Atenţionări

În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Belusha.

În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă trebuie oprită utilizarea Belusha.

Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau confirmat. Dacă se iniţiază tratamentul anticoagulant, se impune iniţierea unei metode alternative adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii tratamentului anticoagulant (cumarinice).

Tulburări circulatorii Riscul de tromboembolism venos (TEV)

Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.

Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Belusha, pot prezenta un grad de risc de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Belusha, modul în care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.

Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).

Se estimează1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine drospirenonă, la un număr cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.

În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.

În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.

Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an

1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.

2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6

Număr de evenimente TEV

Persoane care nu utilizează CHC (2 evenimente)

CHC care conţin levonorgestrel (5-7 evenimente)

CHC care conţine drospirenonă (9-12 evenimente)

Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.

Factori de risc de TEV

Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul).

Belusha este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEV

Factor de risc	Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2)	Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC. Este deosebit de important de luat în considerare dacă sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală majoră, orice fel de intervenţie chirurgicală la nivelul membrelor inferioare sau al pelvisului sau traumatism major Notă: imobilizarea temporară din cauza unei deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta, de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la femeile cu alţi factori de risc	În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării plasturelui/comprimatului/inelului vaginal (în cazul intervenţiei chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei sarcini nedorite. Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Belusha.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism venos	Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări

prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani).	înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV	Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă
Înaintarea în vârstă	În special vârsta peste 35 ani

Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind Fertilitatea, sarcina şi alăptarea vezi pct. 4.6).

Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)

În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior;
durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în ortostatism sau în timpul mersului;
senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.

Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
durere toracică ascuţită;
vertij sau ameţeli severe;
ritm rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu, infecţii de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru a unei extremităţi.

Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.

Riscul de tromboembolism arterial (TEA)

Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc de TEA

Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Belusha este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în

acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEA

Factor de risc	Observaţie
Înaintarea în vârstă	În special vârsta peste 35 ani
Fumatul	Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2)	Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC. Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani).	Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC
Migrenă	O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecţiuni medicale asociate cu evenimente adverse de natură vasculară	Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi lupusul eritematos sistemic.

Simptome de TEA

În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a corpului;
apariţie bruscă de probleme la mers, ameţeli, pierdere a echilibrului sau coordonării;
apariţie bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
apariţie bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
pierdere a cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.

Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).

Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul toracelui, braţului sau sub stern;
senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeli;
slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
ritm cardiac rapid sau neregulat.

Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care utilizează o perioadă lungă de timp COC (>5 ani), dar încă există controverse privind măsura în care acest risc poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori cum este virusul papiloma uman (HPV).

O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul suplimentar scade progresiv în decurs de 10 ani după întreruperea utilizării COC. Deoarece neoplasmul mamar la femeile sub 40 de ani apare rar, numărul de cazuri diagnosticate suplimentar printre utilizatoarele curente sau recente de COC este mic în comparaţie cu riscul general de apariţie a neoplasmului mamar. Aceste studii nu au demonstrat dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de

creştere a riscului poate fi datorat diagnosticării mai precoce a neoplasmului mamar la utilizatoarele de COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinaţii a celor două. Neoplasmele mamare diagnosticate la femeile care au mai utilizat COC au tendinţa de a fi mai puţin avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu utilizează COC.

Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice maligne la utilizatoarele de COC. În cazuri izolate aceste tumori au dus la hemoragii intra-abdominale care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui diagnostic diferenţial atunci când la femeile care utilizează COC apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.

Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează COC cu doze mai mari (50 μg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este valabilă, de asemenea, în cazul COC cu doze mai mici.
- Alte afecţiuni
  Componenta progestativă a acestui medicament este un antagonist al aldosteronului cu proprietăţi de economisire a potasiului. În majoritatea cazurilor, nu este aşteptată nicio creştere a valorilor potasiului. Într-un studiu clinic, la unii pacienţi cu insuficientă renală uşoară sau moderată şi utilizare concomitentă a medicamentelor care economisesc potasiul au crescut uşor, dar nu semnificativ, valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul administrării de drospirenonă. În concluzie, este recomandată monitorizarea potasemiei în timpul primului ciclu de tratament la pacientele cu insuficienţă renală şi o potasemie anterioară tratamentului în intervalul superior de referinţă, mai ales în timpul utilizării concomitente a medicamentelor care economisesc potasiul. Vezi, de asemenea, pct. 4.5.
  
  Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta un risc crescut de apariţie a pancreatitei în cazul utilizării COC.
  
  Deşi a fost raportată o uşoară creştere a tensiunii arteriale la multe femei care utilizează COC, creşterile de tensiune arterială relevante clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare se justifică întreruperea imediată a utilizării COC. Dacă, în timpul utilizării COC, în condiţiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau creşterea semnificativă a
  
  tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea COC trebuie întreruptă. Atunci când se consideră necesar, utilizarea COC poate fi reluată, dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
  
  A fost raportată apariţia sau agravarea următoarelor afecţiuni atât în timpul sarcinii cât şi al utilizării COC, dar dovezile asocierii cu utilizarea COC nu sunt concludente: icter şi/sau prurit colestatic; litiază biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză.
  
  La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului.
  
  Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până atunci când markerii funcţiei hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea COC.
  
  Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă asupra necesităţii de a modifica schema de tratament la femeile cu diabet zaharat în timpul utilizării COC care conţin doze mici (care conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie în special în prima fază a utilizării COC.
  
  Agravarea depresiei endogene sau epilepsiei, a bolii Crohn şi a colitei ulceroase au fost raportate în cursul administrării de COC.
  
  Ocazional, poate apărea cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasma gravidică. Femeile predispuse la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării COC.
  
  Comprimatele filmate active conţin lactoză monohidrat 48,53 mg iar cele inactive conţin lactoză anhidră 37,26 mg per comprimat filmat. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficitul de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
  
  Comprimatele filmate placebo conţin agentul de colorare „galben amurg” care poate cauza reacţii alergice.
  
  Acest medicament conţine lecitină din soia 0,07 mg per comprimat. Pacientele cu hipersensibilitate la arahide sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
  Consult medical/examene medicale
  Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Belusha, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Belusha comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
  
  De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
  
  Femeile trebuie informate că, contraceptivele hormonale orale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
  Reducerea eficacităţii
  Eficacitatea COC poate fi redusă de exemplu, în cazul omiterii comprimatelor active (vezi pct. 4.2), tulburărilor gastro-intestinale în timpul administrării comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
  Control redus al ciclului menstrual
  Similar tuturor COC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale), în special în cursul primelor luni de administrare. În consecinţă, evaluarea medicală a oricăror sângerări menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ trei cicluri.
  
  Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate în considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
  
  La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei în care se administrează comprimate placebo. Dacă COC au fost utilizate conform recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă COC nu au fost administrate în conformitate cu aceste recomandări, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente două sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea COC.