Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri virale, codul ATC: J07BN01

Mecanism de acțiune

ARN-ul mesager cu nucleozide modificate din compoziția Comirnaty este înglobat în nanoparticule lipidice, care permit eliberarea ARN-ului nereplicant în celulele gazdă, pentru a direcționa exprimarea tranzitorie a antigenului S SARS-CoV-2. ARNm transmite codurile pentru toată lungimea

antigenului S ancorat de membrană, cu mutații în două puncte la nivelul helixului central. Mutația acestor doi aminoacizi în prolină blochează antigenul S într-o conformație prefuziune preferată antigenic. Vaccinul determină atât răspunsuri ale anticorpilor neutralizanți, cât și răspunsuri imunitare celulare față de antigenul S (spike), care pot contribui la protecția împotriva bolii COVID-19.

Eficacitate

Comirnaty adaptat împotriva Omicron

Imunogenitate la sugari și la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani – după doza rapel (a patra doză)

În cadrul unei analize pe un subset din Studiul 6, la 310 participanți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 µg) după ce li se administraseră 3 doze anterioare de Comirnaty 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie. Rezultatele includ date de imunogenitate provenite dintr-un subset cu comparator alcătuit din participanți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani din Studiul 3, cărora li s-au administrat 3 doze de Comirnaty 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie.

Analizele NT50 împotriva Omicron BA.4-5 și împotriva tulpinii de referință în rândul participanților cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 5 ani cărora li s-a administrat Comirnaty (Bivalent BA.4-5) ca doză rapel în cadrul Studiului 6, comparativ cu un subset de participanți din Studiul 3 cărora li s-au administrat 3 doze de Comirnaty, au demonstrat superioritatea răspunsului împotriva Omicron BA.4-5 pe baza RMG și non-inferioritatea pe baza diferenței dintre ratele de răspuns serologic și

non-inferioritatea răspunsului imunitar împotriva tulpinii de referință pe baza RMG și pe baza

diferenței dintre ratele de răspuns serologic (Tabelul 2).

Tabelul 3. Substudiul B, Grupul 2 – Raporturile mediilor geometrice și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic (la 1 lună după Doza 4, Studiul 6/ la 1 lună după Doza 3, Studiul 3) – participanți cu sau fără dovezi de infecție – vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani – populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; Mediile CMP = mediile celor mai mici pătrate (CMP); NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

Notă: răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de prima doză de vaccin din studiu). Dacă determinarea de la momentul inițial se situează sub LIC, o determinare ulterioară administrării vaccinului de ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.

1. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a

   probelor dat.

2. MGT și IÎ bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a mediilor CMP și a IÎ corespunzătoare, pe baza analizării rezultatelor analizei transformate logaritmic utilizând un model de regresie liniară cu titrurile de anticorpi neutralizanți de la momentul inițial transformate logaritmic, statusului infecției după momentul inițial și a grupului de vârstă (doar pentru intervalul cuprins între ≥6 luni și <5 ani) și de vaccin drept covariate. Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

3. RMG și IÎ bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferenței dintre mediile CMP pentru analiză și IÎ corespunzătoare pe baza aceluiași model de regresie menționat mai sus.

4. Superioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 1.

5. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67 și estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.

6. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina

   originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4/BA.5).

7. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată atât la momentul anterior administrării vaccinului, cât și la momentul de recoltare a probelor dat. Aceste valori constituie numitorii calculelor procentuale.

8. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la momentul de recoltare a probelor dat.

9. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson.

10. Diferența de proporții ajustată, pe baza metodei Miettinen-Nurminen, stratificată în funcție de categoria de titruri de anticorpi neutralizanți la momentul inițial (< mediană, ≥ mediană), exprimată procentual drept Comirnaty (Bivalent BA.4-5) [3 mcg] – Comirnaty [3 mcg). Mediana titrurilor de anticorpi neutralizanți la momentul inițial a fost calculată pe baza datelor cumulate din 2 grupuri cu comparator.

11. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, stratificată în funcție de categoria de titruri de anticorpi neutralizanți la momentul inițial (< mediană, ≥ mediană), exprimată procentual.

12. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic este >-5%.

13. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic este >-10%.

Imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) – după doza rapel (a patra doză)

În cadrul unei analize pe un subset din Studiul 6, la 103 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, cărora li se administrase anterior o schemă primară cu 2 doze și o doză rapel de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Rezultatele includ date de imunogenitate provenite dintr-un subset cu comparator alcătuit din participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani din Studiul 3, cărora li s-au administrat 3 doze de Comirnaty. La momentul inițial, dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani cărora li s-a administrat a patra doză de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, respectiv participanții cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani cărora li s-a administrat a treia doză de Comirnaty, 57,3%, respectiv 58,4% prezentau un rezultat pozitiv pentru SARS-CoV-2.

În ceea ce privește răspunsul imunitar la 1 lună după o doză rapel (a patra doză), Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 a generat titruri de anticorpi neutralizanți specifici Omicron BA.4/BA.5 în general similari comparativ cu titrurile din grupul cu comparator unde s-au administrat 3 doze de Comirnaty. De asemenea, Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 a generat titruri specifice tulpinii de referință similare comparativ cu titrurile din grupul cu comparator.

Rezultatele privind imunogenitatea vaccinului după o doză rapel la participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4. Studiul 6 – Raportul mediei geometrice și media geometrică a titrurilor – participanți cu sau fără dovezi de infecție – vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani – populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; CMP = cele mai mici pătrate; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

1. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.

2. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a probelor dat.

3. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

4. RMG și IÎ bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor dintre mediile CMP pentru analiză și IÎ corespunzătoare pe baza analizei rezultatelor analizei, transformate logaritmic, utilizând un model de regresie liniară cu titrurile de anticorpi neutralizanți la momentul inițial transformate logaritmic, statusul infecției post-momentul inițial și grupul de vaccin drept covariabile.

5. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina

originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4/BA.5).

Imunogenitate la participanți cu vârsta de 12 ani și peste – după doza rapel (a patra doză)

În cadrul unei analize pe un subset din Studiul 5, la 105 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și

17 ani, 297 participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani și 286 participanți cu vârsta de 56 ani și peste, cărora li se administrase anterior o schemă primară cu 2 doze și o doză rapel de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. La momentul inițial, dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, între 18 și 55 ani și cu vârsta de 56 ani și peste, 75,2%, 71,7%, respectiv 61,5% prezentau un rezultat pozitiv pentru SARS-CoV-2.

Analizele titrurilor de anticorpi neutralizanți 50% (NT50) împotriva Omicron BA.4-5 și împotriva tulpinii de referință la participanții cu vârsta de 56 ani și peste cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 în Studiul 5 comparativ cu un subset de participanți din Studiul 4 cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty au demonstrat superioritatea Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 față de Comirnaty pe baza raportului mediilor geometrice (RMG) și non-inferioritatea pe baza diferenței dintre ratele de răspuns serologic în ceea ce privește răspunsul anti-Omicron BA.4-5 și non-inferioritatea răspunsului anti-tulpina de referință pe baza RMG (Tabelul 5).

Analizele NT50 împotriva Omicron BA.4/BA.5 la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani comparativ cu participanții cu vârsta de 56 ani și peste cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 în Studiul 5 au demonstrat non-inferioritatea răspunsului anti-Omicron BA.4-5 la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani comparativ cu

participanții cu vârsta de 56 ani și peste atât în ceea ce privește RMG, cât și diferența dintre ratele de

răspuns serologic (Tabelul 5).

De asemenea, studiul a evaluat nivelul NT50 al anti-Omicron BA.4-5 SARS-CoV-2 și al tulpinilor de referință înainte de vaccinare și la 1 lună după vaccinare la participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) (Tabelul 6).

Tabelul 5. MGT ale SARS-CoV-2 (NT50) și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic la 1 lună după schema de vaccinare – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 din Studiul 5 și Comirnaty din subsetul din Studiul 4 – participanți cu sau fără dovezi de infecție cu SARS-CoV-2 – populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; CMP = cele mai mici pătrate; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

Notă: răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri ≥4 ori față de momentul inițial. Dacă

determinarea de la momentul inițial se situează sub LIC, o determinare ulterioară administrării vaccinului de

≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.

1. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a

   probelor dat.

2. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

3. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferenței dintre mediile CMP și IÎ corespunzătoare pe baza analizei titrurilor de anticorpi neutralizanți transformate logaritmic utilizând un model de regresie liniară cu termenii titrului de anticorpi neutralizanți de la momentul inițial (scală logaritmică) și grupul de vaccin sau de vârstă.

4. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina

   originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4/BA.5).

5. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67.

6. Superioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 1.

7. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67 și estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.

8. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată atât la momentul anterior administrării vaccinului, cât și la momentul de recoltare a probelor dat. Această valoare constituie numitorul calculelor procentuale.

9. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la momentul de recoltare a probelor dat.

10. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson.

11. Diferența de proporții exprimată procentual.

12. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, stratificată în funcție de categoria de titruri de anticorpi neutralizanți la momentul inițial (< mediană, ≥ mediană). Mediana titrurilor de anticorpi neutralizanți la momentul inițial a fost calculată pe baza datelor cumulate din 2 grupuri cu comparator.

13. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic este >-10%.

14. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic este >-5%.

Tabelul 6. Media geometrică a titrurilor – subseturile cu Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 din Studiul 5 – înainte de doza rapel (a patra doză) și la 1 lună după aceasta – participanți cu vârsta de 12 ani și peste – cu sau fără dovezi de infecție – populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

1. Momentul recoltării probei, specificat în protocol.

2. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a

   probelor dat.

3. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

4. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina

originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4-5).

Comirnaty

Studiul 2 este un studiu multicentric, multinațional, de fază 1/2/3, randomizat, controlat cu placebo, de stabilire a dozei, în regim orb pentru observator, de selectare a vaccinului candidat și de evaluare a eficacității, efectuat la participanți cu vârsta minimă de 12 ani. Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă: 12 până la 15 ani, 16 până la 55 ani sau 56 ani și peste, cu un procent minim de 40% dintre participanți în stratul de sondaj statistic de ≤56 ani. Din studiu au fost excluși participanții imunocompromiși și cei care au fost diagnosticați anterior cu boală COVID-19, clinic sau microbiologic. Participanții cu boală preexistentă stabilă, definită ca o boală care nu a necesitat o modificare semnificativă a tratamentului sau spitalizare pentru agravarea bolii în intervalul de

6 săptămâni anterior înrolării, au fost incluși, întrucât erau participanți cu infecție stabilă cunoscută cu

virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic C (VHC) sau virusul hepatitic B (VHB).

Eficacitate la participanți cu vârsta de 16 ani și peste – după 2 doze

În etapa de fază 2/3 a Studiului 2, pe baza datelor colectate până la 14 noiembrie 2020, aproximativ

44 000 participanți au fost randomizați în proporții egale și urma să li se administreze 2 doze de vaccin de tip ARNm COVID-19 aprobat inițial sau placebo. Analizele de eficacitate au inclus participanți cărora li s-a administrat a doua doză în interval de 19 până la 42 zile de la prima doză. La majoritatea persoanelor vaccinate (93,1%), a doua doză a fost administrată la interval de 19 zile până la 23 zile după Doza 1. S-a planificat monitorizarea participanților timp de până la 24 luni după Doza 2, pentru evaluări de siguranță și eficacitate împotriva bolii COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 14 zile înainte și după administrarea unui vaccin antigripal, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 60 zile înainte sau după administrarea de medicamente pe bază de sânge/plasmă sau imunoglobuline, în cadrul studiului și până la finalizarea acestuia, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19.

Populația pentru analiza criteriului final principal de evaluare a eficacității a inclus 36 621 participanți cu vârsta minimă de 12 ani (18 242 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 18 379 în grupul la care s-a administrat placebo), fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 7 zile după administrarea celei de-a doua doze. În plus, 134 participanți aveau vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani (66 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 68 în grupul la care s-a administrat placebo) și 1 616 participanți aveau vârsta de 75 ani și peste (804 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 812 în grupul la care s-a administrat placebo).

La momentul analizei principale de eficacitate, participanții fuseseră monitorizați pentru boală COVID-19 simptomatică timp de 2 214 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și timp de 2 222 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat placebo.

Nu au existat diferențe clinice semnificative în ceea ce privește eficacitatea globală a vaccinului la participanții care prezentau risc de boală COVID-19 severă, incluzând participanții cu 1 sau mai multe comorbidități care determină creșterea riscului de boală COVID-19 severă (de exemplu astm bronșic, indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m², boală pulmonară cronică, diabet zaharat, hipertensiune arterială).

Informațiile privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7. Eficacitatea vaccinului – Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă – participanți fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după Doza 2 – populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității

(7 zile)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază

(RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19*. [Definiția cazurilor: (cel puțin 1 dintre) febră, tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente, dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente, frisoane, dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente, pierdere a gustului sau mirosului nou apărută, odinofagie, diaree sau vărsături.]

* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea ultimei doze) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (NAAT) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

1. N = Număr de participanți în grupul specificat.

2. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

3. Timp total de monitorizare în 1 000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

4. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

5. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare. IÎ nu este ajustat pentru multiplicitate.

Eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 94,6% (interval de încredere 95%: 89,6%-97,6%) la participanții cu vârsta minimă de 16 ani, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

În plus, analizele în funcție de subgrupă ale criteriului final principal de evaluare a eficacității au arătat estimări punctuale similare ale eficacității în grupurile clasificate pe sexe, origine etnică și participanți cu comorbidități medicale asociate cu risc crescut de forme severe de boală COVID-19.

Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate, cu cazuri suplimentare confirmate de boală COVID-19, colectate în perioada de monitorizare controlată cu placebo, în regim orb, reprezentând o perioadă de până la 6 luni după Doza 2, la populația evaluabilă pentru analiza de eficacitate.

Informațiile actualizate privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8. Eficacitatea vaccinului – Prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă – participanți fără dovezi de infecție cu SARS-CoV-2* înainte de 7 zile după Doza 2 – populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) în perioada de monitorizare controlată cu placebo

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază

(RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).

* Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

1. N = Număr de participanți în grupul specificat.

2. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

3. Timp total de monitorizare în 1 000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

4. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

5. Intervalul de încredere (IÎ) 95% bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.

6. Au inclus cazuri confirmate la participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani: 0 în grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19; 16 în grupul cu placebo.

În cadrul analizei actualizate de eficacitate, eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 91,1% (IÎ 95% de 88,8%-93,0%) în perioada în care tulpinile predominant circulante au fost variantele Wuhan/tip sălbatic și Alpha la participanții din cadrul populației evaluabile din punctul de vedere al eficacității, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

În plus, analizele actualizate de eficacitate în funcție de subgrupe au evidențiat estimări punctuale ale eficacității similare la toate sexele, grupurile etnice, zonele geografice și la participanții cu comorbidități medicale și obezitate asociată cu risc crescut de boală COVID-19 severă.

Eficacitate împotriva bolii COVID-19 severe

Analizele actualizate de eficacitate care au luat în calcul criteriile finale secundare de evaluare a eficacității susțin beneficiul vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea bolii COVID-19 severe.

Începând cu data de 13 martie 2021, eficacitatea vaccinului împotriva bolii COVID-19 severe este prezentată numai pentru participanții cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (Tabelul 9), întrucât numărul de cazuri de boală COVID-19 la participanții fără infecție anterioară cu

SARS-CoV-2 a fost același cu numărul de cazuri la participanții cu sau fără infecție anterioară cu

SARS-CoV-2, atât în grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19, cât și în grupul cu placebo.

Tabelul 9. Eficacitatea vaccinului – Prima apariție a bolii COVID-19 severe la participanți cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, conform Administrației pentru Alimente și Medicamente (FDA)*, după Doza 1 sau începând cu 7 zile după

Doza 2, în cadrul monitorizării controlate cu placebo

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază

(RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).

* Boala COVID-19 severă conform definiției FDA reprezintă boală COVID-19 confirmată și prezența a cel puțin 1 dintre următoarele:

• Semne clinice în repaus care sugerează boală sistemică severă (frecvența respiratorie ≥30 respirații pe minut, frecvența cardiacă ≥125 bătăi pe minut, saturația de oxigen ≤93% la aerul din încăpere la nivelul mării sau raportul dintre presiunea arterială parțială a oxigenului și oxigenul inspirat fracționat

  <300 mmHg);

• Insuficiență respiratorie [definită prin necesitatea de oxigen cu flux crescut, ventilație non-invazivă, ventilație mecanică sau oxigenare prin membrană extracorporală (ECMO)];

• Semne evidente de șoc (tensiunea arterială sistolică <90 mmHg, tensiunea arterială diastolică

  <60 mmHg sau necesitatea administrării de vasopresoare);

• Disfuncție renală, hepatică sau neurologică acută, semnificativă;

• Internare într-o secție de terapie intensivă;

• Deces.

1. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

2. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

3. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.

4. Evaluarea eficacității s-a bazat pe întreaga populație disponibilă pentru evaluarea eficacității (cu intenție de

   tratament modificată) la doza 1 și a inclus toți participanții randomizați cărora li s-a administrat cel puțin

   1 doză de intervenție de studiu.

5. Timp total de monitorizare în 1 000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între Doza 1 și finalul perioadei de monitorizare.

