ROBUMAY este indicat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea corporală mai mare de 40 kg şi vârsta

peste 12 ani în:

Durere de intensitate uşoară până la moderată. Dismenoree primară.

Febră.

Afecţiuni reumatice, alte tulburări musculare şi ale încheieturilor şi afecţiuni ale ţesuturilor moi. Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani (>20 kg): durere acută şi febră asociate răcelii comune.

Indicaţiile pentru copii se aplică numai pentru medicamente care conţin ibuprofen 200 mg.

Doze

Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). Nevoia pacientului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul la terapie trebuie re-evaluate periodic.

Doza de ibuprofen depinde de vârsta pacientului şi de greutatea corporală. Durere de intensitate uşoară până la moderată şi febră

Adulţii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani şi peste (≥40 kg):

200 mg ca doză unică sau de până la 3 ori pe zi, la un interval de 4 până la 6 ore. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 1200 mg.

Dismenoree primară

Adulţii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani şi peste (≥40 kg):

200 mg o dată până la de trei ori pe zi, la un interval de 4-6 ore, în funcţie de necesităţi. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 1200 mg.

Afecţiuni reumatice articulare şi alte tulburări musculare

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani:

Doza obişnuită este de 200 mg, la un interval de 4-6 ore. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 1200 mg.

Copii şi adolescenţi

Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani (>20 kg) Durere acută şi febră asociate răcelii comune

Un comprimat ibuprofen 200 mg o dată până la de trei ori pe zi. Trebuie asigurat un interval de cel puţin 4-6 ore între doze.

Utilizarea formei de comprimat filmat nu se recomandă la copiii cu vârsta sub 6 ani.

Vârstnici

AINS trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii vârstnici care sunt mai predispuşi la reacţii adverse (vezi pct. 4.8). Dacă tratamentul este considerat necesar, trebuie utilizată cea mai mică doză cu efect terapeutic şi administrată cel mai scurt timp posibil. Tratamentul trebuie reevaluat la intervale de timp regulate şi trebuie întrerupt în cazul în care nu se observă nici un beneficiu sau dacă apare intoleranţa.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, doza trebuie menţinută cât se poate de mică şi pentru cel mai scurt timp posibil, pentru a controla simptomele şi trebuie monitorizată funcţia renală. (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza trebuie menţinută cât se poate de mică şi pentru cel mai scurt timp posibil. (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Administrare orală. Se recomandă utilizarea în timpul meselor sau după masă.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu cel puţin o jumătate de pahar cu apă, fără a fi mestecate, sparte sau sfărâmate.

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

• Reacţii de hipersensibilitate în antecedente (de exemplu: astm bronşic, rinită, urticarie sau angioedem) ca răspuns la utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS.

• Antecedente de sângerare gastrointestinală sau perforaţie, în legătură cu un tratament anterior

  cu AINS.

• Ulcer gastric sau duodenal activ sau ulcer/hemoragie gastrointestinală recurentă în antecedente (două sau mai multe episoade separate de ulceraţie sau sângerare dovedite).

• Insuficienţă hepatică severă sau insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară sub 30

  ml/min).

• Insuficienţă cardiacă severă sau boală coronariană ischemică (clasa IV clasificarea NYHA).

• Al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).

• Deshidratare semnificativă (determinată de vărsături, diaree sau aport insuficient de lichide).

• Hemoragii cerebrovasculare sau alte hemoragii active.

• Tulburări ale hematopoiezei de etiologie neprecizată.

• Copii cu vârsta sub 6 ani.

Studiile clinice sugerează că utilizarea ibuprofenului, în special în doze mari (2400 mg/zi), poate fi asociată cu o uşoară creştere a riscului de evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). În general, studiile epidemiologice nu sugerează că o doză mică de ibuprofen (de exemplu ≤1200 mg/zi) este asociată cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale.

Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă (NYHA II-III), boală cardiacă ischemică stabilită, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ibuprofen numai după o analiză atentă, iar dozele ridicate (2400 mg/zi) trebuie evitate.

