza protecție solară adecvată pentru a se feri de lumina solară intensă.

Dermatita indusă de radiaţii şi arsura solară pot să reapară pe durata terapiei cu metotrexat (reapariția reacțiilor adverse asociate terapiei de iradiere). Leziunile de psoriazis se pot agrava pe durata expunerii la radiații ultraviolete concomitent cu administrarea metotrexatului.

S-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt

trimetoprimul/sulfametoxazolul determină, în cazuri rare, pancitopenie megaloblastică acută.

Encefalopatia / leucoencefalopatia au fost raportate la pacienții cu patologie neoplazică cărora li s-a administrat tratament cu metotrexat și acestea nu pot fi excluse în cazul tratamentului cu metotrexat în patologia non-neoplazică.

Conținutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conține

sodiu”.

AINS, inclusiv acidul salicilic

Studiile la animale au arătat că medicamentele AINS, inclusiv acidul salicilic, determină reducerea secreției tubulare a metotrexatului și, în consecință, cresc efectele sale toxice. Cu toate acestea, în studiile clinice în care au fost administrate concomitent AINS și acid salicilic pacienților cu artrită reumatoidă, nu s-a observat creșterea frecvenței reacțiilor adverse. Tratamentul artritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat pe durata tratamentului cu metotrexat cu doză mică, dar numai sub supraveghere medicală atentă.

Hepatotoxicitate

Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul regulat de alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat.

Pacienţii care utilizează alte medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu leflunomidă,

azatioprină, retinoizi, sulfasalazină) concomitent cu tratamentul cu metotrexat trebuie să fie atent

monitorizaţi pentru o posibilă creștere a hepatotoxicității.

Medicamente hematotoxice

Administrarea suplimentară a unor medicamente hematotoxice crește probabilitatea reacțiilor adverse toxice hematologice severe ale metotrexatului. Administrarea concomitentă a metamizolului și metotrexatului poate crește efectul toxic hematologic al metotrexatului, în special la pacienți vârstnici. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată.

Interacțiuni farmacocinetice

Este necesară recunoașterea interacțiunilor farmacocinetice între metotrexat, medicamentele anticonvulsivante (reduc concentrațiile sanguine ale metotrexatului) și 5-fluorouracil (crește t^½ al 5-fluorouracil).

Modificări ale biodisponibilității metotrexatului

Salicilații, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele, derivații amidopiridinici, sulfonamidele și acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul legat de albuminele serice și, prin acest mecanism, cresc biodisponibilitatea metotrexatului (creștere indirectă a dozei).

Probenecidul și acizii organici slabi pot la rândul lor reduce secreția tubulară a metotrexatului și, astfel, să determine la rândul lor creșterea indirectă a dozei.

În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii plasmatice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.

Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbția metotrexatului la nivel intestinal sau pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimarea metabolismului bacterian.

Colestiramina poate determina creșterea eliminării metotrexatului pe alte căi decât cea renală prin blocarea circulației enterohepatice. Clearance-ul întârziat al metotrexatului trebuie luat în considerare în cazul asocierii acestuia cu ale medicamente citostatice.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate genera interacţiuni medicamentoase: administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a dus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, a fost raportată inhibarea eliminării renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile asocierii cu pantoprazolul.

Medicamente care pot avea reacții adverse asupra măduvei osoase

În cazul (pre-)administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată atenţie posibilităţii afectării pronunţate a hematopoiezei.

Metabolismul folatului

Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate duce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.

Pe de altă parte, administrarea concomitentă a medicamentelor conţinând acid folinic sau a preparatelor cu vitamine care conțin acid folic sau alți derivaţi ai acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

Utilizarea oxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului, ducând la creșterea toxicității, așa cum sunt mielosupresia și stomatita severe, survenite în mod imprevizibil. Cu toate că această situație poate fi atenuată prin administrarea de folinat de calciu,

trebuie evitată utilizarea concomitentă a oxidului de azot cu metotrexat.

Deși asocierea de metotrexat și sulfasalazină poate crește eficacitatea metotrexatului prin inhibarea sintezei acidului folic legată de sulfasalazină și, prin urmare, poate duce la un risc crescut de reacții adverse, acestea au fost observate doar la pacienți individuali, în cadrul mai multor studii.

Alte medicamente antireumatice

În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării concomitente a metotrexatului cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină).

Ciclosporină

Ciclosporina poate potența eficacitatea și toxicitatea metotrexatului. Există un risc crescut de disfuncție renală. În plus, există o plauzibilitate biologică a imunosupresiei excesive și a complicațiilor asociate acesteia.

Teofilină și cafeină

Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei, de aceea concentraţiile teofilinei

trebuie monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.

În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru) deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusă din cauza posibilei interacțiuni dintre acesta și metilxantine la nivelul receptorului adenozinic.

Leflunomidă

Utilizarea combinată a metotrexatului și leflunomidei poate crește riscul de pancitopenie. Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinelor. Prin urmare, asocierea metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.