6. Evaluarea eficacității s-a bazat pe populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) și a inclus toți participanții randomizați eligibili cărora li s-au administrat toate dozele de intervenție de studiu, întrucât participanții randomizați în intervalul de timp predefinit nu au prezentat alte abateri importante de la protocol, în opinia clinicianului.

7. Timp total de monitorizare în 1 000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

Eficacitate și imunogenitate la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani – după 2 doze În cadrul unei analize inițiale a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (reprezentând o durată mediană a monitorizării de >2 luni după Doza 2), fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 1 005 participanți cărora li s-a administrat

vaccinul și au fost confirmate 16 cazuri în grupul cu 978 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 75,3; 100,0). La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 1 119 participanți

cărora li s-a administrat vaccinul și 18 cazuri în grupul cu 1 110 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 78,1; 100,0).

Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.

În cadrul analizei actualizate de eficacitate a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între

12 și 15 ani, fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu

1 057 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 28 cazuri în grupul cu 1 030 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 86,8; 100,0) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Alpha. La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu

1 119 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 30 cazuri în grupul cu 1 109 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 87,5; 100,0).

În Studiul 2, a fost efectuată o analiză a titrurilor neutralizante SARS-CoV-2 la 1 lună după doza 2 la un subset de participanți selectați aleatoriu, care au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2, comparând răspunsul la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (n = 190) cu participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani

(n = 170).

Proporția mediei geometrice a titrurilor (MGT) în grupa de vârstă 12-15 ani comparativ cu grupa de

vârstă 16-25 ani a fost 1,76, cu un IÎ 95% bilateral de 1,47 până la 2,10. Prin urmare, criteriul de

non-inferioritate de 1,5 ori a fost îndeplinit, întrucât limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru raportul mediei geometrice [RMG] a fost >0,67.

Eficacitate și imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) – după 2 doze

Studiul 3 este un studiu de fază 1/2/3 compus dintr-o porțiune de stabilire a dozei de vaccin, în regim deschis (Faza 1) și o porțiune multicentrică, multinațională, randomizată, controlată cu placebo – soluție salină, de evaluare a eficacității în regim orb pentru observator (Faza 2/3) în care au fost înrolați participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani. A doua doză a fost administrată la majoritatea persoanelor randomizate cărora li s-a administrat vaccin (94,4%) la 19 zile până la 23 zile după

Doza 1.

Rezultatele descriptive inițiale privind eficacitatea vaccinului la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2, sunt prezentate în Tabelul 10. La participanții cu dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 nu au fost observate cazuri de COVID-19, atât în grupul la care s-a administrat vaccinul, cât și în grupul la care s-a administrat placebo.

Tabelul 10. Eficacitatea vaccinului – prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după doza 2: fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după doza 2 – Faza 2/3 – populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității alcătuită din copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază

(RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).

* Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (TAAN) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

1. N = Număr de participanți în grupul specificat.

2. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

3. Timp total de monitorizare în 1 000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

4. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

Au fost efectuate analize de eficacitate, orientate pe ipoteza prespecificată, cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.

În cadrul analizei de eficacitate a Studiului 3 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, fără dovezi de infecție anterioară, au fost confirmate 10 cazuri în grupul cu 2 703 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 42 cazuri în grupul cu 1 348 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 88,2% (interval de încredere 95%: 76,2; 94,7) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Delta. La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 12 cazuri în grupul cu 3 018 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și

42 cazuri în grupul cu 1 511 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală pentru

eficacitate este 85,7% (interval de încredere 95%: 72,4; 93,2).

În Studiul 3, o analiză a titrurilor de anticorpi neutralizanți 50% SARS-CoV-2 (NT50) la 1 lună după doza 2, efectuată la un subset de participanți selectați în mod aleatoriu, a demonstrat eficacitatea prin corelarea răspunsurilor imune ale copiilor cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub

12 ani) în partea de Fază 2/3 a Studiului 3 cu cele ale participanților cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani în partea de Fază 2/3 a Studiului 2 care nu au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după doza 2, cu îndeplinirea criteriilor

prespecificate de corelare imunologică, atât în ceea ce privește raportul mediei geometrice (RMG), cât și diferența dintre răspunsurile serologice, unde răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri de cel puțin 4 ori a SARS-CoV-2 NT50 față de momentul inițial (înainte de doza 1).