O analiză atentă ar trebui să fie, de asemenea, realizată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc pentru evenimentele cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat), mai ales dacă sunt necesare doze mari de ibuprofen (2400 mg/zi).

Trebuie evitată utilizarea ROBUMAY împreună cu alte AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi ai

ciclooxigenazei-2.

Pacienţii cu astm bronşic trebuie să ceară sfatul medicului înainte de a utiliza ibuprofen (vezi mai jos).

Reacţiile adverse pot fi minimizate prin utilizarea celei mai mici doze cu efect terapeutic, administrată în cel mai scurt timp posibil necesar controlului simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastro-intestinale şi cardiovasculare enumerate în continuare). Pacienţii trataţi cu AINS pe termen lung trebuie evaluaţi prin control medical pentru monitorizarea reacţiilor adverse.

ROBUMAY trebuie administrat doar luând în strictă considerare raportul beneficiu-risc în următoarele afecţiuni:

• Lupus eritematos sistemic (LES) sau alte afecţiuni autoimune

• Tulburări congenitale ale metabolismului porfirinei (de exemplu: porfirie acută intermitentă)

• Primul şi al doilea trimestru de sarcină

• Alăptare

  Trebuie avută grijă deosebită în următoarele cazuri:

• Boli gastro-intestinale, inclusiv afecţiuni intestinale inflamatorii cronice (colită ulcerativă, boală Crohn)

• Insuficienţă cardiacă şi hipertensiune arterială

• Funcţie renală redusă

• Disfuncţie hepatică

• Tulburare a hematopoiezei

• Tulburări de coagulare a sângelui

• La pacienţii cu rinită alergică, polipi nazali sau tulburări respiratorii obstructive cronice,

  deoarece pentru aceştia există un risc crescut de producere a reacţiilor alergice. Acestea se pot manifesta ca un episod de astm bronşic (aşa-numitul astm bronşic indus de analgezice).

• Imediat după intervenţii chirurgicale majore

Sângerare gastro-intestinală, ulceraţie şi perforaţie

Sângerarea gastro-intestinală, ulceraţia şi perforaţia ameninţătoare de viaţă au fost raportate ca fiind în legătură cu tratamentul cu AINS indiferent de tip şi au avut loc în orice moment pe parcursul

tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau de prezenţa sau nu în antecedente a

evenimentelor gastro-intestinale severe.

Riscul de apariţie al sângerării, ulceraţiei sau perforaţiei gastro-intestinale este mai mare la doze crescute de AINS la pacienţii cu ulcer în antecedente, în special în cazul în care acesta s-a complicat cu sângerare sau perforaţie (vezi pct. 4.3), precum şi la vârstnici. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă. Pentru aceşti pacienţi, precum şi pentru pacienţii care urmează tratament cu doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot determina creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale, trebuie avută în vedere utilizarea tratamentului cu medicamente gastroprotectoare (de exemplu misoprostol sau inhibitori de pompă de protoni). (vezi în continuare şi pct. 4.5).

Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastrointestinală, în special vârstnicii, trebuie să anunţe orice simptome abdominale neobişnuite (în special sângerări gastro-intestinale), cu precădere la iniţierea tratamentului.

Este necesară prudenţă în cazul pacienţilor care utilizează concomitent alte medicamente care pot să crească riscul apariţiei ulceraţiilor sau sângerărilor, cum sunt corticosteroizi orali, anticoagulante cum este warfarina sau heparina, inhibitori specifici ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare ca de exemplu acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu ROBUMAY trebuie întrerupt în cazul în care pacientul prezintă sângerare sau ulceraţie gastro-intestinală.

AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale în antecedente, ca de exemplu colita ulcerativă şi boala Crohn, întrucât există riscul de exacerbare a acestor afecţiuni (vezi pct. 4.8).

Vârstnici

Vârstnicii prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse la AINS, în special sângerare şi perforaţie gastro-intestinală, acestea putând fi letale (vezi pct. 4.2).

Efecte cardiovasculare sau cerebrovasculare

La pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată în antecedente este necesară monitorizarea atentă şi asigurarea unor recomandări corespunzătoare, întrucât au fost raportate cazuri de retenţie de lichide, hipertensiune arterială şi edem în asociere cu tratamentul cu AINS.

