Temozolomide SUN este indicat pentru tratamentul:

• pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie

• copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.

Temozolomide SUN trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4). Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temozolomide SUN se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, 75 mg/m², zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

• număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/l

• număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l

• toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

  Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

  Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ

  Toxicitate	Întrerupere temporară TMZa	Întrerupere definitivă TMZ
  Număr absolut de neutrofile	≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
  Număr de trombocite	≥ 10 şi < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
  Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă,vărsături)	CTC Grad 2	CTC Grad 3 sau 4

  a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 10⁹/l; număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

  Faza de monoterapie

  La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de

  Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

  Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

  Tabel 2.Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

  Nivelul dozei	Doza de TMZ (mg/m2 şi zi)	Remarci
  –1	100	Reducere datorită toxicităţii anterioare
  0	150	Doză pe durata Ciclului 1
  1	200	Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii

  Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie

  Toxicitate	Reducere cu 1 nivel al dozei TMZa	Întrerupere definitivă TMZ
  Număr absolut de neutrofile	< 1,0 x 109/l	Vezi adnotarea b
  Număr de trombocite	< 50 x 109/l	Vezi adnotarea b
  Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)	CTC Grad 3	CTC Grad 4b

  a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2. b: TMZ trebuie întrerupt dacă:

  • nivelul de reducere a dozei de-1 (100 mg/m²) determină toxicitate

  • acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temozolomide SUN capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri fatale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Cazuri de insuficienţă respiratorie letală au fost raportate la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade.

Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ

Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametri de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare.

Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:

NAN ≥ 1,5 x 10⁹/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 10⁹/l, iar numărul de trombocite > 100 x 10⁹/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 10⁹/l sau numărul de trombocite este < 50 x 10⁹/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m², 150 mg/m² şi 200 mg/m². Doza minimă recomandată este de 100 mg/m².

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacientele de sex feminin

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin

3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoză

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a Cmax şi cu 9% a ariei de sub curbă (ASC).

Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temozolomide SUN nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolizării sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m² TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temozolomide SUN nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ este excretată în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie sfătuiţi să utilizeze măsuri contraceptive eficace și sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

Rezumatul profilului de siguranţă

Experienţa clinică

La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost greaţa, vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanată tranzitorie.

Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţa rezultatelor de laborator de Gradul 3 4 este prezentată după Tabelul 4.

În cazul pacienților cu gliom recurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a TMZ sunt enumerate în Tabelul 4.

Aceste reacţii sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenție: foarte frecvente

(≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi

< 1/1000); foarte rare (< 1/10000) ; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

a Include faringită, faringită nazofaringiană, faringită Streptococică

b Include gastroenterită, gastroenterită virală

c Include sindrom cushingoid, sindrom Cushing

d Include neuropatie, neuropatie periferică, polineuropatie, neuropatie senzorială periferică, neuropatie motorie periferică

e Include tulburări de vedere, tulburări oculare

f Include surditate, surditate bilaterală, surditate neurosenzorială, surditate unilaterală

g Include otalgie, disconfort auricular

h Include durere abdominală, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajului abdominal superior, disconfort abdominal

i Include edem periferic, umflare a extremităților

j Include valori crescute ale testelor funcţionale hepatice, creștere a concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice

k Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei

† Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Rezultatele de laborator:

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 10⁹/l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 10⁹/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Copii şi adolescenţi

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub

3 ani nu a fost încă stabilită.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m² (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea care a determinat limitarea dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.