RMG al SARS-CoV-2 NT50 la 1 lună după doza 2 la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică

de la 5 la sub 12 ani), comparativ cu cel observat la adolescenți și adulți tineri cu vârsta cuprinsă între

16 și 25 ani a fost de 1,04 (IÎ 95% bilateral: 0,93; 1,18). Dintre participanții fără dovezi anterioare de infecție cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după doza 2, 99,2% dintre copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani și 99,2% dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani au prezentat un răspuns serologic la 1 lună după doza 2. Diferența dintre procentele de participanți care au prezentat un răspuns serologic în cele 2 grupe de vârstă (copii – adolescenți și adulți tineri) a fost de 0,0%

(IÎ 95% bilateral: -2,0%; 2,2%). Aceste informații sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11. Rezumatul raportului mediei geometrice pentru titrul de anticorpi neutralizanți 50% și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic – comparare între grupul copiilor cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (Studiul 3) cu grupul participanților cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (Studiul 2) – participanți fără dovezi de infecție timp de până la 1 lună după doza 2 – subset de corelare imunologică – Faza 2/3 – populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

Notă: participanții fără dovezi serologice sau virusologice (recoltare de probe de sânge până la 1 lună după

doza 2) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita dozei 1 și la 1 lună după doza 2, SARS-CoV-2 nedetectat prin TAAN [frotiu nazal] la Vizitele dozei 1 și dozei 2 și rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată la recoltarea de sânge până la 1 lună după doza 2), fără antecedente medicale de COVID-19, au fost incluși în analiză.

Notă: răspunsul serologic se definește printr-o creștere ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de doza 1). Dacă valoarea determinată la momentul inițial este sub LIC, un rezultat la analiza post-vaccinare ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.

1. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză înainte de vaccinare și la 1 lună după doza 2. De asemenea, aceste valori reprezintă numitorii utilizați la calculele procentuale ale ratelor de răspuns serologic.

2. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.

3. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

4. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).

5. Corelarea imunologică pe baza MGT se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este

   mai mare de 0,67, iar estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.

6. SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului SARS-CoV-2 mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero. Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.

7. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pe baza NT50 la 1 lună după doza 2.

8. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson.

9. Diferența dintre proporții, exprimată procentual (vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani).

10. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, exprimată procentual.

11. Corelarea imunologică pe baza ratei de răspuns serologic se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral

pentru diferența dintre răspunsurile serologice este mai mare de -10,0%.

Imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) – după doza rapel

S-a administrat o doză rapel de Comirnaty unui număr de 401 participanți, selectați în mod aleatoriu, din Studiul 3. Eficacitatea unei doze rapel la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani se deduce din imunogenitate. Imunogenitatea acesteia a fost evaluată prin NT50 comparativ cu tulpina de referință de SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analizele NT50 la 1 lună după doza rapel în comparație cu NT50 dinainte de doza rapel au demonstrat o creștere substanțială a MGT la persoanele cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani care nu prezentau dovezi serologice sau virusologice de infecție antecedentă cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2 și doza rapel. Această analiză este prezentată sintetic în Tabelul 12.

Tabelul 12. Rezumatul mediei geometrice a titrurilor – NT50 – participanți fără dovezi de infecție – faza 2/3 – set de imunogenitate – vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani – populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

1. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.

2. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza analiza specificată la doza dată/momentul

   de recoltare a probelor dat.

3. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

4. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (1 lună după doza rapel minus 1 lună după doza 2) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).

Eficacitatea și imunogenitatea unei scheme primare de 3 doze la sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani

Analiza de eficacitate din Studiul 3 a fost efectuată la populația combinată de participanți, cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani, pe baza cazurilor confirmate în rândul celor 873 participanți din grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19 și 381 participanți din grupul cu placebo (raport de randomizare 2:1) cărora li s-au administrat toate cele 3 doze de intervenție de studiu în perioada de monitorizare în regim orb, atunci când varianta Omicron a SARS-CoV-2 (BA.2) a fost varianta predominantă în circulație (data limită de închidere a bazei de date 17 iunie 2022).

Rezultatele privind eficacitatea vaccinului după Doza 3 la participanți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și

4 ani sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13. Eficacitatea vaccinului – prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după Doza 3 – perioada de monitorizare în regim orb – participanți fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după doza 3 – Faza 2/3 – vârsta între 6 luni și 4 ani – populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (3 doze)

Abrevieri: TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2; EV = eficacitatea vaccinului.

* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea dozei 3) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la vizitele de la Doza 1, la 1 lună după Doza 2 (dacă a fost cazul), Doza 3 (dacă a fost cazul), SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT

[frotiu nazal] la vizitele de studiu de la Doza 1, Doza 2 și Doza 3 și cu rezultat negativ la NAAT [frotiu nazal] la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după administrarea Dozei 3) și fără antecedente de COVID-19 au fost incluși în analiză.

1. N = Număr de participanți în grupul specificat.

2. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

3. Timp total de monitorizare în 1 000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 3 și finalul perioadei de monitorizare.

4. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

5. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru EV este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru

timpul de monitorizare.

Eficacitatea vaccinului la participanți cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 a fost similară cu cea observată la participanții fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

Criteriile pentru boală COVID-19 severă (descrise în protocol, pe baza definiției FDA modificate pentru copii) au fost îndeplinite pentru 12 cazuri (8 cu vaccin de tip ARNm COVID-19 și 4 cu placebo) în rândul participanților cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani. La participanții cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 23 luni, criteriile pentru boală COVID-19 severă au fost îndeplinite pentru 3 cazuri (2 cu vaccin de tip ARNm COVID-19 și 1 cu placebo).

Au fost efectuate analize de imunogenitate la subsetul de corelare imunologică alcătuit din

82 participanți la Studiul 3 cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni și 143 participanți la Studiul 3 cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani, fără dovezi de infecție până la 1 lună după Doza 3, pe baza datei limită de închidere a bazei de date de 29 aprilie 2022.

Titrurile de anticorpi neutralizanți 50% împotriva SARS-CoV-2 (NT50) au fost comparate între un subset de imunogenitate alcătuit din participanți la Faza 2/3 cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni și între 2 și 4 ani din Studiul 3 la 1 lună după schema primară cu 3 doze și un subset selectat aleatoriu alcătuit din participanți la Faza 2/3 din Studiul 2 cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani la 1 lună după schema primară de 2 doze, utilizând o analiză de microneutralizare împotriva tulpinii de referință (USA_WA1/2020).

Analizele primare de corelare imunologică au comparat titrurile mediilor geometrice (utilizând un raport al mediei geometrice [RMG]) și ratele de răspuns serologic (definit ca atingerea unei creșteri de cel puțin 4 ori a NT50 împotriva SARS-CoV-2 dinainte de Doza 1) la populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității alcătuită din participanți fără dovezi de infecție anterioară cu

SARS-CoV-2 până la 1 lună după Doza 3 la participanți cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni și între 2 și 4 ani și până la 1 lună după Doza 2 la participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani. Criteriile de corelare imunologică prespecificate au fost îndeplinite atât pentru RMG, cât și pentru diferența dintre răspunsurile serologice la ambele grupe de vârstă (Tabelul 14).

Tabelul 14. MGT ale SARS-CoV-2 (NT50) și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic la 1 lună după schema de vaccinare –subsetul de corelare imunologică – participanți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani (Studiul 3) la

1 lună după Doza 3 și participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (Studiul 2) la 1 lună după Doza 2 – fără dovezi de infecție cu SARS-CoV-2 – populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

Notă: participanții fără dovezi serologice sau virusologice [(recoltare a probelor de sânge până la 1 lună după Doza 2 (Studiul 2) sau 1 lună după Doza 3 (Studiul 3)] de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 [(adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Doza 1, Doza 3 (Studiul 3) și la 1 lună după Doza 2 (Studiul 2) sau

1 lună după Doza 3 (Studiul 3), SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la vizitele de studiu pentru Doza 1, Doza 2 și Doza 3 (Studiul 3) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată cu recoltare de sânge până la 1 lună după Doza 2 (Studiul 2) sau 1 lună după Doza 3 (Studiul 3)] și fără antecedente medicale de COVID-19 au fost incluși în analiză.

Notă: răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de

Doza 1). Dacă determinarea de la momentul inițial se situează sub LIC, un rezultat la analiză post-vaccinare

≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.

1. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la evaluare pentru analiza specificată la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat pentru MGT și număr de participanți cu rezultate valabile și clare la evaluare pentru analiza specificată atât la momentul inițial, cât și la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat pentru ratele de răspuns serologic.

2. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

3. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (grupa de vârste mai mici minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).

4. Pentru fiecare grupă de vârstă mai mică (2-4 ani, 6-23 luni), corelarea imunologică pe baza RMG se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru raportul RMG este mai mare de 0,67, iar estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.

5. SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului SARS-CoV-2 mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero. Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.

6. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la doza dată/momentul de recoltare a

   probelor dat.

7. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson.

8. Diferența dintre proporții, exprimată procentual (grupa de vârste mai mici minus vârsta cuprinsă între 16 și

   25 ani).

9. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, exprimată procentual.

10. Pentru fiecare grupă de vârstă mai mică (2-4 ani, 6-23 luni), corelarea imunologică pe baza ratei de răspuns serologic se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre proporții este mai mare de -10,0%, cu condiția îndeplinirii criteriilor de corelare imunologică pe baza RMG.

Imunogenitate la participanți imunocompromiși (adulți, adolescenți și copii)

Studiul 10 este un studiu de fază 2b, în regim deschis (n = 124) care a înrolat participanți imunocompromiși cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani cărora li s-a administrat tratament imunomodulator sau care au fost supuși unui transplant de organ solid (în intervalul anterior de 3 luni) și urmează tratament imunosupresor sau care au fost supuși unui transplant de măduvă osoasă sau de celule stem cu cel puțin 6 luni înainte de înrolare și participanți imunocompromiși cu vârsta 18 ani și peste tratați pentru cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) sau leucemie limfocitară cronică (LLC), care efectuau hemodializă pentru boală renală în stadiu terminal secundară sau li se administra tratament imunomodulator pentru o afecțiune inflamatorie autoimună. Participanților li s-au administrat 4 doze de Comirnaty adecvate vârstei (3 µg, 10 µg sau 30 µg); primele 2 doze la interval de 21 zile, a treia doză fiind administrată la 28 zile după a doua doză, urmată de a patra doză, la 3 până la 6 luni după Doza 3.

Analiza datelor de imunogenitate la 1 lună după Doza 3 (26 participanți cu vârsta cuprinsă între 2 și

< 5 ani, 56 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și < 12 ani, 11 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani și 4 participanți ≥ 18 ani) și la 1 lună după Doza 4 (16 participanți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 5 ani, 31 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și < 12 ani, 6 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani și 4 participanți ≥ 18 ani) la grupul evaluabil pentru imunogenitate, fără dovezi de infecție anterioară, a demonstrat un răspuns imunitar declanșat de vaccin. S-a observat că valorile

MGT erau substanțial mai mari la 1 lună după Doza 3 și au continuat să crească ulterior la 1 lună după Doza 4 și au rămas crescute la 6 luni după Doza 4, comparativ cu valorile observate înainte de vaccinarea din cadrul studiului la toate grupele de vârstă și subseturile de boală.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Comirnaty la copii și adolescenți în profilaxia bolii COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu este cazul.

Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Toxicitate generală

La șobolanii cărora li s-a administrat Comirnaty intramuscular (3 doze recomandate la om integrale, o dată pe săptămână, generând concentrații relativ mai crescute la șobolani, din cauza diferențelor de greutate corporală) s-au evidențiat unele edeme și eriteme la nivelul locului de administrare a injecției și creșteri ale numărului de leucocite (incluzând bazofile și eozinofile), fapt ce este în concordanță cu un răspuns inflamator, precum și vacuolizare a hepatocitelor portale, fără dovezi de leziune hepatică. Toate efectele au fost reversibile.

Genotoxicitate/carcinogenitate

Nu s-au efectuat studii de genotoxicitate sau de carcinogenitate. Nu se anticipează potențial genotoxic

pentru componentele vaccinului (lipide și ARNm). Toxicitate asupra funcției de reproducere

Toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării a fost investigată la șobolan, în cadrul unui studiu combinat de toxicitate asupra fertilității și dezvoltării, în cadrul căruia femelelor de șobolan li

s-a administrat Comirnaty intramuscular înainte de montă și în perioada de gestație (li s-au administrat 4 doze recomandate la om integrale, care generează concentrații relativ mai crescute la șobolan, din cauza diferențelor de greutate corporală, în intervalul dintre ziua 21 pre-montă și ziua gestațională 20). Răspunsurile anticorpilor neutralizanți împotriva SARS-CoV-2 au fost prezente la femelele-mame începând din perioada de dinainte de montă și până la finalul studiului, în ziua postnatală 21, precum și la fetuși și pui. Nu au existat efecte asociate vaccinului asupra fertilității femelelor, sarcinii sau dezvoltării embrio-fetale sau a puilor. Nu sunt disponibile date cu Comirnaty privind transferul placentar al vaccinului sau excreția în lapte.