Reacții cutanate severe

Reacții cutanate grave, unele dintre ele letale, incluzând dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, au fost raportate rar în asociere cu utilizarea de AINS (vezi pct. 4.8). Pacienții par a fi expuși celui mai mare risc de astfel de reacții la scurt timp după inițierea tratamentului, debutul reacției survenind, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament. Au fost raportate cazuri de pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) în asociere cu medicamentele care conțin ibuprofen. Tratamentul cu ibuprofen trebuie întrerupt la prima apariție a semnelor și simptomelor de reacții cutanate severe, cum ar fi erupții cutanate, leziuni ale mucoaselor

Mascarea simptomelor infecțiilor preexistente

ROBUMAY poate masca simptomele unei infecții, ceea ce poate duce la inițierea cu întârziere a unui tratament corespunzător și, prin urmare, la agravarea efectelor infecției. Acest lucru a fost observat în cazul pneumoniei comunitare dobândite de etiologie bacteriană și al complicațiilor bacteriene ale varicelei. Când ROBUMAY se administrează pentru febră sau pentru ameliorarea durerii asociate unei infecții, se recomandă monitorizarea infecției. În cazul administrării în afara cadrului spitalicesc, pacientul trebuie să solicite consult medical dacă simptomele persistă sau se agravează.

Efecte renale

Trebuie manifestată prudenţă la pacienţii deshidrataţi. Există risc de insuficienţă renală la copiii,

adolescenţii şi vârstnicii deshidrataţi.

Ibuprofenul poate cauza retenţie de sodiu, potasiu sau lichide la pacienţii care nu au avut anterior afecţiuni renale, din cauza efectelor sale asupra perfuziei renale. Acest lucru poate cauza edeme şi poate conduce chiar la insuficienţă cardiacă sau hipertensiune arterială la pacienţii cu predispoziţie.

Similar altor AINS, administrarea de ibuprofen pe termen lung la animale a determinat necroză papilară şi alte modificări patologice ale rinichiului. La oameni, au fost raportate nefrită interstiţială acută cu hematurie, proteinurie şi ocazional sindrom nefrotic. Toxicitatea renală a fost constatată, de asemenea, la pacienţii în cazul cărora prostaglandinele renale au un rol compensator în menţinerea perfuziei renale normale. La aceşti pacienţi, administrarea de AINS poate determina în primul rând reducerea dependentă de doză a sintezei de prostaglandine şi, în al doilea rând, scăderea fluxului sanguin renal, ceea ce poate precipita decompensarea renală. Pacienţii cu cel mai mare risc de a prezenta aceste reacţii sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, insuficienţă hepatică, cei care utilizează diuretice sau inhibitori ECA şi vârstnicii. De obicei, întreruperea tratamentului cu AINS este urmată de revenirea la starea de dinainte a tratamentului.

Alte precauţii

Bronhospasmul, urticaria sau angioedemul se pot exacerba la pacienţii care prezintă sau care au avut în antecedente: astm bronşic, rinită cronică, sinuzită, polipi nazali sau afecţiuni alergice.

Utilizarea prelungită a oricărui tip de analgezice pentru cefalee, poate duce la agravarea acesteia. Dacă apare sau se suspectează această situaţie, trebuie obţinut aviz medical şi tratamentul trebuie întrerupt. Diagnosticul de abuz medicamentos pentru cefalee trebuie suspectat la pacienţii care au cefalee frecvent sau zilnic în ciuda (sau din cauza) utilizării regulate de medicamente pentru cefalee.

În general, utilizarea de rutină de analgezice, în special în combinaţie de diferite substanţe active ce combat durerea, poate conduce la degradarea permanentă a funcţiei renale cu riscul apariţiei insuficienţei renale. Acest risc poate creşte sub efort fizic asociat cu pierdere de săruri şi deshidratare. De aceea trebuie evitat.