Medicamente imunomodulatoare

În mod particular în cazul intervențiilor chirurgicale ortopedice în care susceptibilitatea la infecție este mare, se recomandă precauție în utilizarea în combinație a metotrexatului cu medicamente imunomodulatoare.

Radioterapie

Radioterapia concomitentă cu utilizarea metotrexatului poate crește riscul necrozei de țesut moale

sau a celei osoase.

Vaccinuri

Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice (procedee imunologice de înregistrare a reacției imune). În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă / contracepția la femei

Femeile trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu metotrexat, prin urmare trebuie să se utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului cu metotrexat şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul malformațiilor asociate cu utilizarea metotrexat și existența oricărei sarcini trebuie exclusă cu certitudine prin măsuri adecvate, de ex. un test de sarcină. Pe parcursul tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate conform cerințelor clinice (de ex., după orice decalaj al contracepției). Pacientele cu potențial fertil trebuie consiliate cu privire la prevenția sarcinii și metodele de planificare familială.

Contracepția la bărbați

Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în materialul seminal. În studiile la animale, metotrexatul a demonstrat genotoxicitate, astfel că riscul efectelor genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi complet exclus. Dovezi clinice limitate nu indică o creștere a riscului de malformații sau de avort după expunerea paternă la doze mici de metotrexat (mai mici de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari, datele existente sunt insuficiente pentru a estima riscurile de malformații sau de avort după expunerea paternă.

Ca măsuri de precauție, pacienții bărbați activi sexual sau partenerelor lor vor trebui să utilizeze o metodă contraceptivă eficientă în timpul tratamentului bărbatului și timp de cel puțin 3 luni după după întreruperea acestuia. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu metotrexat sau timp de 3 luni după întreruperea acestuia.

Sarcina

Administrarea metotrexatului este contraindicată în timpul sarcinii în cazul altor indicații decât cele oncologice (vezi pct. 4.3). Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu metotrexat și în primele șase luni după acesta, trebuie să se acorde consiliere medicală cu privire la riscul efectelor nocive asupra copilului asociat tratamentului și trebuie efectuate examinări ultrasonografice pentru confirmarea dezvoltării fetale normale.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice ale metotrexatului asupra funcţiei de reproducere, în special în timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a fi teratogen la om; s- au raportat deces fetal şi/sau malformaţii congenitale determinate de acesta (de ex., cranio-faciale, cardiovasculare, ale sistemului nervos central şi ale extremităţilor).

Metotrexatul este un agent cu efect teratogen puternic la om, cu o creștere a riscului de avorturi spontane, restricții ale creșterii intrauterine și malformații congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii.

Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele cu boală similară, tratate cu alte medicamente decât metotrexat.

Malformațiile congenitale majore au apărut în 6,6% din nașterile cu feți vii la femeile expuse tratamentului cu metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână) în timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4% din nașterile cu feți vii la pacientele cu boală similară, tratate cu alte medicamente decât metotrexat.

Sunt disponibile date insuficiente cu privire la expunerea la metotrexat în timpul sarcinii în doze mai mari decât 30 mg/săptămână, însă sunt așteptate rate mai mari ale avortului spontan și ale malformațiilor congenitale.

Au fost raportate sarcini normale dacă se întrerupe tratamentul cu metotrexat înainte de concepţie.

Alăptarea

Metotrexatul se excretă în laptele matern și poate cauza toxicitate sugarului, de aceea tratamentul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Prin urmare, dacă este necesară administrarea metotrexatului în timpul alăptării, se va întrerupe alăptarea înainte de administrarea medicamentului.

Fertilitatea

Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate duce la scăderea fertilității. La om, metotrexatul a fost raportat ca determinând oligospermie, disfuncții menstruale și amenoree. Aceste efecte par să fie reversibile după întreruperea tratamentului în majoritatea cazurilor.

Nordimet are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pe durata tratamentului, pot apărea simptome ale sistemului nervos central (SNC) cum sunt starea de fatigabilitate și confuzie.

Sinteza profilului de siguranță

Cele mai severe reacții adverse ale metotrexatului includ supresia măduvei osoase, toxicitatea pulmonară, hepatotoxicitatea, neurotoxicitatea, evenimentele tromboembolice, șocul anafilactic și sindromul Stevens-Johnson.

Reacțiile adverse ale metotrexatului observate cel mai frecvente (Foarte frecvente) au inclus tulburările gastrointestinale (de exempu stomatita, dispepsia, durerea abdominală, greața, pierderea apetitului) și teste funcționale hepatice anormale (de exemplu creșterea alaninaminotransferazei (ALAT), aspartataminotransferazei (ASAT), bilirubinei, fosfatazei alcaline). Alte reacții adverse înregistrate frecvent (Frecvente) sunt leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefaleea, fatigabilitatea, somnolența, pneumonia, alveolita interstițială/pneumonita, adeseori asociată cu eozinofilie, ulcerațiile la nivelul cavității orale, diareea, exantemul și pruritul.

Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro- intestinale.

Lista reacțiilor adverse

Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Infecții și infestări

Mai puțin frecvente: faringită.

Rare: infecție (inclusiv reactivarea unei infecții cronice inactive), sepsis, conjunctivită.

Tumori benigne, maligne și nespecifice (incluzând chisturi și polipi)

Foarte rare: limfom (a se vedea secțiunea “descriere” de mai jos)

Tulburări hematologice și limfatice Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie. Mai puţin frecvente: pancitopenie.

Foarte rare: agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase, tulburări limfoproliferative (vezi descrierea mai jos).

Cu frecvență necunoscută: eozinofilie

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare: reacții alergice, șoc anafilactic, hipogamaglobulinemie.

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puţin frecvente: agravare a diabetului zaharat.

Tulburări psihiatrice

Mai puțin frecvente: depresie, confuzie. Rare: modificări ale dispoziției.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee, fatigabilitate, somnolenţă. Mai puţin frecvente: ameţeli.

Foarte rare: dureri, astenie musculară, parestezie/hipoestezie, modificări ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, meningită acută aseptică, paralizie.

Cu frecvență necunoscută: encefalopatie/leucoencefalopatie.

Tulburări oculare

Rare: tulburări de vedere.

Foarte rare: afectare a vederii, retinopatie.

Tulburări cardiace

Rare: pericardită, exsudat pericardic, tamponadă cardiacă.

Tulburări vasculare

Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonită, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă, neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.

Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, respiraţie dificilă şi astm bronşic,

revărsat pleural.

Cu frecvență necunoscută: epistaxis, hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare.

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, anorexie, dureri abdominale. Frecvente: ulceraţii orale, diaree.

Mai puţin frecvente: ulcere și sângerare gastro-intestinală, enterită, vărsături, pancreatită. Rare: gingivită.

Foarte rare: hematemeză, hematoree, megacolon toxic.

Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)

Foarte frecvente: teste funcționale hepatice anormale (creșteri ale ALAT, ASAT, fosfatazei alcaline și bilirubinei).

Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei plasmatice. Rare: hepatită acută.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: exantem, eritem, prurit.

Mai puţin frecvente: reacții de fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, ulcerații ale pielii, herpes zoster, vasculită, erupţii herpetiforme cutanate, urticarie.

Rare: creştere a pigmentării, acnee, peteșii, echimoze, vasculită alergică.

Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.

Cu frecvență necunoscută: exfoliere a pielii / dermatită exfoliativă

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză. Rare: fractură de stres.

Cu frecvență necunoscută: osteonecroză mandibulară (secundară tulburărilor limfoproliferative).

Tulburări renale și ale căilor urinare

Mai puțin frecvente: inflamație și ulcerații la nivelul vezicii urinare, afectare renală, tulburări de micțiune.

Rare: insuficiență renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice. Cu frecvență necunoscută: proteinurie.

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Mai puțin frecvente: inflamații și ulcerații la nivelul vaginului.

Foarte rare: pierdere a libidoului, impotență, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruației, secreții vaginale.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Rare: febră, afectare a procesului de vindecare a rănilor.

Cu frecvență necunoscută: astenie, necroză la locul injectării, edem. Descrierea reacțiilor adverse selecționate

Limfom/tulburări limfoproliferative

Au fost raportate cazuri individuale de limfom și alte tulburări limfoproliferative care s-au ameliorat, în anumite situaţii, după întreruperea tratamentului cu metotrexat.

Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de mărimea dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu toate acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.

Au fost observate numai uşoare reacţii cutanate locale (cum sunt senzație de arsură, eritem, tumefiere, decolorare, prurit, senzație severă de mâncărime, durere) în timpul aplicării subcutanate, care scad în cursul tratamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Simptomele de supradozaj

Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic. Simptomatologia cuprinde leucocitopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, deprimarea măduvei oasoase, mucozită, stomatită, ulcerații la nivelul cavității orale, greață, vărsături, ulcerații și sângerări gastrointestinale. Anumiți pacienți nu prezintă semne ale supradozajului. Există raportări ale decesului din cauza sepsisului, șocului septic, insuficienței renale și anemiei aplastice.

Abordarea terapeutică a supradozajului

Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale metotrexatului. În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile plasmatice ale metotrexatului devin mai mici de 10^-7 mol/l.

În caz de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient al metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux rapid.

La pacienții diagnosticați cu artrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică sau psoriazis în plăci , administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptome gastrointestinale, inflamația mucoasei orale, alopecie și creșterea nivelului enzimelor hepatice) (vezi pct. 4.5). Înainte de a se utiliza preparate de acid folic, se recomandă monitorizarea nivelului de vitamină B¹², deoarece administrarea acidului folic poate masca un deficit preexistent de vitamină B¹², cu precădere la pacienții adulți cu vârsta peste 50 de ani.