Pe parcursul tratamentului cu ibuprofen au fost observate unele cazuri cu simptome de meningită aseptică, cum sunt rigiditate la nivelul gâtului, cefalee, greaţă, vărsături, febră sau dezorientare la pacienţii cu afecţiuni autoimune preexistente (cum sunt lupus eritematos sistemic, boală mixtă de ţesut conjunctiv).

Ibuprofenul poate inhiba temporar agregarea plachetară şi poate prelungi timpul de sângerare. Prin urmare, pacienţii cu tulburări de coagulare sau care urmează terapie anticoagulantă, trebuie monitorizaţi cu atenţie.

În cazurile de tratament pe termen lung cu ibuprofen, este necesară monitorizarea periodică a funcţiei hepatice şi a funcţiei renale, precum şi a hemogramei, în special la pacienţii cu risc crescut.

Trebuie evitat consumul de alcool etilic, întrucât poate intensifica reacţiile adverse ale AINS, mai ales dacă afectează tractul gastro-intestinal sau sistemul nervos central.

Pacienţii care utilizează ibuprofen trebuie să raporteze medicului semnele sau simptomele de ulceraţie sau de sângerare gastro-intestinală, vedere înceţoşată sau alte simptome la nivel ocular, erupţie cutanată, creştere ponderală sau edem.

Există unele dovezi care arată că medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor pot determina tulburări ale fertilităţii la femei prin efect asupra ovulaţiei. Acest efect este reversibil după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Excipienţi

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Sarcina

Inhibiţia sintezei de prostaglandine poate influenţa în mod advers dezvoltarea sarcinii şi/sau a embrionului/fătului. Datele din studiile epidemiologice indică un risc crescut de avort şi de apariţie a malformaţiilor cardiace, a gastroschizis-ului după administrarea unui inhibitor de sinteză a prostaglandinei în prima perioadă a sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte în funcţie de doză şi de durata tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor de sinteză a prostaglandinei are ca rezultat pierderi pre- şi post- implantare şi apariţia mortalităţii embrio/fetale. În plus, la animalele expuse la un inhibitor de sinteză a prostaglandinei în timpul perioadei organogenetice, a fost raportată o incidenţă crescută a diferitelor tipuri de malformaţii, inclusiv cardiovasculare. În timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină, ROBUMAY nu trebuie utilizat cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă ROBUMAY este utilizat de o femeie care încearcă să rămână gravidă sau de o femeie în primul şi în al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică, iar durata tratamentului cât mai scurtă.

În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii de sinteză ai prostaglandinelor pot

expune:

fătul, la:

• Toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară).

• Tulburări renale care poate evolua către insuficienţă renală cu oligohidramnios.

  În contrast, administraţi la sfârşitul sarcinii, inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune mama şi

  nou-născutul, la:

• Prelungirea timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate apărea chiar şi la doze mici.

• Inhibiţia contracţiilor uterine, având ca rezultat un travaliu întârziat sau prelungit.

În consecinţă, ROBUMAY este contraindicat în ultimul trimestru de sarcină. Alăptarea

Ibuprofenul se elimină în laptele matern, dar riscul apariţiei efectelor asupra copilului este puţin probabil în cazul utilizării dozelor terapeutice pe o durată scurtă de timp. Dacă, cu toate acestea,

tratamentul este prescris pentru o perioadă mai lungă de timp, trebuie luată în considerare întreruperea neîntârziată a alăptării.

Fertilitate

Utilizarea ibuprofenului poate afecta fertilitatea şi de aceea ibuprofenul nu este recomandat femeilor care doresc să rămână gravide. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ibuprofen la femeile care au dificultăţi în a rămâne gravide sau la cele care sunt în timpul investigaţiilor pentru infertilitate.

În general, ibuprofenul nu are efecte adverse asupra abilităţii de a conduce şi de a folosi utilaje. Totuşi, având în vedere că la doze mari pot apărea reacţii adverse cum sunt oboseala, somnolenţa, vertijul (raportate ca frecvente) şi tulburările de vedere (raportate ca mai puţin frecvente), în anumite cazuri individuale, poate fi afectată abilitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje. Acest efect este potenţat de consumul simultan de alcool etilic.

Cele mai frecvent observate reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere peptice, perforaţie sau hemoragie gastro-intestinală, uneori letale, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4).

După administrare, au fost raportate greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, dureri abdominale, melenă, hematemeză, stomatită ulceroasă, exacerbări ale colitei sau ale bolii Crohn (vezi pct. 4.4). Mai puţin frecvent a fost raportată gastrita.

Reacţiile adverse sunt în general dependente de doză. În special riscul de apariţie a sângerărilor gastro-intestinale depinde de intervalul de doze şi de durata tratamentului. Pentru alţi factori de risc cunoscuţi, vezi pct. 4.4.

Studiile clinice sugerează că utilizarea ibuprofenului, în special la o doză mare (2400 mg/zi), poate fi asociată cu un risc uşor crescut de evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate edeme, hipertensiune arterială şi insuficienţă cardiacă în asociere cu tratamentul cu

AINS.

Reacţiile adverse cel puţin asociate cu administrarea de ibuprofen sunt prezentate de convenţia MedDRA privind frecvenţa şi în funcţie de sistemele şi organele afectate. Se folosesc următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Toxicitate

Risc de apariţie a simptomelor la doze >80–100 mg/kg. La doze >200 mg/kg există riscul de apariţie a simptomelor severe, deşi cu variabilitate considerabilă de la o persoană la altă. O doză de 560 mg/kg la un copil cu vârsta de 15 luni a determinat intoxicaţie severă, o doză de 3,2 g la un copil cu vârsta de 6 ani a determinat intoxicaţie moderată, o doză de 2,8–4 g la un copil cu vârsta de 1½ ani şi de 6 g la un copil cu vârsta de 6 ani au determinat intoxicaţie severă chiar și după lavajul gastric, o doză de 8 g la un adult a determinat intoxicaţie moderată şi >20 g la un adult a determinat intoxicaţie foarte severă. O doză de 8 g administrată la un copil cu vârsta de 16 ani a determinat tulburări renale, iar la un adolescent, o doză de 12 g utilizată concomitent cu alcool etilic, a determinat necroză tubulară acută.

Simptome

Majoritatea pacienţilor care au ingerat o cantitate importantă din punct de vedere clinic de AINS, vor dezvolta doar: greaţă, vărsături (posibil cu striuri sanguinolente), durere în epigastru şi mai rar, diaree. De asemenea, pot apărea tinitus, cefalee, ameţeală, vertij, confuzie, nistagmus şi sângerare gastrointestinală. În intoxicaţiile mai grave se observă toxicitate la nivelul sistemului nervos central, manifestată prin somnolenţă, excitaţie ocazională şi dezorientare sau comă. Ocazional pacienţii au

dezvoltat convulsii. De asemenea, în cazul copiilor pot apărea crampe mioclonice. În intoxicaţiile severe, poate apărea acidoza metabolică şi se poate prelungi timpul de protrombină/INR-ul, probabil datorită acţiunii factorilor coagulării circulanţi. Pot apărea insuficienţă renală acută, leziuni hepatice, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie şi cianoză. La pacienţii cu astm bronşic este posibilă exacerbarea astmului.

În intoxicația gravă, poate apărea acidoza metabolică.

Tratament

Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere şi include menţinerea liberă a unei căi respiratorii şi monitorizarea semnelor cardiace şi vitale până la stabilizare. Golirea conţinutului stomacal sau administrarea de cărbune medicinal sunt indicate dacă pacientul se prezintă în decurs de o oră de la ingestia a mai mult de 400 mg/kg corp. Dacă ROBUMAY a fost deja absorbit, trebuie administrate substanţe alcaline, pentru a favoriza excreţia ibuprofenului acid în urină. Dacă sunt frecvente sau prelungite, convulsiile trebuie tratate cu diazepam şi lorazepam intravenos. Alte măsuri pot fi indicate de starea clinică a pacientului. Pentru astm bronşic trebuie administrate bronhodilatatoare. Nu este disponibil un antidot specific.

Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate atent.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru cel puţin 4 ore după ingestia unei cantităţi posibil toxice.